Partea 1: Un gradient de dopamină controlează accesul la memoria de lucru distribuită în cortexul de maimuță la scară largă
Mar 19, 2022
Contact: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com
Sean Froudist-Walsh,1 Daniel P. Bliss,1 Xingyu Ding,1 Lucija Rapan,2 Meiqi Niu,2 Kenneth Knoblauch,3,4 Karl Zilles,2,8 Henry Kennedy,3,4,5,7 Nicola Palomero-Gallagher ,2,6,7 și Xiao-Jing Wang1,7,9,*
1Center for Neural Science, New York University, New York, NY 10003, SUA
2 Centrul de Cercetare Julich, INM-1, Julich, Germania
3 INSERM U846, Institutul de Cercetare a Celulelor Stem și a Creierului, 69500 Bron, Franța
4 Universite´ de Lyon, Universite´ Lyon I, 69003 Lyon, Franţa
5 Institutul de Neuroscience, Laboratorul cheie de neuroștiință de stat, Academia Chineză de Științe (CAS), Laboratorul cheie de neurobiologie primată CAS, Shanghai, China
REZUMAT
Dopamina este necesară pentrumemorie de lucru, dar modul în care modulează cortexul la scară largă este necunoscut. Aici, raportăm că densitatea receptorului de dopamină per neuron, măsurată prin autoradiografie, afișează un gradient macroscopic împreună cu ierarhia corticală de macac. Acest gradient este încorporat într-un model de cortex la scară largă bazat pe conectom, dotat cu mai multe tipuri de neuroni. Modelul surprinde o dependență inversată în formă de U dememorie de lucruasupra dopaminei și modelelor spațiale de activitate persistentă observate în peste 90 de studii experimentale. Mai mult, arătăm că dopamina este crucială pentru filtrarea stimulilor irelevanți prin îmbunătățirea inhibării interneuronilor care vizează dendrite. Modelul nostru a arătat că o urmă de memorie silențioasă a activității poate fi realizată prin facilitarea conexiunilor inter-areale și că ajustarea dopaminei corticale induce o trecere de la această stare de memorie internă la activitate persistentă distribuită. Munca noastră reprezintă o înțelegere la nivel încrucișat de la molecule și tipuri de celule până la dinamica circuitelor recurente care stă la baza unei funcții cognitive de bază distribuite în cortexul primatelor.
Cistanche poate îmbunătăți memoria
INTRODUCERE
Capacitatea noastră de a gândi la probleme dificile fără distragerea atenției este un semn distinctiv al cunoașterii. Când ne confruntăm cu un flux constant de informații, trebuie să ținem cont de anumite informații și să le protejăm de distragerea atenției. De exemplu, atunci când vă aflați la supermarket în căutarea untului preferat, este important să aveți în vedere ambalajul său distinctiv auriu și să nu vă lăsați distras de multe alte produse lactate. Această funcție a creierului se numeștememorie de lucru. Memoria de lucru implică adesea o activitate neuronală persistentă, care este specifică informațiilor care trebuie reținute. Această activitate mnemonică este susținută intern în mai multe zone corticale și subcorticale în absența stimulării externe (Funahashi și colab., 1989; Fuster și Alexander, 1971; Guo și colab., 2017; Leavitt și colab., 2017; Mejias și Wang, 2017). 2021; Men-doza-Halliday și colab., 2014; Murray și colab., 2017; Romo și colab., 1999; Romo și Salinas, 2003; Vergara și colab., 2016; Wang, 2001; Zhang și colab., 2019 ).
Memorie de lucruiar cortexul prefrontal sunt sub influența modulării monoaminergice (Goldman-Rakic, 1995; Robbins și Arnsten, 2009). De fapt, epuizarea dopaminei din cortexul prefrontal și ablația completă a cortexului prefrontal provoacă deficiențe similare ale memoriei de lucru (Brozoski și colab., 1979). Dopamina modulează activitatea corticală prin receptorii săi. Receptorii D1 sunt tipul de receptor de dopamină cel mai dens exprimat în cortex. Activitatea neuronilor prefrontali în timpul memoriei de lucru depinde de nivelurile precise de activare a receptorilor D1, cu prea puțină sau prea multă stimulare D1 perturbând activitatea perioadei de întârziere (Vijayraghavan și colab., 2007; Wang și colab., 2019). Cu toate acestea, densitatea receptorilor D1 este cunoscută numai pentru secțiuni relativ mici ale cortexului maimuței (Goldman-Rakic și colab., 1990; Impieri și colab., 2019; Lidow și colab., 1991; Niu și colab., 2020; Richfield et al., 1989). Din cauza deficitului de zone analizate în cadrul studiilor, nu este clar dacă variația densităților receptorilor D1 în zonele corticale reprezintă o eterogenitate aleatorie sau un gradient sistematic al modulării dopaminei corticale.
Receptorii de dopamină sunt, de asemenea, exprimați diferit în diferite tipuri de neuroni inhibitori (Mueller și colab., 2018, 2020). Tipuri distincte de celule inhibitoare își concentrează în primul rând inhibiția asupra dendritelor sau somatelor celulelor piramidale sau asupra altor neuroni inhibitori (Jiang și colab., 2015; Tremblay și colab., 2016). Prin efectele sale diferite asupra interneuronilor diferiți, dopamina scade inhibarea somatelor celulelor piramidale și crește inhibarea dendritelor (Gao et al., 2003). Un studiu teoretic timpuriu a propus că inhibarea vizată mai puternic spre dendrite și departe de somata celulelor piramidale ar putea crește rezistența memoriei de lucru la distragere (Wang și colab., 2004a). Semnificația funcțională a efectelor diferențiale ale dopaminei asupra unor tipuri distincte de neuroni inhibitori nu a fost încă investigată.
În această lucrare, am abordat două întrebări deschise. În primul rând, cum modulează dopamina distribuitămemorie de lucruîntr-un sistem cortical multi-regional la scară largă? În al doilea rând, în lumina accentului pus pe tipurile de celule în fiziologia corticală modernă, dopamina contribuie la o memorie de lucru robustă împotriva distractorilor în virtutea efectelor diferențiale asupra diferitelor clase de neuroni? Pentru a răspunde acestor întrebări, am efectuat o cartografiere cantitativă a densităților receptorilor de dopamină D1 în 109 zone corticale folosind autoradiografia in vitro și am construit un model computațional la scară largă al cortexului macac care este capabil să îndeplinească sarcini de memorie de lucru. Modelul este construit folosind date de conectivitate de urmărire retrogradă a tractului și încorporează gradienți ai receptorilor D1 și sinapselor excitatorii. Mai mult, din cunoștințele noastre, acesta este primul model de cortex la scară mare dotat cu trei subtipuri de neuroni inhibitori. Rezultatele noastre sugerează că declanșarea neuronilor dopaminergici poate antrena o activitate susținută, rezistentă la distracție, selectivă la stimul, în mai multe regiuni ale creierului, ca răspuns la stimuli relevanți din punct de vedere comportamental. Mai mult, extindem, de la o zonă locală la cortexul multi-regional, un mecanism de activitate silențios care a fost propus pentru anumite forme de urmărire a memoriei pe termen scurt fără activitate persistentă (Mongillo et al., 2008; Rose et al., 2016; Wolff și colab., 2017). Am descoperit că acest scenariu se bazează în principal pe facilitarea pe termen scurt a conexiunilor inter-areale, dar nu reușește să reziste factorilor de distracție. Modulația îmbunătățită a dopaminei poate converti o urmă de memorie internă într-o stare activă de activitate persistentă necesară pentru a filtra factorii de distracție. Prin urmare, constatările noastre contribuie la rezolvarea dezbaterii actuale despre cele două scenarii contrastante la care contribuiememorie de lucru(Constantinidis et al., 2018; Lundqvist et al., 2018; Wa- Tanabe și Funahashi, 2014) și în ce condiții este implementat fiecare mecanism (Barbosa și colab., 2020; Masse și colab., 2019; Trbutschek și colab. , 2019).
REZULTATE
Un gradient ierarhic de receptori de dopamină D1 per neuron în cortexul maimuței
Am analizat mai întâi modelele de distribuție a receptorilor D1 și D2 în creierul macacului folosind autoradiografia receptorilor in vitro (Figura S1). Autoradiografia permite cuantificarea receptorilor endogeni din membrana celulară prin utilizarea liganzilor radioactivi (Niu și colab., 2020; Palomero-Gallagher și Zilles, 2018; Rapan și colab., 2021). Cele mai mari densități (în fmol/ mg proteină) ale ambelor tipuri de receptor au fost găsite în ganglionii bazali, cu nucleul caudat (D1, 298±28; D2, 188± 30) și putamen (D1, 273±40; D2, 203). ±37) prezentând valori considerabil mai mari decât subdiviziunile interne (D1, 97±34; D2, 22±12) sau externe (D1, 55±16; D2, 30±11) ale globului pallidus. Densitățile brute ale receptorilor corticali D1 au variat de la 49 ± 13 fmol/mg proteină în zona 4a a cortexului motor primar până la 101 ± 35 fmol/mg proteină în zona orbitofrontală 11l (Figura 1A).
Densitatea receptorului D2 din cortex este atât de scăzută încât nu este detectabil cu metoda folosită aici.
Pentru a compara gradientul receptorilor D1 cu alți gradienți cunoscuți de organizare anatomică în cortexul maimuței, am mapat cu atenție datele receptorilor (Figura 1A), precum și datele despre densitatea neuronală (Figura 1B; Collins și colab., 2010) și numărul coloanei vertebrale. (Figura 1C; Elston, 2007) pe șablonul cortical comun Yerkes19, la care datele anatomice de urmărire a tractului (Figura 1D, i) au fost mapate anterior (Donahue și colab., 2016). Aici includem date de urmărire retrograde din 40 de regiuni, cuantificate folosind același protocol ca în publicațiile anterioare (Markov și colab., 2014b). Acest lucru mărește numărul de zone corticale injectate cu 33 la sută, cu conexiuni la zonele 1, 3, V6, F4, F3, 25, 32, 9, 45A și OPRO (cortexul proiso orbital) acum incluse în baza de date (descărcabil de pe bază). -nets.org). Am estimat ierarhia corticală folosind date de conectivitate laminară (Figura 1D, ii; Metodele STAR; Markov și colab., 2014a), extinzând descrierile anterioare ale ierarhiei corticale bazate pe mai puține regiuni (Markov și colab., 2014a; Mejias și colab., 2016). O ierarhie unidimensională este probabil o simplificare excesivă a structurii conectivității corticale. Deoarece avem date de conectivitate pentru două modalități senzoriale distincte, am calculat, de asemenea, o încorporare circulară a datelor de conectivitate, cu distanța radială de la margine reprezentând poziția ierarhică și distanța unghiulară dintre puncte reprezentând inversul puterii lor de conectivitate (Chaudhuri et al., 2015). În această reprezentare circulară, ierarhiile vizuale și somatosenzoriale separate pot fi apreciate în mod clar, cu regiuni de asociere care se încadrează la unghiuri în afara axelor principale ale ierarhiei senzoriale (Figura 1E).
Pentru a facilita interpretarea funcțională, am împărțit densitatea receptorului D1 la densitatea neuronilor (Collins și colab., 2010) pentru a permite estimarea gradului în care dopamina modulează neuronii individuali în cortex. Densitatea receptorului D1 per neuron a atins un vârf în cortexul parietal și frontal și a fost relativ scăzută în cortexul senzorial timpuriu (Figura 1F). A existat o corelație puternică pozitivă între densitatea receptorului D1 per neuron și ierarhia corticală (Figura 1G; r=0.81). Din cauza auto-corelației spațiale dintre caracteristicile corticale (adică, părțile din apropiere ale cortexului tind să aibă o anatomie similară), este posibil să se detecteze corelații false între caracteristicile distincte ale anatomiei creierului. Pentru a ține seama de acest lucru, am generat 10,000 hărți surogat cu autocorelare spațială similară cu harta ierarhică (Burt și colab., 2020). Niciuna dintre aceste hărți surogat nu a fost la fel de strâns corelată cu harta densității receptorului D1 precum ierarhia, dând o valoare p mai mică de 0,0001 pentru corelația receptor-ierarhie D1. Nu a existat o relație semnificativă între expresia receptorului D1 și dacă o zonă corticală avea un strat granular IV (Wilcoxon rank-sum Z=0.39, p=0.70) sau cu gradul de dexternopiramidalizare (Kruskal). - Wallis c2=1.47, p=0.48; Goulas et al., 2018; Sanides, 1962; Figura S2). Acest model de expresie a receptorului sugerează că dopamina modulează în principal zonele care contribuie la o procesare cognitivă superioară.
Apoi am construit un model la scară mare al cortexului de macac. Am plasat circuitul local în fiecare dintre cele 40 de zone corticale (Figura 2A, dreapta). Proprietățile acestor circuite locale au variat în diferite zone sub formă de gradienți macroscopici (Wang, 2020) de conectivitate pe distanțe lungi (stabilite prin urmărirea datelor), puterea excitației (stabilită de numărul coloanei vertebrale) și modularea de către receptorii D1 (setați). de datele autoradiografiei receptorului). Am definit conexiunile dintre zone folosind datele cantitative retrograde de urmărire a tractului. În model, conexiunile inter-areale sunt excitatorii și vizează dendritele celulelor piramidale (Petreanu et al., 2009). Conexiunile excitatorii inter-areale vizează, de asemenea, celulele calretinină (CR)/peptide intestinale vasoactive (VIP) într-un grad mai mare decât celulele parvalbumină (PV) sau calbindină (CB)/somatostatina (SST) (Lee et al., 2013; Wall et al. ., 2016). Câmpurile oculare frontale (FEF) au o densitate neobișnuit de mare de celule CR (aici CR/VIP) (Pouget și colab., 2009). Pentru a ține seama de acest lucru, am crescut proporția de intrare inter-areală la celulele CR/VIP în FEF și am redus puterea de intrare a celulelor PV și CB/SST.
O relație U inversată între stimularea receptorului cortical D1 și activitatea de memorie de lucru distribuită
Am simulat modelul cortical la scară largă în timpul performanței amemorie de lucrusarcină (Figura 2C) cu diferite niveluri de disponibilitate a dopaminei corticale. În simulări, stimul-selectivConectivitatea inter-areală determină tiparul de activitate al memoriei de lucru distribuite.Apoi am comparat modelul activității perioadei de întârziere din model cu activitatea perioadei de întârziere observată în peste 90 de studii de electrofiziologie (Leavitt et al., 2017). Am ales parametrii modelului care ar produce activitate persistentă în cortexul prefrontal, dar nu am adaptat modelul la datele experimentale. Din cele 19 zone corticale în care o astfel de activitate a fost evaluată în timpul perioadei de întârziere în cel puțin trei studii experimentale, 18 au fost în acord între simulare și rezultatele experimentale (c2=15:03; p=0: 0001 Figura 3A). În ansamblu, activitatea persistentă observată experimental din numeroase studii este reprodusă, validând modelul. Acest lucru ne permite să inspectăm proprietățile anatomice care stau la baza modelului de activitate distribuită și să obținem o perspectivă asupra mecanismelor creierului care îl pot produce.
Am repetat simulările modelului după ce am amestecat datele anatomice. Modelele de activitate ale perioadei de întârziere pentru 30,000 simulări bazate pe anatomia amestecată au fost comparate cu modelul observat experimental. Zece mii de simulări au fost efectuate folosind conexiuni inter-areale amestecate, expresie amestecată a receptorului D1 și expresie amestecată a coloanei dendritice separat. Suprapunerea dintre modelul experimental de activitate persistentă și modelul de activitate persistentă a fost puternic dependentă de conexiunile inter-areale (p=0.0004), dar nu de modelul receptorilor D1 (p=0.71). ) sau numărul coloanei dendritice (p=0.46) (Figura 3B). Această analiză sugerează că marginile dintre nodurile din rețea (adică, conexiunile inter-areale) sunt importante pentru definirea modelului spațial al activității perioadei de întârziere. Apoi, am întrebat cum nodurile în sine (adică zonele corticale individuale) contribuie în mod diferențial la memoria de lucru distribuită.
Deficitele memoriei de lucru sunt cele mai severe în urma leziunilor în zonele prefrontale cu densitate mare a receptorilor D1
Apoi am cuantificat gradul în care leziunile focale ale zonelor individuale din model au perturbat activitatea persistentă în timpul sarcinii de memorie de lucru (fără distractoare). Efectul depindea de zona lezionată și de nivelul de dopamină corticală (Figura 3C). Leziunile la zonele parietale prefrontale și posterioare au cauzat cele mai mari reduceri ale ratelor de ardere a perioadei de întârziere (Figura 3D, E). Leziunile zonelor frontale au cauzat o reducere semnificativ mai mare a ratei de ardere a perioadei de întârziere decât leziunile zonelor parietale (Mann-Whitney U=46.0, p=0.027). Am testat efectele leziunilor progresiv mai mari asupra cortexului frontal și parietal. Pentru a crește dimensiunea leziunilor, pentru fiecare lob am lezat mai întâi zona care a provocat cea mai mare scădere a activității de întârziere atunci când a fost lezionat individual și apoi am lezat în plus zona care a provocat a doua cea mai mare scădere și așa mai departe (leziunea frontală 1: 46d, leziunea 2: 46d plus 8B, leziunea 3: 46d plus 8B plus 8 m etc.; leziune parietală 1: LIP, leziune 2: LIP plus 7m, leziunea 3: LIP plus 7 m plus 7B., etc.). La leziunea a două regiuni frontale, activitatea perioadei de întârziere mnemonică a fost complet distrusă în întreg cortexul, astfel încât rețeaua nu a mai fost capabilă să îndeplinească sarcina. În schimb, leziunile progresiv mai mari ale cortexului parietal au cauzat doar o scădere treptată a activității de întârziere frontoparietală și chiar și atunci când întreg cortexul parietal a fost îndepărtat (10 zone), a rămas suficientă activitate reziduală a perioadei de întârziere mnemonică pentru a permite decodificarea stimulului cue. Figura 3F).
Ulterior, am abordat capacitatea modelului de a menține activitatea perioadei de întârziere specifică semnalului în prezența distractoarelor în urma leziunii precise a fiecărei zone corticale. Am analizat studiile la toate nivelurile de disponibilitate a dopaminei corticale. Leziunile la trei zone prefrontale (8m, 46d și 8B), dar nu și alte zone, au cauzat întreruperea completă a activității memoriei de lucru rezistente la distractor în toate studiile. Leziuni în multe alte zonea provocat o reducere completă a activității memoriei de lucru rezistente la distractor pentru unele studii (corespunzând unui anumit interval de dopamină), dar nu și pentru altele. Cele șapte leziuni care au cauzat cea mai mare perturbare a performanței memoriei de lucru au fost în cortexul frontal (șase zone prefrontale și zona premotorie F7; Figura 3G). Reducerea performanței a fost semnificativ mai mare pentru leziunile din zonele corticale frontale decât pentru zonele parietale (Mann-Whitney U=48.5, p=0.032). Astfel, simulările noastre sugerează că (1) leziunile cortexului parietal prefrontal și posterior pot provoca o întrerupere semnificativă a activității perioadei de întârziere, (2) leziunile frontale au un efect mai mare asupra comportamentului decât leziunile parietale și (3) leziuni mai mici, în special pentru cortexul prefrontal, poate perturba semnificativ performanța la sarcinile de memorie de lucru mai dificile, cum ar fi cele cu distractoare. În schimb, sunt necesare leziuni mai mari pentru a perturba performanța la sarcini simple de memorie de lucru.
