Despre evoluția senescenței celulare
Apr 24, 2023
Abstract
Ideea căcelule senescentesunt implicate cauzal în îmbătrânire a câștigat un sprijin puternic din constatările căîndepărtarea unor astfel de celule ameliorează multe boli legate de vârstășiprelungește durata de viață a șoarecilor. În timp ce se depun eforturi pentru a folosi astfel de descoperiri în scop terapeutic, este important să ne întrebăm ce forțe evolutive ar fi putut fi în spatele apariției senescenței celulare, pentru a înțelege mai bine biologia pe care am putea încerca să o modificăm. Senescența celulară este adesea privită ca oanti-cancer mecanismdeoarece limitează potenţialul de diviziune al celulelor. Cu toate acestea, multe studii au arătat că și celulele senescente au adeseaproprietăți cancerigene. Acest lucru este greu de împacat cu simpla idee a unuimecanism anti-cancer. Mai mult, alte studii au arătat că senescența celulară este implicată în vindecarea rănilor și repararea țesuturilor. Aici, aducem împreună aceste descoperiri și idei și discutăm despre posibilitatea ca aceste funcții să fie motivul principal al evoluției senescenței celulare. Mai mult, discutăm ideea căcelulele senescente s-ar putea acumula cu vârstadeoarecesistem imunitara trebuit sagăsiți un echilibru între falsele negative(cu vedere la unele celule senescente) șifalse pozitive(distrugerea celulelor sănătoase ale corpului).
CUVINTE CHEIE:Îmbătrânire, anti îmbătrânire, senescență celulară, evoluție, analitică
1|INTRODUCERE
Au trecut 60 de ani de când a fost descoperit fenomenul de senescență replicativă celulară în fibroblastele diploide umane (Hayflick & Moorhead, 1961). La acel moment, punctul de vedere acceptat era că celulele cultivate ar crește pe termen nelimitat dacă ar fi furnizate condiții adecvate. După ce a fost acceptată valabilitatea noii descoperiri, s-a demonstrat că a existat o diferență importantă între celulele „normale”, care au durate de viață replicative limitate, și celulele „transformate” malign, care sunt capabile să prolifereze la infinit. Deși este puțin înțeleasă, s-a sugerat că senescența este o dovadă a îmbătrânirii intrinseci care are loc la nivel celular. Acest lucru a fost susținut de rapoarte conform cărora durata de viață replicativă a celulelor (exprimată ca număr de dublari ale populației) a fost corelată cu (a) longevitatea speciilor din care au fost cultivate culturi (Röhme, 1981) și (b) vârsta donatorului. din care s-au obţinut biopsiile (Martin şi colab., 1970). Deși a ajuns să fie pusă sub semnul întrebării o simplă relație între îmbătrânirea organismului și ideea că celulele pur și simplu epuizează potențialul de divizare (Cristofalo et al., 1998, 2004), ideea unei legături cauzale a persistat, în ciuda faptului că o astfel de conexiune nu putea fi încă prezentate in vivo. Un progres important a fost, prin urmare, descoperirea unor markeri, cum ar fi -galactozidaza asociată se nescenței (SA- -gal) și p16 (Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Collins & Sedivy, 2003; Dimri et al. , 1995). Acestea au fost folosite nu numai pentru a identifica celulele senescente din țesuturi, ci și pentru a arăta că acestea cresc odată cu vârsta in vivo (Burd și colab., 2013; Yamakoshi și colab., 2009). Studiile concepute pentru a analiza diferite țesuturi au găsit valori între 2% și 14% la șoarecii bătrâni (Biran et al., 2017). Cu toate acestea, niciunul dintre markerii actuali nu identifică celulele senescente în mod neechivoc, astfel încât senescența este probabil cel mai bine determinată de o combinație de markeri multipli până când identificarea sa a fost rezolvată în continuare.
Următorul pas cheie a fost descoperirea că senescența replicativă ar putea fi cauzată de eroziunea telomerilor - structurile de protecție care acoperă capetele cromozomilor liniari (Harley și colab., 1990). Eroziunea telomerilor apare din cauza incapacității ADN polimerazelor de a copia chiar capetele cromozomilor. În celulele germinale și în anumite alte tipuri de celule specializate, această limitare este depășită de acțiunile telomerazei, dar în fibroblaste și multe alte tipuri de celule diferențiate, expresia telomerazei este oprită. Acest lucru a sugerat inițial că senescența ar putea fi un proces programat în care telomerii au acționat ca o formă a ceasului molecular. Împotriva ideii unui ceas simplu a fost însă constatarea că senescența replicativă prezintă o eterogenitate marcată în potențialul de diviziune al celulelor individuale în cadrul populației și chiar în sub-populațiile derivate din clon (Smith & Whitney, 1980). În plus, considerațiile evoluționiste au susținut nu numai împotriva programării îmbătrânirii, ci și împotriva ideii ca aceasta să aibă o singură cauză moleculară (Kirkwood, 2005). Modelarea teoretică a interacțiunilor dintre diferitele mecanisme candidate ale îmbătrânirii moleculare (mutații somatice, disfuncție mitocondrială, eroziune a telomerilor) a indicat că eterogenitatea observată în potențialele de diviziune celulară ar putea fi explicată prin acțiunea mai multor mecanisme care acționează împreună (Sozou & Kirkwood, 2001). Acest lucru a condus la teste experimentale ale acestei posibilități, care au arătat că efectele aleatorii ale mutațiilor mitocondriale (care rezultă în stres oxidativ intracelular, la care telomerii sunt deosebit de sensibili) ar putea explica heterogenitatea stocastică în senescența replicativă determinată de telomeri (Passos și colab., 2007). În același timp, s-a constatat că nu numai uzura telomerilor, ci și o gamă diversă de condiții dăunătoare (stres oxidativ, leziuni ADN, radiații sau expresia anumitor oncogene), toate acestea implicând leziuni ale ADN-ului într-o anumită formă, ar putea declanșa. senescența celulară (CS) (Campisi, 2013; Coppe și colab., 2010; Gorgoulis și colab., 2019).
Ca răspuns la dovezile că căile care conduc la stabilirea senescenței s-au dovedit a fi mai complexe decât se preconizase anterior, s-au făcut eforturi pentru a combina puterea bioinformaticii și a modelării sistemelor cu analiza funcțională a reglării genelor. Acest lucru a arătat că există o buclă de feedback dinamic care este declanșată de un răspuns la deteriorarea ADN-ului (DDR) și care, după o întârziere de câteva zile, blochează celula într-o stare menținută activ de senescență celulară „profundă” (Passos și colab., 2010). Caracteristica esențială a acestei descoperiri a fost că senescența celulară a fost un proces reglementat care oferă un răspuns alternativ la daune decât opțiunea de „sinucidere” celulară, cunoscută sub numele de apoptoză. Deși apoptoza a oferit un mijloc de a elimina complet o celulă deteriorată, senescența a permis celulei să rămână, dar a eliminat permanent potențialul său de diviziune ulterioară. În plus, multe celule senescente sunt foarte rezistente la inducerea apoptozei (Childs et al., 2014). La prima vedere, senescența și apoptoza ar putea fi pur și simplu privite ca alternative complementare pentru gestionarea efectelor potențial dăunătoare ale daunelor celulare dobândite (Childs et al., 2014), în special în ceea ce privește riscul de cancer. Dacă tipul de celulă este cu risc ridicat, cum ar fi o celulă stem, apoptoza ar scăpa cu totul de el. Cu toate acestea, au existat unele indicii că creșterea apoptozei a dus la o îmbătrânire mai rapidă prin accelerarea pierderii legate de vârstă a celularității țesuturilor (Kirkwood, 2002; Tyner și colab., 2002). Prin urmare, era de imaginat că ar putea exista circumstanțe în care celula deteriorată ar fi mai bine conservată în timp ce nu este posibilă diviziunea ulterioară. Dar, desigur, lucrurile nu sunt niciodată atât de simple pe cât par la prima vedere. Era deja clar că apoptoza are mai multe roluri decât protecția împotriva cancerului, deoarece este esențială, de exemplu, în timpul morfogenezei și în gestionarea riscului de reacții autoimune în timpul hematopoiezei. Odată cu senescența celulară, o descoperire importantă a fost că majoritatea celulelor senescente suferă o modificare pentru a produce „fenotipul secretor asociat senescenței” (SASP) (Coppe și colab., 2010; de Keizer, 2017). SASP implică producerea unei game complexe de chemokine, citokine, factori de creștere și proteaze, care provoacă efecte semnificative asupra celulelor învecinate, inclusiv conversia în celule noi senescente prin așa-numitul efect de „observator” (Nelson și colab. ., 2012; da Silva și colab., 2018; Xu și colab., 2017). Multe dintre efectele SASP par a fi negative: promovează inflamația cronică, care, la rândul său, contribuie important la o gamă largă de boli legate de vârstă. Cu toate acestea, ca și în cazul apoptozei, celulele senescente se dovedesc a avea efecte benefice în dezvoltarea, vindecarea rănilor și repararea țesuturilor (Demaria și colab., 2015; Gal și colab., 2019; Gibaja și colab., 2019; Ritschka și colab., 2019; 2017).
Un punct de cotitură în percepția celulelor senescente și relația lor cu îmbătrânirea și sănătatea a fost descoperirea la șoareci că îndepărtarea țintită a celulelor senescente, numită „analiza”, a avut ca rezultat creșterea duratei de viață și efecte benefice asupra sănătății (Baar et al., 2017; Baker și colab., 2011, 2016; de Keizer, 2017; Ovadya și colab., 2018; Xu și colab., 2018). Cu toate acestea, senescența celulară este un fenomen complex care este departe de a fi pe deplin înțeles, așa cum indică descoperirile recente că îndepărtarea celulelor senescente neînlocuibile din ficat scurtează de fapt durata de viață a șoarecilor (Grosse et al., 2020). Cu toate acestea, acum sunt depuse eforturi majore pentru a examina dacă abordări similare ar putea aduce îmbunătățiri sănătății în timpul îmbătrânirii umane.
Având în vedere complexitatea a ceea ce se știe deja despre senescența celulară, pare prudent să luăm în considerare de ce și cum selecția naturală ar fi putut modela rolurile celulelor senescente în corpurile noastre, în speranța că acest lucru ar putea oferi, de asemenea, noi perspective asupra posibilităților terapeutice viitoare.
FIGURA 1 Senescența celulară a fost sugerată a fi o strategie anti-cancer. Cu toate acestea, fenotipul secretor asociat senescenței (SASP) are multe consecințe negative (indicate cu roșu), care sunt greu de reconciliat cu această idee.
2|EVOLUȚIE ȘI ÎMBĂTRÂNIREA
Când ne gândim de ce și cum ar fi putut evolua caracteristicile îmbătrânirii, primul lucru de apreciat este că logica evoluționistă nu susține ideea că îmbătrânirea în sine se datorează unui program genetic (Kirkwood & Melov, 2011). Deși atractia îmbătrânirii programate este de înțeles, îmbătrânirea nu poate fi explicată cu ușurință în acest fel, dacă este deloc (Kowald & Kirkwood, 2016). Bătrânețea biologică este rar atinsă în populațiile naturale și, prin urmare, nu are sens să ne așteptăm că evoluția a dus la un proces care este rar observat. În plus, îmbătrânirea este dăunătoare pentru individ, iar selecția naturală ar trebui să se opună mai degrabă decât să o promoveze. Corpul este programat pentru supraviețuire, nu pentru moarte. Dar, deoarece supraviețuirea până la vârste înalte este rară în populațiile naturale, nu ar fi existat nicio presiune evolutivă pentru a menține organismul suficient de bine pentru a dura pentru totdeauna (Kirkwood, 1977; Kirkwood & Holliday, 1979). Această concluzie, întruchipată în teoria „soma de unică folosință”, este că îmbătrânirea rezultă din acumularea progresivă a daunelor moleculare și celulare din cauza limitărilor evoluate în întreținere și reparare. Aceeași logică explică modul în care la diferite specii, unde expunerea la pericole naturale este diferită, limitările privind întreținerea și repararea ar fi reglate în consecință. Acest lucru este confirmat de dovezi că celulele din speciile cu viață mai lungă sunt în general mai bine protejate decât celulele din speciile cu viață mai scurtă (Kapahi și colab., 1999; Ma și colab., 2016). De asemenea, explică de ce curbele de incidență în vârstă ale bolilor legate de daune, cum ar fi cancerul, se scala cu durata de viață.
Faptul că îmbătrânirea nu este programată în sine nu exclude, totuși, posibilitatea ca consecințele secundare ale fenotipului îmbătrânirii să fie rezultatul programării evolutive. Daunele sunt o amenințare omniprezentă pentru toate sistemele vii și este de așteptat ca adaptările pentru a face față daunelor să fie fundamentale. În organismele multicelulare, riscul pentru organism care decurge din deteriorarea celulelor individuale este contracarat de răspunsuri reglate, în special, apoptoză și senescență celulară. Natura fundamentală a senescenței celulare ca răspuns de deteriorare este, de asemenea, evidențiată de faptul că genele asociate sunt mai bine conservate la mamifere decât s-ar aștepta întâmplător (Avelar et al., 2020). Daunele apar și prin răni și infecții, pentru care răspunsurile de protecție sunt furnizate de mecanisme imunitare și inflamatorii. Deși în prezent mult interes se concentrează asupra consecințelor pe care răspunsurile precum senescența, inflamația și apoptoza le pot avea asupra sănătății la vârste mai înaintate, este important de apreciat că originea acestor răspunsuri trebuie căutată în beneficiul pe care îl conferă la vârste mai mici. Ideea că evoluția ar fi putut produce o trăsătură care este bună în tinerețe, dar dăunătoare în viața ulterioară este cunoscută sub numele de „pleiotropie antagonistă” (Rose & Graves, 1989; Williams, 1957).
Pe măsură ce continuăm să abordăm modul în care selecția naturală ar fi putut modela rolurile senescenței celulare, ambele concepte de mai sus - soma de unică folosință și pleiotropia antagonistă - vor fi relevante. Conceptele sunt complementare, nu exclusive.
3|SENESCENZA CELULAR CA STRATEGIE ANTI-CANCER
Care ar putea fi „scopul” senescenței celulare? Mai precis formulat, care ar putea fi avantajul selectiv care a dus la evoluția lui la atâtea specii? Cea mai populară idee astăzi este că senescența celulară este un mecanism care ajută la suprimarea dezvoltării cancerului (Sager, 1991). Această idee a fost sugerată și de alții (Campisi, 2013; Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Coppe și colab., 2010) (și referințe în interior) și este vizualizată conceptual de Figura 1. Conform acestei propuneri, diferite tipurile de stres și daune pot duce la generarea de celule pre-maligne. Senescența celulară este atunci mecanismul care simte această stare și previne progresia ulterioară într-o stare malignă completă prin retragerea definitivă a celulei din ciclul celular.
Cu toate acestea, celulele senescente au o proprietate greu de reconciliat cu această imagine. Ele prezintă un fenotip secretor asociat senescenței (SASP), care constă dintr-un cocktail complex de chemokine, citokine, factori de creștere și proteaze (Coppe și colab., 2010; de Keizer, 2017). SASP poate avea o gamă largă de efecte, dintre care majoritatea sunt negative pentru sănătatea organismului (Figura 1). Efectul de observator, de exemplu, descrie faptul că acțiunea paracrină a SASP poate converti celulele vecine în celule noi senescente (Acosta și colab., 2013; Nelson și colab., 2012; da Silva și colab., 2018; Xu et al., 2018; Xu et al. al., 2017), amplificând și răspândind astfel generația originală de celule senescente pentru a afecta celulele sănătoase, nedeteriorate. Deși compoziția SASP este oarecum eterogenă (Coppe și colab., 2010), o proprietate generală este că promovează inflamația (Campisi, 2013; Hernandez-Segura și colab., 2018). Inflamația cronică, la rândul său, contribuie important la multe boli legate de vârstă și s-a demonstrat că celulele senescente, direct sau indirect, sunt implicate cauzal în boli precum ateroscleroza, fibroza, pancreatita, osteoartrita, boala Alzheimer și tulburările metabolice (Pignolo). et al., 2020). Dar, poate cel mai surprinzător, celulele senescente (prin SASP) sunt, de asemenea, implicate în carcinogeneză și patologia hiperplazică (Campisi, 2013; Gonzalez-Meljem et al., 2018; Wang et al., 2017; Yanai & Fraifeld, 2018). Se știe de ceva timp că rănile acute accelerează creșterea tumorilor în vecinătatea lor (Stuelten și colab., 2008). Având în vedere că celulele senescente sunt implicate în vindecarea rănilor (vezi secțiunea următoare), aceasta este o altă indicație a proprietăților pro-tumorigenice ale SASP și celulelor senescente.
Cum poate evolua un proces care inițiază sau promovează cancerul în același timp ca strategie anticancer? Explicația propusă este pleiotropia antagonistă (Campisi, 2013; Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Coppe et al., 2010). Dacă un mecanism are efecte benefice la începutul vieții, dar efecte negative la sfârșitul vieții, teoria evoluției prezice că, deoarece forța selecției naturale scade odată cu vârsta, o astfel de trăsătură poate avea un avantaj general de selecție (Williams, 1957). Astfel, dacă senescența celulară previne cancerul la animalele tinere, dar la o vârstă mai ulterioară promovează și cancerul, beneficiile timpurii ar putea depăși efectele adverse ulterioare, astfel încât senescența poate totuși să evolueze.
Teoria evoluției ar mai prezice, totuși, că în timpul evoluției legătura dintre efectele benefice și cele dăunătoare este ruptă, dacă este posibil. Asta înseamnă că dacă efectele negative care apar ca urmare a SASP pot fi separate (adică, eliminate) de efectele pozitive, anti-tumorigenice ale senescenței celulare, atunci ne-am aștepta să vedem acest lucru să se întâmple, deoarece ar crește fitness-ul general. O modalitate evidentă de a realiza acest lucru ar fi pur și simplu dacă celulele senescente nu ar avea fenotipul secretor asociat. Adevărat, în acest caz, efectele benefice ale SASP asupra vindecării rănilor și reparării țesuturilor ar fi, de asemenea, afectate, dar această funcție ar putea fi delegată altor tipuri de celule. În mod similar, întărirea autocrină a stării senescente, care pare a fi mediată de unele componente SASP (Acosta et al., 2008; Campisi, 2013; Hinds & Pietruska, 2017; Kuilman et al., 2008), ar putea fi, de asemenea, convertită în o cale de semnalizare pur intracelulară.
În plus, există o modalitate și mai radicală de a evita efectele negative ale celulelor senescente și ale SASP, oferind în același timp un mecanism anti-cancer. Această alternativă este, desigur, apoptoza. Dacă o celulă a suferit daune care nu sunt reparabile, o celulă poate declanșa un program de sinucidere care are ca rezultat îndepărtarea din organism fără a provoca nicio inflamație. Apoptoza este un mecanism eficient împotriva cancerului, iar dereglarea sa este implicată în multe tipuri de cancer (Pistritto et al., 2016). Nu numai că apoptoza evită consecințele negative ale SASP, dar îndepărtează complet și celulele potențial pre-maligne, în loc să le facă doar post-mitotice. Apoptoza pare astfel a fi o strategie anti-cancer cu mult mai puține probleme decât senescența celulară.
Mai mult, o analiză recentă a 279 de gene umane implicate în senescența celulară a arătat că genele care induc senescența celulară s-au suprapus statistic cu genele anti-longevitate și nu cu genele pro-longevitate (Avelar et al., 2020). Același studiu a demonstrat, de asemenea, că există o suprapunere semnificativă a oncogenelor cu inductori, precum și cu inhibitori ai senescenței. Acest lucru nu este ceea ce ar fi de așteptat de la un mecanism anti-tumoral care prelungește viața.
4|CELLUL AR SENESCENCE CA MECANISM DE REPARARE ȘI REMODELARE ȚESUTURILOR
După cum sa explicat în ultima secțiune, ideea că senescența celulară a evoluat ca strategie anti-cancer are probleme logice și inconsecvențe. Aici, prezentăm acum o viziune alternativă a evoluției senescenței celulare, care explică cu ușurință multe dintre observațiile experimentale și care este în concordanță cu teoria evoluției. În principiu, ideea se bazează pe constatarea că fenotipul secretor asociat senescenței (SASP) este important pentru mai multe procese biologice care nu sunt legate de îmbătrânire, cum ar fi limitarea fibrozei hepatice (Krizhanovsky et al., 2008), accelerarea și îmbunătățirea vindecării rănilor (Demaria et al., 2014, 2015), regenerarea țesuturilor (Ritschka et al., 2017) și regenerarea membrelor salamandrelor (Yun și colab., 2015). În plus, celulele senescente se găsesc și în timpul embriogenezei în creasta ectodermală apicală și placa de acoperiș neural (Storer și colab., 2013), în timpul dezvoltării placentei (Chuprin și colab., 2013; Gal et al., 2019; Rajagopalan). & Long, 2012), precum și în timpul dezvoltării urechii interne (Gibaja și colab., 2019; Munoz-Espin și colab., 2013) (pentru o revizuire recentă vezi și Rhinn și colab., (2019)). Dar în loc să considere aceste observații ca un efect secundar, ele pot fi văzute ca punct de plecare pentru a oferi o explicație diferită pentru evoluția senescenței celulare.
După cum au observat anterior de către alții, celulele senescente sunt implicate în dezvoltare, precum și în vindecarea țesuturilor și a rănilor și sugerăm că aceasta este forța motrice din spatele evoluției lor. Termenul „celulă senescentă” ar putea fi astfel destul de înșelător și distrage atenția de la sarcina principală a acestei stări fiziologice speciale de celule. Celulele senescente sunt create nu numai prin uzura telomerilor, ci și prin mulți factori de deteriorare și stres, cum ar fi speciile reactive de oxigen, radiațiile sau chimioterapia (Campisi, 2013; Coppe și colab., 2010). Astfel de factori de stres ar putea fi creați direct în timpul leziunilor tisulare sau ar putea fi produși ca o consecință a unei astfel de leziuni. În orice caz, celulele senescente sunt create la locul leziunii și remodelării țesuturilor și susțin procesul de vindecare prin fenotipul lor secretor. SASP provoacă inflamație, atrage celulele imune și facilitează accesul celulelor imune în zona cu probleme prin metaloproteazele sale matriceale. În acest scenariu, SASP nu este dăunător, dar servește un scop specific. În consecință, are sens și faptul că celulele senescente sunt rezistente la apoptoză, deoarece trebuie să fie prezente până la finalizarea procesului de vindecare. În plus, ar fi util dacă celulele senescente pot transforma celulele normale din vecinătatea lor în celule senescente ca o modalitate de a amplifica semnalul de vindecare. Acest lucru poate explica efectul observat al celulelor senescente (Acosta et al., 2013; Nelson et al., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al., 2017). După ce vindecarea rănilor / remodelarea țesuturilor este finalizată, celulele senescente sunt îndepărtate. Acest lucru este realizat în mod normal de sistemul imunitar și se pare că în proces sunt implicate diferite tipuri de celule, de la macrofage și celule natural killer până la celulele T citotoxice (Burton & Stolzing, 2018; Kale și colab., 2020; Yun și colab., 2015). ). Într-adevăr, șoarecii imunocompromiși care au celule T citotoxice defecte dezvoltă inflamație cronică, acumulează celule senescente mult mai repede și mor cu 20% mai devreme (Ovadya et al., 2018). Rădăcinile evolutive ale apoptozei și senescenței celulare ajung în adâncime. S-a propus că apoptoza la eucariote este legată de originea endosimbiotică a mitocondriilor (Blackstone & Kirkwood, 2003), dar moartea celulară programată poate fi găsită și în diferite bacterii pentru a crește fitness-ul coloniei ca răspuns la condițiile nefavorabile (Allocati et. al., 2015). În mod similar, senescența celulară sub forma unui potențial limitat de diviziune poate fi urmărită și la organisme unicelulare precum drojdia (Jazwinski, 1990) și bacterii (Stewart și colab., 2005). În opinia noastră, ambele mecanisme îndeplinesc funcții importante și complementare în organismul adult (înlăturarea diferitelor tipuri de daune), precum și în timpul dezvoltării (vezi mai sus). Rolul profund al celulelor senescente în timpul remodelării și regenerării țesuturilor este susținut de constatările că expunerea tranzitorie la SASP induce de- și trans-diferențierea în keratinocitele primare de șoarece (Ritschka et al., 2017). Împreună cu rolul important al celulelor senescente în timpul regenerării membrelor salamandrei (Yun et al., 2015) (care implică și dediferențiere), acest lucru întărește ideea că rolul principal al senescenței celulare constă în repararea daunelor și modelarea țesuturilor.
5|SENESCENZA IN CELULELE POST-MITOTICE
O descoperire recentă neașteptată este că celulele post-mitotice (cum ar fi cardiomiocitele, neuronii, adipocitele, celulele ganglionare retiniene, osteocitele și osteoblastele) pot dobândi o multitudine de markeri senescenți în timpul îmbătrânirii (Farr et al., 2016; Jurk et al., 2012; Minamino și colab., 2009; Oubaha și colab., 2016; Anderson și colab., 2019). Foarte important, s-a demonstrat că eliminarea celulelor post-mitotice senescente este, de asemenea, însoțită de efecte benefice în aceste țesuturi (Anderson și colab., 2019; Farr și colab., 2017; Ogrodnik și colab., 2019). S-a demonstrat că celulele post-mitotice senescente exprimă gene precum p21 și p16 implicate în oprirea ciclului celular și au un SASP (Anderson și colab., 2019; Farr și colab., 2017; Jurk și colab., 2012). În cazul senescenței post-mitotice, ne referim la celule care sunt diferențiate terminal (deja ieșite din ciclul celular), dar care experimentează exacerbarea mai multor markeri ai senescenței în timpul îmbătrânirii. Dovezile existente sugerează că acest proces este rezultatul unei leziuni moleculare aleatorii și faptul că se vede o creștere dependentă de vârstă sugerează că căile care mediază diferențierea terminală sunt destul de distincte.
Mecanismele care stau la baza senescenței în celulele post-mitotice sunt mai puțin clare, cu toate acestea, s-a sugerat că, în mod similar cu situația în celulele competente pentru proliferare, disfuncția mitocondrială și deteriorarea oxidativă a regiunilor telomerilor pot fi factori determinanți (Anderson et al., 2019). ). Din perspectiva evolutivă, nu este evident de ce căile de senescență ar fi selectate în mod activ în celulele post-mitotice. Dacă senescența celulară este o strategie anti-cancer, nu ne-am aștepta să o găsim în celulele post-mitotice. Cu toate acestea, dacă senescența celulară ar fi un mecanism general anti-deteriorare, ar fi utilă și pentru celulele post-mitotice. Celulele imune și stem, atrase printr-un fenotip asemănător SASP, ar putea ajuta la eliminarea daunelor în țesuturile cu celule predominant post-mitotice.
6|DE CE SE ACUMULĂ CELULELE SENESCENTE odată cu vârsta?
Evoluția celulelor senescente, așa cum este prezentată în ultima secțiune, încorporează descoperiri experimentale importante, dar încă nu explică de ce acest tip de celulă special ar trebui să se acumuleze cu vârsta cronologică. Într-adevăr, așa cum sa subliniat mai sus, ar trebui să existe doar un nivel foarte scăzut de celule senescente, reprezentând un echilibru dinamic între a fi creat în timpul reparării/remodelării țesuturilor și a fi îndepărtat de sistemul imunitar la sfârșitul procesului de reparare.
Cu toate acestea, celulele senescente se acumulează odată cu vârsta, provocând toate efectele negative descrise mai devreme. Care ar putea fi motivul mecanic al acestei acumulări? Din păcate, în prezent sunt cunoscute prea puține fapte care să propună un mecanism unic, specific, dar, în schimb, sunt posibile câteva scenarii plauzibile. În această secțiune, descriem pe scurt câteva scenarii diferite și investigăm consecințele folosind câteva modele matematice simple de „jucării”.
6.1|Scenariul 1: Sistemul imunitar se deteriorează în timp
Cea mai simplă explicație pentru creșterea celulelor senescente în contextul nostru ar fi să presupunem că sistemul imunitar scade funcțional din cauza procesului de îmbătrânire (Aw și colab., 2007). În acest scenariu, motivul pentru acumularea de celule senescente (procesul primar de îmbătrânire) rămâne necunoscut. Cu toate acestea, ar putea fi informativ să vedem la ce consecințe ne putem aștepta pentru dinamica procesului de acumulare. În acest scop, presupunem că celulele senescente (SC) apar cu o rată constantă „k” și sunt îndepărtate prin interacțiunea cu sistemul imunitar, IM(t), „d” fiind o constantă care controlează puterea interacțiunii. . Pentru a menține lucrurile simple, presupunem că funcția sistemului imunitar în sine scade pur și simplu cu un termen exponențial.
Figura 2 prezintă rezultatele tipice de simulare în acest scenariu pentru diferite valori ale parametrului „c” care controlează viteza de decădere a sistemului imunitar. Nu este surprinzător că o scădere a sistemului imunitar duce la o acumulare neliniară de celule senescente în timp. Din prezentarea logaritmică (Figura 2 din dreapta), este ușor de observat că această creștere este mai întâi exponențială și mai târziu se transformă într-o acumulare liniară pe măsură ce IM(t) devine efectiv zero. De asemenea, se poate observa că, numai dacă nu există nicio scădere a sistemului imunitar (c=0), se atinge un nivel de stare de echilibru al SC, care este dat de k/d (aici 10−4).
FIGURA 2 Curbele arată o relație tipică între timp (adică, vârsta organismului) și nivelul celulelor senescente, SC, în scenariul 1. Graficul din partea stângă arată rezultatele pe o scară liniară, în timp ce graficul din dreapta afișează SC pe o scară logaritmică. Parametrii utilizați au fost k=0.01 și d=100 cu valorile afișate pentru c. Pentru acest model simplu SC este dat în unități arbitrare
FIGURA 3 Curbele arată o relație tipică între timp și nivelul celulelor senescente, SC în scenariul 2. Graficul este desenat pe o scară logaritmică și arată acumularea SC pentru diferite valori ale parametrului p. Alți parametri utilizați au fost IM=1, k=0.01 și d=100
