Supraexprimarea factorului-1 inductibil de hipoxie în hidradenita supurativă: legătura dintre imunitatea deviată și metabolism

Abstract

Factorul inductibil de hipoxie-1 (HIF-1) este factorul de transcripție principal al glicolizei, diferențierii celulelor Th17 și suprimării celulelor T reglatoare. În pielea și serul pacienților cu psoriazis vulgar, a fost raportată creșterea expresiei HIF-1, în timp ce expresia HIF{-1 în piele și serul pacienților cu hidradenită supurată (HS) nu a fost încă studiată. . Obiectivul studiului este de a demonstra dacă există un rol pentru HIF-1 în patogeneza hidradenitei supurative și relația sa cu severitatea HS. Douăzeci de pacienți care suferă de hidradenită supurativă au fost incluși în studiu. Biopsiile punch au fost prelevate din pielea lezională pentru determinarea expresiei HIF-1 prin colorare imunohistochimică și expresia genei HIF-1 prin PCR în timp real cu transcripție inversă cantitativă. Cuantificarea concentrației proteinei HIF-1 a fost realizată prin test imunosorbent legat de enzime. Douăzeci de voluntari sănătoși cu potrivire socio-demografică au servit drept control.

Am găsit niveluri serice crescute de HIF-1 . Dovezile obținute din literatură indică faptul că factorii clinici majori declanșatori ai HS, obezității și fumatului sunt asociați cu hipoxie și cu o expresie sporită a HIF-1. Citokinele proinflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală-a prin reglarea în sus a factorului nuclear 휅B, îmbunătățesc expresia HIF-1. HIF-1 joacă un rol important în proliferarea keratinocitelor, în special pentru keratinocitele foliculului de păr anagen, care necesită glicoliză abundentă pentru a furniza suficiente molecule precursoare pentru căile biosintetice. Metformina prin inhibarea mTORC1, precum și adalimumab atenuează expresia HIF-1, mediatorul cheie între imunitatea deviată determinată de Th{17-și hiperproliferarea keratinocitelor. Prin psoriazis, studiul nostru identifică HS ca boală inflamatorie a pielii cauzată de HIF-1 -și oferă o nouă rațiune pentru prevenirea și tratamentul HS prin țintirea HIF-1o supraexpresie.

Nivelurile serice crescute înseamnă de obicei că organismul creează un răspuns imun specific. Sistemul imunitar produce anticorpi pentru a ataca agenții patogeni, cum ar fi virușii și bacteriile, care invadează organismul. Atunci când organismul este expus la agenți patogeni, sistemul imunitar recunoaște și produce anticorpi care sunt eliberați în sânge și atacă agenții patogeni, împiedicându-i să infecteze în continuare organismul.

Prin urmare, nivelurile serice crescute pot indica faptul că sistemul imunitar funcționează pentru a se apăra împotriva agenților patogeni invadatori. Cu toate acestea, nivelurile prea mari din ser pot duce, de asemenea, la probleme precum bolile autoimune. Prin urmare, atunci când se studiază relația dintre nivelurile serice și imunitate, trebuie luați în considerare mai mulți factori și ar trebui făcută o evaluare cuprinzătoare. Prin urmare, trebuie să acordăm atenție îmbunătățirii imunității. Cistanche poate îmbunătăți semnificativ imunitatea. Cistanche este bogată într-o varietate de substanțe antioxidante, cum ar fi vitamina C, carotenoide etc. Aceste ingrediente pot elimina radicalii liberi, pot reduce stresul oxidativ și pot îmbunătăți imunitatea. rezistenta sistemului.

Faceți clic pe beneficiile pentru sănătate ale cistanche

Cuvinte cheie

Glicoliza · Hidradenita supurativă · Factorul 1 inductibil de hipoxie · Proliferarea keratinocitelor · Celulele Th17.

Introducere

Hidradenita supurată (HS) este o boală inflamatorie a pielii cronică invalidantă, caracterizată prin noduli, abcese, sinusuri și cicatrici dureroși, adânci, cu etiopatogenie încă incertă [1, 2]. Majoritatea pacienților cu HS sunt cazuri sporadice, în timp ce HS familială a reprezentat 3,2-35,8% dintre pacienții cu HS, respectiv [3, 4]. Experiența clinică indică faptul că HS este declanșată de insulte ale mediului la indivizii predispuși genetic. Obezitatea și fumatul sunt printre cei mai importanți factori declanșatori [5]. Activitatea crescută a țintei mecanice a complexului 1 de rapamicină (mTORC1) a fost observată în pielea HS [6], epiderma psoriazică [7, 8], obezitate și diabet zaharat [9, 10] și este considerată un potențial. legătura dintre abaterile metabolismului și imunitatea în HS [11–13].

În special, factorul inductibil de hipoxie-1a (HIF-1a) este un efector în aval al mTORC1 [14]. Supraactivarea mTORC1 determină expresia indusă de celulele Th17 a interleukinei 17 (IL-17) [15, 16]. Calea IL-17 joacă un rol cheie în patogeneza HS și psoriazis [17–21]. HS este caracterizată prin dereglarea celulelor Th17 și Treg (Treg) [21], observată și în alte comorbidități autoimune ale HS [19]. În special, HIF-1 promovează direct dezvoltarea Th17 prin activarea transcripțională a receptorului orfan t (ROR t) legat de acidul retinoic, un factor cheie de transcripție care conduce diferențierea celulelor Th17 [22, 23]. În schimb, HIF-1 restricționează diferențierea și funcția celulelor Treg prin legarea la FoxP3, țintindu-l pentru degradare [22, 23]. HIF-1 joacă un rol esențial în reprogramarea metabolică în inflamație [24] și controlează activarea macrofagelor, neutrofilelor și celulelor dendritice, creând un micromediu proinflamator în leziunile autoinflamatorii [25].

HIF-1 este factorul de transcripție principal al hipoxiei și glicolizei [26, 27]. Glicoliza este sursa preferată de energie și disponibilitatea precursorului biosintetic pentru celulele cu proliferare ridicată, inclusiv celulele Th17 [28], keratinocitele psoriazice [29, 30] și celulele foliculilor de păr anagen [31-33]. Pielea perilezională a HS prezintă hiperplazie psoriaziformă ușoară [34]. S-a observat proliferarea excesivă a keratinocitelor din teaca rădăcinii exterioare în HS [35, 36].

Expresia suprareglată a HIF-1 a fost detectată în pielea și serul pacienților cu psoriazis [37, 38] și alte boli inflamatorii mediate de Th17-[25]. Prin HS, obezitatea și fumatul sunt factori agravanți care promovează psoriazisul [39, 40]. Prin urmare, ne-am întrebat dacă HIF-1 este, de asemenea, supraexprimat în pielea și serul pacienților cu HS și dacă HIF-1 poate lega obezitatea și fumatul de dereglarea imunității determinate de celulele Th17 și hiperproliferarea keratinocitelor infundibulare.

Materiale și metode

Pacienții

Acest studiu a inclus 20 de pacienți care sufereau de hidradenită supurativă și 20 de martori sănătoși cu potrivire socio-demografică. Toți participanții au fost recrutați de la Ambulatoriul de Dermatologie a Spitalului Universitar Principal Alexandria. Aprobarea de către un comitet de etică, precum și consimțământul informat scris au fost obținute de la toți pacienții și controalele. Toate procedurile au fost conform standardelor etice ale comitetului de cercetare instituțional și/sau național și Declarația de la Helsinki din 1964 și înregistrate cu IRB Nr.: 00012098, FWA Nr.: 00018699. Pacienți cu alte leziuni concomitente în zona bolnavă, pacienți care au fost care au primit terapie pentru HS în ultimele 6 luni, iar femeile însărcinate și care alăptează au fost excluse. Pacienții au fost supuși unui istoric complet și unui examen medical și dermatologic general. Severitatea HS a fost clasificată prin sistemul Hurley: stadiul I: formare de abces solitar sau multiplu, izolat, fără cicatrici sau tracturi sinusale; stadiul II: abcese recurente, leziuni simple sau multiple larg separate, cu formarea tractului sinusal; stadiul III: afectare difuză sau largă, cu multiple tracturi sinusale și abcese interconectate [41].

Biopsie de piele

Procedura a fost explicată tuturor pacienților. O biopsie cu pumn de 5 mm (pentru studiul imunohistochimic) și două biopsii cu pumn de 2,5 mm (pentru ELISA și PCR) au fost prelevate din pielea lezională a pacienților. Trei biopsii cu pumn de 5 mm de piele normală au fost prelevate de la subiecții de control care au fost supuși unor proceduri chirurgicale în regiunea inghinală recrutați din departamentul de chirurgie plastică.

Histopatologie și imunohistochimie

Toate specimenele au fost pregătite pentru colorarea imunohistochimică folosind anticorp monoclonal HIF-1 anti-uman de șoarece [42]. Colorația imunohistochimică a fost efectuată folosind metoda complexului marcat streptavidină-biotină. Anticorp primar: anticorpul HIF-1 -(Affinity Biosciences cat # AF1009), conjugatul streptavidină-HRP (Epredia™ UltraVision Quanto Detection HRP DAB–Cat# TL{-060-QHD) a fost preparat conform conform instrucțiunilor producătorului, soluția de lucru DAB a fost preparată din soluția stoc DAB (Epredia™ UltraVision Quanto Detection HRP DAB–Cat# TL-060-QHD) într-o concentrație de 1 mg/ml. Pozitivitatea HIF-1 a fost luată în considerare atunci când au fost identificate atât colorarea nucleară, cât și cea citoplasmatică. Analiza computerizată a imaginii utilizând Leica Application Suite 4.12.0 (Leica Microsystems CMS, GmbH) pentru semi-cuantificarea numărului de celule inflamatorii colorate pozitiv din întreaga biopsie de țesut despre numărul total de celule inflamatorii a fost calculată și exprimată ca procent.

Intensitățile generale de colorare cu anticorpi monoclonali HIF{{{0} au fost marcate utilizând analiza digitală a imaginii cu un microscop cu lumină asistată de computer. Imaginea fiecărei diapozitive a fost capturată folosind o lentilă obiectiv de 400×. Imaginile au fost vizualizate și înregistrate folosind un microscop Olympus (Olympus, Center Valley, PA, SUA) echipat cu o cameră digitală spot (Spot Imaging Solutions, Sterling Heights, MI, SUA) și software MATLAB (MathWorks, Natick, MA, SUA). Valorile medii ale fiecărei reacții s-au bazat pe numărul mediu de pixeli. Integritatea intensității culorii sa bazat pe probabilitățile de tranziție la nivel de gri în imaginile digitalizate de la întuneric la lumină. Intensitatea totală a colorării lamelor colorate cu anticorp monoclonal HIF-1 a fost marcată în funcție de expresia nucleară sau citoplasmatică la 0 dacă intensitatea colorării a fost<10%,+1 if staining intensity was 10%≤30%,+2 if 31%≤50% and+3 if>50 la sută intensitatea colorării [37].

Test legat de imuno absorbția enzimelor

Pentru prepararea serului, întregul sânge a fost colectat și lăsat să se coaguleze lăsându-l netulburat la temperatura camerei. Acest lucru a durat 10-20 de minute. Cheagul a fost îndepărtat prin centrifugare la 2000-3000 rpm timp de 20 de minute. Biopsiile de piele au fost conservate la -80 de grade. După determinarea greutății probei și adăugarea de PBS, pH 7,4, probele au fost omogenizate cu mâna sau râșnițe și în final centrifugate timp de 3 minute la o viteză de 10.000 rpm pentru a îndepărta supernatantul. Trusa ELISA (Abcam, ab171571) a fost pentru determinarea concentrațiilor de proteine ​​HIF-1 în ser și țesut. S-au adăugat anticorpi marcaţi cu enzimă pentru un timp de incubare de 60 min la 37 de grade. După spălarea plăcilor și adăugarea soluțiilor de cromogen A și B, au fost măsurate valorile densității optice (OD) pentru calcularea concentrațiilor de proteine ​​HIF-1 ale probelor [37].

PCR în timp real cu transcripție inversă cantitativă

ARN total a fost extras din țesut cutanat de 10 mg după liză și omogenizare, folosind tehnica gelului de silicat furnizată de RNeasy Mini Kit (Qiagen) [43]. Concentrația și puritatea ARN au fost măsurate la 260, 280 și 230 nm folosind spectrofotometrul NanoDrop 2000c (Thermo Scientific, SUA). Un raport de A260/A280=1.8–2.1 și A260/A{230=1.8–2.1 indică ARN foarte pur. ARN-ul total a fost transcris invers în cADN utilizând un kit de reverstranscriptază de mare capacitate (Applied Biosystems™, SUA, catalog nr. 4368814). Pentru a detecta expresia genei HIF-1 în mostrele de țesut, primerii au fost potriviți cu secvențele de ARNm ale genelor țintă (software-ul NCBI Blast). GADPH a fost folosit ca genă de menaj [44]. Amplificarea PCR a fost efectuată într-un volum de reacție de 25 ui incluzând SYBR green PCR Master Mix (Applied Biosystems) folosind detector de secvență ABI 7900 (Applied Biosystems). Reacția a fost efectuată în 10 minute de la etapa inițială pentru a activa ADN-polimeraza, urmată de 40 de cicluri la 95 de grade timp de 15 s și 60 de grade timp de 1 min. Formarea unui singur produs a fost confirmată prin analiza punctului de topire și metoda CT comparativă a fost utilizată pentru a calcula expresia relativă a genei cu GADPH ca control endogen. Pentru analiza statistică a valorilor CT, a fost aplicată metoda 2−ΔΔCT pentru fiecare primer specific și PCR în timp real [45].

Rezultate

Datele pacientului

Grupul de pacienți cu HS a inclus 15 bărbați și 5 femei. Vârsta lor medie a fost de 26,10±6,10 ani, în timp ce martorii au inclus 14 bărbați și 6 femei. Vârsta lor medie a fost de 25,65 ± 4,59 ani. Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește sexul și vârsta. Durata medie a bolii a fost de 12,0±9,86 luni. Pacienții au avut un IMC semnificativ mai mare în comparație cu martorii. IMC mediu în grupul HS a fost de 29,49±4,56 kg/m2, în timp ce IMC în grupul de control a fost de 26,74±3,10 kg/m2 (Tabelul 1). Despre stadiul Hurley, 25 la suta (5 pacienti) erau in stadiul I, 45 la suta (9 pacienti) in stadiul II si 30 la suta (6 pacienti) in stadiul III. Stadializarea clinică a HS a fost găsită a avea o relație semnificativă cu durata HS și IMC al pacienților, dar nu există o relație semnificativă cu sexul, vârsta sau fumatul (Tabelul 2).

Detectarea imunohistochimică a HIF-1 în pielea lezională HS

Intensitatea petelor în grupul HS (scor 35 la sută plus 1, scor 35 la sută plus 2, 30 scor la sută plus 3) a fost semnificativ mai mare în comparație cu grupul de control (scor 20 la sută 0; scor 80 la sută plus 1) (Tabelul 1). Figura 1 și Tabelul 2 arată expresia imunohistochimică reprezentativă a HIF-1 despre stadializarea Hurley (Fig. 1a–e). O colorare imună crescută HIF-1 a infiltratului inflamator a putut fi observată în faza Hurley, în timp ce Fig. 1f reprezintă o expresie imunohistochimică a HIF-1 la martori.

Concentrația proteinei HIF-1 în pielea lezională HS

Proteina HIF-1 cutanată în pielea lezională a pacienților cu HS (3205,4±473,2 pg/ml) a fost semnificativ crescută în comparație cu martorii sănătoși (1727,3±482,4 pg/ml) (p<0.001) (Table 1). There was a statistically significant correlation between grading of the staining intensity (Table 3) and Hurley staging of HS (Table 4) and HIF-1α serum level (p<0.001) (Fig. 2c).

Concentrațiile serice ale HIF-1

Nivelurile medii serice de HIF-1 la pacienții cu HS (5149,1±587,6 pg/ml) au fost semnificativ crescute în comparație cu grupul de control (2580,4±562,8 pg/ml) (p< 0.001) (Table 1). There was also a positive correlation between HIF-1α serum levels with Hurley staging of HS (Table 4) as well as HIF-1α protein expression (Fig. 2c) and immunohistochemical expression in skin biopsies (Table 3).

Discuţie

Studiul nostru este prima investigație care arată o expresie crescută a HIF-1a în pielea lezională a pacienților cu HS. În pielea umană normală, expresia proteinei HIF-1a este scăzută și focală în epidermă, spre deosebire de foliculii de păr, glandele sebacee și glandele sudoripare, unde HIF-1 este exprimat abundent [37]. Au fost detectate expresii suprareglate ale HIF-1 în psoriazisul vulgar [37, 38, 46–48] și în alte boli autoinflamatorii legate de inflamația mediată de Th{17-[25, 49–51]. HIF-1 joacă un rol esențial în diferențierea celulelor Th17 [22, 23]. HS prezintă hiperproliferare a keratinocitelor SRO [35, 36] și este asociată cu autoimunitatea mediată de Th17-[17–19, 52, 53].

HIF{0}a este factorul cheie de transcripție al glicolizei [54, 55], care este necesar pentru proliferarea celulară accelerată [26]. Glicoliza indusă de HIF-1 -a fost asociată cu proliferarea keratinocitelor în psoriazisul vulgar [29, 30, 47]. În special, foliculul de păr uman este implicat intens în glicoliza aerobă [32, 33] și prezintă o expresie ridicată a HIF-1a [37]. Rolul patogen al HIF-1a în HS este susținut de observația noastră a exprimării crescute a HIF-1a în pielea lezională a HS asociată cu o corelație pozitivă cu stadializarea Hurley (Tabelul 2). În analogie cu psoriazisul [38], am găsit, de asemenea, niveluri serice semnificativ crescute de HIF-1a la pacienții noștri cu HS în comparație cu martorii sănătoși. În psoriazis, nivelurile serice ridicate de HIF-1 au arătat o corelație cu supraexprimarea IL{-6 [38]. IL-6 prin semnalizarea STAT3 îmbunătățește expresia HIF-1[22].

În psoriazis, celulele endoteliale microvasculare dermale umane prezintă angiogeneză și migrare crescute [56]. În dermul zonelor lezionale de HS cu inflamație cronică s-a observat și o neovascularizare crescută [57, 58]. Expresia îmbunătățită a factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) a fost raportată în psoriazis și HS [59]. HIF-1 este un regulator principal al angiogenezei și participă la formarea vasculaturii prin corelații sinergice cu alți factori proangiogenici, inclusiv VEGF [60].

Dovezile translaționale indică faptul că supraexprimarea semnalizării HIF{{0}} este legată de obezitate și fumat, factori cheie clinici declanșatori ai HS. S-a demonstrat că consumul crescut de oxigen al adipocitelor în obezitate îmbunătățește expresia HIF-1 [61]. Spre deosebire de nivelurile crescute ale proteinei HIF-1 la pacienții cu HS, am observat niveluri reduse de ARNm HIF-1, o constatare neașteptată care, totuși, se potrivește bine cu observațiile din celulele endoteliale umane expuse la hipoxie cronică care progresiv scade ARNm HIF-1, în timp ce nivelurile proteinei HIF-1 atinge vârful rapid după ore și apoi scade lent [62, 63]. De remarcat, microARN-21 (miR21) este suprareglat în țesutul adipos al subiecților obezi și diabetici [64–66]. S-a observat o supraexprimare semnificativă a miR{-21, miR{-155, miR{-223, miR-31, miR-125b și miR-146a în pielea lezională HS comparativ cu martorii sănătoși [67]. În mod intrigant, miR-21 vizează și astfel atenuează expresia ARNm VHL [68–71]. MiR-146a este reglat în sus de NFκB și vizează 3'UTR-urile proteinelor de semnalizare ale răspunsurilor imune înnăscute [72], precum și ARNm HIF{-1 [73]. MiR-148a este un alt miR supraregulat legat de obezitate și diabet [74–78]. În special, HIF1AN, gena care codifică FIH-1, este o țintă directă a miR{-148a, miR{-31 și miR{-125 care toate inhibă HIF-1 o transactivare (TargetScanHuman, versiunea 8.0).

Expunerea cronică la fumul de țigară (CS) induce hipoxie sistemică [79] Extractul CS a crescut, de asemenea, expresia miR-21 și HIF-1a în celulele epiteliale bronșice umane (HBE) [80]. Celulele HBE eliberează exozomi îmbogățiți cu miR-21-după expunerea la CS care îmbunătățește semnalizarea HIF-1 prin direcționarea pVHL [81, 82]. Alte dovezi confirmă că CS activează HIF-1a [83, 84]. Nicotina a crescut expresia HIF-1în celulele canceroase pulmonare fără celule mici [85]. Benzo(a)pirenul, o componentă a extractului CS [86], îmbunătățește capacitatea de legare a HIF-1 la proteina HIF{-1 [87]. CS și hipoxia cresc stresul oxidativ și produc specii reactive de oxigen, care induc celulele T proinflamatorii autoreactive și reduc activitatea celulelor Treg [88].

În mod interesant, deficiența de vitamina D a fost confirmată în mod repetat la pacienții cu HS și a fost legată de severitatea bolii [89–93]. Vitamina D are efecte inhibitoare asupra mTORC1 [94, 95] care promovează sinteza HIF-1a [14]. Suplimentarea cu vitamina D a redus activitatea mTORC1 și a scăzut nivelul de ARNm de HIF{{8}a la subseturile de celule CD4 plus T de șoareci obezi induși de dieta bogată în grăsimi [96]. De notat, semnalizarea vitaminei D/VDR îmbunătățește transcripția VHL [97].

Citokinele proinflamatorii, cum ar fi IL-17A, factorul de necroză tumorală-a (TNF-a) și predominant IL-1 sunt semnificativ crescute în pielea lezională de HS [98]. IL-1 reglează pozitiv expresia genelor HIF{-1a și HIF{-1a [99, 100]. Inhibarea IL-1 de către anakinra a arătat efecte terapeutice în HS severă [101]. În celulele HepG2, IL-1 nu a afectat expresia genei reporter în normoxie, în timp ce în timpul hipoxiei IL{-1 a amplificat activitatea genei reporter HIF{-1 cu 25% în comparație cu hipoxia singură [102]. HIF-1a a fost identificat ca o genă țintă a NF-kB care leagă hipoxia, inflamația și stresul oxidativ [103–106]. NF-kB suprareglat prin TNFa îmbunătățește direct expresia ARNm HIF-1 și a proteinei într-o manieră conservată evolutiv [107]. Recent, s-a demonstrat în encefalomielita autoimună experimentală (EAE) că IL-17A recrutează IL-1 -celule mieloide secretoare care primesc celulele patogene δT17 și Th17 [108], în timp ce șoarecii cu HIF-1 - celulele T deficitare sunt rezistente la inducerea EAE dependentă de Th17-[23]. Aceste date subliniază diafonia intima dintre citokinele proinflamatorii și semnalizarea HIF-1, care poate avea, de asemenea, un impact asupra patogenezei HS.

Secvențierea ARN-ului unicelular dezvăluie modificări celulare și transcripționale asociate cu polarizarea macrofagelor M1 în HS legate de expresia crescută a HIF-1a [109]. HIF-1a joacă un rol cheie în inducerea glicolizei macrofagelor și activarea polarizării proinflamatorii M1 [110]. În macrofagele polarizate M1, HIF-1a este responsabil pentru producția susținută de IL-1 [111].

Dovezile recente indică faptul că glicoliza este coordonată atât de semnalizarea Notch, cât și de HIF-1a [112]. Domeniul intracelular Notch (ICD) îmbunătățește recrutarea HIF-1a către promotorii săi țintă [113]. HIF-1 stabilizează semnalizarea Notch [114–116]. Semnalizarea supraexprimată Notch/PI3K/AKT [3] și mTORC1 în HS [6] poate îmbunătăți astfel și mai mult reglarea genei mediată de HIF-1-în HS.

Hiperkeratoza infundibulară cu blocarea foliculară ulterioară în zonele intertriginoase ale pielii poate duce la hipoxie ductală, un mecanism comedogen indus de HIF{0}a sugerat anterior în patogeneza acneei [117, 118]. Tratamentul cu oxigen hiperbaric (HBOT) îmbunătățește HS și sporește eficacitatea adalimumabului și ustekinumabului [119-121]. În modelele experimentale selectate, HBOT a scăzut expresia HIF-1a [122–124].

Există un interes recent pentru medicamentul antidiabetic metformin pentru tratamentul HS [125-130]. Metforminul nu numai că atenuează activitatea mTORC1 [131], dar reglează în jos expresia HIF-1a [132–137]. Inhibarea mTORC1 de către rapamicin (sirolimus) a îmbunătățit, de asemenea, cursul clinic al HS [138].

Luat împreună, studiul nostru oferă dovezi pentru creșterea expresiei proteinei HIF-1lezionale la pacienții cu HS, care se corelează cu stadiul Hurley (Tabelele 2, 4). Prin patogenia autoimună a psoriazisului [37], am observat creșterea expresiei proteinei HIF-1a în HS, care ambele împărtășesc semnalizarea HIF{-1a și IL-17 (Fig. 3). Există dovezi convingătoare că HIF-1a este un factor de transcripție principal dereglat al patogenezei HS, explicând (1) glicoliza îmbunătățită condusă de HIF-1a cu hiperproliferarea keratinocitelor, (2) creșterea HIF-1 Diferențierea celulelor Th17 mediată de a/ROR t cu producție crescută de IL-17, (3) diferențierea redusă a celulelor Treg prin degradarea FoxP3 mediată de HIF-1a, (4) agravarea HS prin obezitate și fumat, factori de declanșare cheie ai HS care cresc semnalizarea HIF. Dezechilibrele lezionale în semnalizarea HIF-1 sunt în centrul proliferării perturbate a keratinocitelor infundibulare și a celulelor Th17 în patogeneza HS. Direcția farmacologică a HIF-1a poate fi o abordare promițătoare pentru gestionarea HS, așa cum sa sugerat deja pentru psoriazis și alte tulburări autoimune [48, 50, 139, 140].

Contribuții ale autorului

BM a conceput studiul și a abordat întrebarea de cercetare. BM și NA au scris manuscrisul. OS, RG, DM, SA, NE și NA au contribuit în mod egal la procesarea probelor, etichetarea imunofluorescenței și analiza statistică a datelor. Toți autorii au aprobat versiunea finală a manuscrisului.

Finanțarea

Finanțarea cu acces deschis este oferită de Autoritatea de finanțare pentru știință, tehnologie și inovare (STDF) în cooperare cu Banca egipteană de cunoștințe (EKB). Nici unul.

Disponibilitatea datelor

Toate datele analizate în acest studiu sunt incluse în articolul publicat ca Dataset S1 și Dataset S2.

Referințe

1. Kozera EK, Frew JW (2022) Patogeneza hidradenitei supurative: paradigme în evoluție în boala complexă. Dermatol Apocalipsa 3:39–49

2. Wolk K, Join-Lambert O, Sabat R (2020) Etiologia și patogeneza hidradenitei supurative. Br J Dermatol 183:999–1010

3. Hessam S, Gambichler T, Skrygan M et al (2021) Creșterea profilului de expresie a NCSTN, Notch și PI3K/AKT3 în hidradenita supurativă. J Eur Acad Dermatol Venereol 35:203–210

4. Vural S, Baumgartner M, Lichtner P et al (2021) Investigarea mutațiilor complexe ale genei gamma-secretazei în populația germană cu Hidradenita suppurativa desemnează o moștenire poligenică complexă. J Eur Acad Dermatol Venereol 35(6):1386–1392

5. Garg A, Zema C, Kim K și colab. (2022) Dezvoltarea și validarea inițială a HS-IGA: o nouă evaluare globală a investigatorului specific hidradenitei supurative pentru utilizare în studiile intervenționale. Br J Dermatol. https://doi.org/10.1111/bjd.21236

6. Lembo S, Fabbrocini G (2016) Ținta mamiferelor a rapamicinei, rezistența la insulină și hidradenita supurativă: o posibilă buclă metabolică. J Eur Acad Dermatol Venereol 30:1631–1633

7. Balato A, Lembo S, Ayala F et al (2017) Ținta mecanică a complexului 1 de rapamicină este implicată în psoriazis și este reglată de tratamentul anti-TNF. Exp Dermatol 26:325–327

8. Buerger C (2018) Semnalizarea epidermică mTORC1 contribuie la patogeneza psoriazisului și ar putea servi drept țintă terapeutică. Front Immunol 9:2786

9. Ali M, Bukhari SA, Ali M et al (2017) Semnalizarea în amonte a mTORC1 și hiperactivarea acesteia în diabetul de tip 2 (T2D). BMB Rep 50:601–609 (Errat în: BMB Rep 51:45-53)

10. Cota D (2009) Mamifer target of rapamicin complex 1 (mTORC1) signaling in energy balance and obezity. Physiol Behav 97:520–524

11. De Vita V, Melnik BC (2018) Semnalizarea mTORC1 activată: forța motrice comună a diabetului de tip 2 și a hidradenitei supurative. J Am Acad Dermatol 78:e121

12. De Vita V, Melnik BC (2019) mTORC1 la intersecția metabolismului și imunității în hidradenita supurativă. J Eur Acad Dermatol Venereol 33:e107

13. Linke M, Fritsch SD, Sukhbaatar N et al (2017) mTORC1 și mTORC2 ca regulatori ai metabolismului celular în imunitate. FEBS Lett 591:3089–3103

14. Laplante M, Sabatini DM (2013) Reglarea mTORC1 și impactul său asupra expresiei genelor dintr-o privire. J Cell Sci 126:1713–1719

15. Nagai S, Kurebayashi Y, Koyasu S (2013) Rolul complexelor PI3K/Akt și mTOR în diferențierea celulelor Th17. Ann NY Acad Sci 1280:30–34

16. Ren W, Yin J, Duan J, și colab. (2016) Semnalizarea mTORC1 și expresia IL-17: definirea căilor și posibile ținte terapeutice. Eur J Immunol 46:291–299

17. Fletcher JM, Moran B, Petrasca A et al (2020) IL-17 în bolile inflamatorii ale pielii psoriazis și hidradenita supurativă. Clin Exp Immunol 201:121–134

18. Frew JW (2022) Răspunsurile macrofagelor mediate de autoanticorpi furnizează legătura lipsă între disfuncția imună înnăscută și adaptativă în hidradenita supurativă. J Invest Dermatol 142:747–749

19. Melnik BC, John SM, Chen W et al (2018) Helper 17 dezechilibru celule/celule T de reglementare în hidradenita supurativă/acnee inversă: legătura cu disecția foliculului de păr, obezitate, fumat și comorbidități autoimune. Br J Dermatol 179:260–272

20. Monfrecola G, Balato A, Caiazzo G, et al (2020) IL-17 în bolile inflamatorii ale pielii psoriazis și hidradenita supurativă. Clin Exp Immunol 201:121–134

21. Moran B, Sweeney CM, Hughes R et al (2017) Hidradenita supurativă este caracterizată prin dereglarea axei celulelor Th17: Treg, care este corectată prin terapia anti-TNF. J Invest Dermatol 137:2389–2395

22. Dang EV, Barbi J, Yang HY et al (2011) Controlul echilibrului T(H)17/T(reg) prin factorul inductibil de hipoxie 1. Cell 146:772–784

23. Shi LZ, Wang R, Huang G și colab. (2011) Calea glicolitică dependentă de HIF1alpha orchestrează un punct de control metabolic pentru diferențierea celulelor TH17 și Treg. J Exp Med 208:1367–1376

24. Corcoran SE, O'Neill LA (2016) HIF1 și reprogramarea metabolică în inflamație. J Clin Invest 126:3699–3707

For more information:1950477648nn@gmail.com