Partea 1 Heme Oxygenaza 1: Un mediator defensiv în bolile de rinichi

Partea 1

Anne Grunenwald¹, Lubka T. Roumenina¹și Marie Frimat ^2,3,*

Abstract:Incidenta derinichiboala este în creștere, constituind o povară semnificativă pentru sistemul de sănătate și facând din ce în ce mai urgentă identificarea de noi ținte terapeutice. Sistemul hemoxigenazei (HO) îndeplinește o funcție importantă în reglarea stresului oxidativ și a inflamației și, prin aceste mecanisme, se crede că joacă un rol în prevenirea leziunilor nespecifice în urma insuficienței renale acute sau rezultate din boala renală cronică. Expresia HO-1 este puternic inductibilă de o gamă largă de stimuli înrinichi, ca urmare a rolului de filtrare al rinichilor, ceea ce înseamnă că HO-1 este expus la o gamă largă de molecule endogene și exogene și s-a dovedit a fi protector într-o varietate de modele animale neuropatologice. Interesant este că efectul pozitiv al HO-1 apare atât în ​​bolile dominate de hemoliză, cât și de rabdomioliză, underinichieste expus pe larg la hem (un inductor major de HO-1), precum și la boli non-hem-dependente, cum ar fi hipertensiunea arterială, nefropatia diabetică sau progresia către boală renală în stadiu terminal. Acest lucru evidențiază complexitatea funcțiilor HO-1, care este ilustrată și de faptul că, în ciuda abundenței de date preclinice, niciun medicament care vizează HO-1 nu a fost tradus până acum în utilizare clinică. Obiectivul acestei revizuiri este de a evalua cunoștințele actuale referitoare la rolul HO-1 în rinichi și interesul potențial al acestuia ca agent de nefroprotecție. Potenţialele deschideri terapeutice vor fi prezentate, în special prin identificarea unor studii clinice care vizează această enzimă sau produsele acesteia.

Cuvinte cheie:hemoxigenază-1; hem;rinichi; hemoliza; rabdomioliză; toxicitate; ischemie-reperfuzie

Contact:ali.ma@wecistanche.com

Extract de Cistanche beneficiu pentru boli de rinichi, faceți clic aici pentru a obține proba

1. Introducere

Numărul de oameni din întreaga lume cu cronicirinichiboala (CKD), leziunea renală acută (AKI) sau necesitatea terapiei de substituție renală depășește 850 de milioane [1]. Incidența prognozată este un motiv de îngrijorare, CKD fiind proiectată să devină a cincea cauză de deces la nivel mondial până în 2040 [2]. Este general acceptat cărinichibolile reprezintă o problemă semnificativă de sănătate publică și că necesitatea unei abordări multimodale pentru a reduce această evoluție presupusă este nevoie urgentă [3]. De o importanță esențială este identificarea unor noi ținte terapeutice, atât pentru a limita impactul evenimentelor renale acute, cât și pentru a ameliora rezultatele slabe în CKD, în gama de etiologii subiacente. Mai mulți candidați pentru nefroprotecție sunt în prezent în studiu [4,5]. Sistemul hemoxigenazei (HO) este una dintre țintele care ar putea fi utilizate pentru a proteja structurile rinichilor de deteriorarea cauzată de stresul oxidativ, limitând inflamația și, în consecință, îmbătrânirea accelerată.

HO a fost descoperit în 1968 de Tenhunen și colegii săi, care au descris pentru prima dată capacitatea sa de a cataliza descompunerea hemului (Fe-protoporfirina IX) pentru a elibera fier, monoxid de carbon (CO) și biliverdină, care este transformată rapid în bilirubină [6]. Au fost descrise două izoforme principale ale HO: HO inductibil -1 și HO-2 constitutiv. Considerat inițial doar un sistem de reciclare a hemului din globulele roșii îmbătrânite, HO i s-au atribuit de atunci o serie de proprietăți citoprotectoare prin metaboliții săi și semnalizarea în aval, extinzându-și definiția de la cea a „minge de distrugere moleculară” la un declanșator „hipnotic” de evenimente celulare, pentru a cita Maines et al. [7]

Condus de potențialele sale capacități antioxidante și antiinflamatorii, HO-1 este subiectul unui interes din ce în ce mai mare pentru rolul său în diferite patologii umane. Dintre organele studiate, rinichiul a fost adesea evidențiat în ultimii 30 de ani, în special prin identificarea rolului HO-1 în diferite boli renale, metabolice și vasculare atât de natură acută, cât și cronică [8–11]. ]. HO-1 este esențial pentru eficiențărinichifuncția, așa cum este ilustrată de afectarea rinichilor la oameni cu deficiență de HO-1 și de numeroase studii pe animale (descrise mai jos). Therinichifuncțiile fiziologice influențează în mod specific reglarea HO-1. Într-adevăr, țesutul renal este foarte susceptibil la hipoxie [12], un factor major al expresiei HO-1 și este expus în special la molecule toxice datorită funcțiilor sale de filtrare și reabsorbție. Această particularitate de a fi un organ de „detoxifiere”, împărtășit cu ficatul, înseamnă că rinichiul este foarte expus la modelele moleculare asociate leziunilor (DAMP) și la mediatorii stresului. Interesant este cărinichiposedă o capacitate de sinteza a albuminei, proteinei alfa și haptoglobinei sub leziuni ischemice sau toxice, subliniind paralela cu ficatul [13,14]. Celulele renale, prin urmare, necesită strategii de adaptare pentru a-și păstra funcțiile și integritatea într-un mediu atât de dur. Rinichiul este un loc major de expunere la hem în cazul hemolizei extravasculare sau rabdomiolizei și, prin urmare, și pentru inducerea expresiei HO-1. În aceste condiții, supraexprimarea HO-1 este ușor de explicat prin necesitatea de a cataboliza supraîncărcarea hemului liber. Cu toate acestea, implicarea HO-1 în bolile de rinichi depășește cadrul bolilor legate de hem, ilustrând complexitatea mecanismelor sale de acțiune care se extind dincolo de catabolismul hemului singur [15].

Scopul acestei analize este de a rezuma cantitatea mare de date experimentale și clinice care descriu importanța HO-1 înrinichi, fără a uita că HO-2 este de asemenea semnificativ: exprimat constitutiv în rinichi în condiții homeostatice, este în prima linie de apărare împotriva ischemiei și a altor insulte, iar efectele sale citoprotectoare renale au fost demonstrate în proteinele heme- și AKI indusă de ischemie [16]. În comparație cu literatura despre HO-1, totuși, există foarte puține studii care examinează semnificația funcțională a HO-2 în bolile de rinichi; prin urmare, această recenzie se va concentra pe HO-1. După o introducere generală în caracteristicile HO-1 în rinichi, vom descrie rolul acestei enzime în diferite populații de celule renale și în bolile de rinichi. Având în vedere funcția sa primară de reciclare a hemului, vom aborda aceste stări patologice în funcție de faptul că există sau nu o eliberare masivă de hem liber. În cele din urmă, vor fi prezentate aplicațiile clinice actuale, dezvăluind disparitatea dintre abundența de date experimentale disponibile și raritatea relativă a aplicațiilor terapeutice.

2. Despre hemoxigenaza-1 în rinichi

2.1. De ce este HO-1 deosebit de important pentru rinichi?

În ultimele decenii, rolul cheie al sistemului HO-1 în patofiziologiarinichiboli a fost susținută de mai multe studii. La cei doi pacienți cu deficiență de HO-1-raportați până în prezent, rinichiul a fost printre organele afectate. Ambii pacienți au avut hematurie și proteinurie.Rinichibiopsiile au evidențiat creșterea proliferării mezangiale și îngroșarea focală a anselor capilare prin microscopie cu lumină și detașare endotelială în capilarul glomerular prin microscopie electronică [17,18]. Leziunile renale au fost prezente și la ambele modele de animale invalidate pentru HMOX1, cu unele diferențe evidente între modelele de șoarece [19] și șobolani [20]. La șoarecii Hmox1-/-, lipsa hemo-oxigenazei funcționale a fost responsabilă pentru o susceptibilitate sporită la stresul oxidativ [19], scăderea hemofagocitozei celulelor roșii senescente de către macrofagele tisulare, creșterea hemolizei și redistribuirea fierului din splenă și hepatică. macrofage la hepatocite și celulele tubulare proximale renale [21]. În mod similar, șobolanii Hmox1-/- au prezentat anemie, splenomegalie și infiltrate proeminente de celule inflamatorii interstițiale și cicatrici de fibroză în rinichi. În timp ce leziunile glomerulare au fost anecdotice la modelul de șoarece, Atsaves și colab. a constatat o creștere a matricei mezangiale și a leziunilor de glomeruloscleroză focală și segmentară la șobolanii Hmox1-/-. Aceste constatări morfologice au fost asociate cu creșterea azotului ureic din sânge, creatininei serice și albuminurie, dar, în mod interesant, nu a existat o creștere a depozitelor de fier în glomeruli, tubuli sau interstițiu [20].

Leziuni renale spontane atât la modelele umane, cât și la cele animale, invalidate pentru HMOX, sugerează că HO-1 este important pentru funcția renală eficientă. Rolul protector renal al acestei enzime a fost confirmat în mai multe modele de provocare renală în condiții de invalidare/inhibare sau supraexpresie HO-1 [22]. Cu toate acestea, diferențele histologice menționate mai sus ilustrează dificultățile de transpunere a rezultatelor de la o specie la alta. Diferențele în reglarea HO-1 între oameni și șoareci sunt bine descrise, motivând generarea de șoareci transgenici HHO-1 BAC umani [23]. În acest model, HO-1 este supraexprimat și rămâne necunoscut dacă această expresie de fundal mai înaltă poate ascunde daune subtile pe perioade lungi de timp sau chiar poate avea efecte adverse în sine.

O mai bună înțelegere a modului în care funcționează HO-1 înrinichiși modul în care este controlată expresia sau funcția sa, este esențială pentru înțelegerea noastrărinichifiziologie și patologie, dar este (ca întotdeauna) important să ne amintim limitele oricărui studiu în interpretarea și traducerea acestuia: vom încerca să susținem acest punct de vedere critic pe parcursul acestei revizuiri.

2.2. Reglarea expresiei HO-1 în rinichi

Proteina HO-1 este omniprezentă, fiind ancorată în membrana reticulului endoplasmatic și localizată, de asemenea, în nucleii mitocondriali și caveolină, în timp ce gena HO-1 (HMOX1), care codifică HO-1, este localizat pe cromozomul 22. Mulți stimuli pot modula transcripția HMOX1, reflectând spectrul larg de motive de legare a ADN-ului din promotorul său și numărul mare de căi de semnalizare care duc la transcrierea acestuia. Principalul reglator al genei HMOX1 este factorul eritroid nuclear 2 (Nrf2), a cărui activare depinde de interacțiunea sa cu proteina asociată ECH de tip Kelch (Keap1). Interacțiunea Keap-Nrf2 promovează degradarea Nrf2 (starea sănătoasă), în timp ce destabilizarea acestui complex eliberează Nrf2 care se translocă în nucleu și reglează în creștere anumite gene, inclusiv HO-1 (starea de stres). Există mulți alți activatori sau represori ai HO-1 care formează o rețea biomoleculară complexă (detaliată în recenziile anterioare [7,10]). Detaliile despre acestea depășesc scopul acestei revizuiri și aici ne vom concentra asupra caracteristicilor specifice renale ale expresiei HO-1.

Înrinichi, nivelurile de proteină HO-1 sunt nedetectabile în condiții homeostatice, cu excepția tubilor unde rămâne totuși scăzută [24]. Se știe că multe condiții de stres reglează transcripția renală HO-1, inclusiv stresul oxidativ, șocul termic, hipoxia, metalele grele și toxine (revizuit în Bolisetty și colab. [8]). În aceste condiții, expresia HO-1 rămâne eterogenă între diferitele compartimente renale. Rinichiul este format din două zone principale: cortexul de ieșire și medulara din regiunea cea mai interioară. Medula conține cea mai mare parte a lungimii nefronilor, componentele funcționale ale rinichilor care filtrează lichidul din sânge. Cortexul renal include glomerulii, acele „smocuri” de capilare în care plasma este filtrată prin membrana bazală glomerulară. Lichidul filtrat curge apoi de-a lungul tubului proximal contort către ansa lui Henle și apoi către tubul distal contort și canalele colectoare, care se scurg în ureter (Figura 1). Filtrarea glomerulară și reabsorbția substanțelor dizolvate (cele două funcții majore ale rinichilor) sunt susținute de fluxul sanguin renal, care este printre cele mai mari din organism, rinichii primind aproximativ 20 până la 25% din debitul cardiac. Comparativ cu cortexul, fluxul de sânge către medularul renal este relativ scăzut. Această diferență este necesară pentru a permite un mecanism eficient de concentrare a urinei și, de asemenea, explică susceptibilitatea specială a medularei la scăderea fluxului sanguin. În condiții de stres, HO-1 este astfel mai puternic exprimat în medular decât în ​​cortex [25]. Expresia sa este foarte puternică în tubuli (în special tubii proximali), dar minimă sau absentă în glomeruli, așa cum este ilustrat în Figura 2, atât la pacienții hemolitici, cât și la șoarecii injectați cu hem. Cu toate acestea, s-a demonstrat că inducerea prealabilă a HO-1 în glomeruli a prevenit dezvoltarea ulterioară a glomerulonefritei nefrotoxice într-un model de șobolan Lewis, dar principalul producător de HO{-1 în glomeruli au fost macrofagele infiltrante, nu celulele glomerulare intrinseci [26]. Această capacitate mai mică a glomerulilor de a exprima HO-1, care este un mecanism citoprotector cheie, ar putea explica sensibilitatea specială a glomerulilor la factorii de stres în anumite patologii [27].

Luate împreună, aceste date arată că nivelurile de HO-1 sunt în mod normal nedetectabile înrinichidar că HO-1 este foarte inductibil în tubuli în timpul patologiilor, în special prin intermediul principalului său factor de transcripție Nrf2. Totuși, capacitatea glomerulilor de a induce HO-1 este mai mică.

2.3. HO-1 și Nefroprotecție

Ca și HO-2, HO-1 conduce adăugarea dependentă de NADPH a unei molecule de oxigen la inelul porfirinic al hemului, catalizând astfel oxidarea hemului și eliberarea echimolară de biliverdină, fier liber și oxid de carbon (CO). Toate aceste evenimente sunt citoprotectoare prin îndepărtarea hemului liber, reglarea efluxului de fier și creșterea nivelului de bilirubină și CO. Într-adevăr, efectele nocive ale hemului liber sunt bine descrise, în special la nivelul situsului vascular prin toxicitate directă, dar și prin stimularea căilor de semnalizare pro-inflamatorii (cum ar fi DAMP-urile) și activarea sistemului complementului [28]. Similar cu celulele endoteliale, astfel de efecte adverse sunt raportate cu alte tipuri de celule atunci când sunt expuse masiv la hem. Acesta este cazul fibrelor musculare scheletice umane, în care expunerea la hem induce disfuncție contractilă [29] și celulelor tubulare renale [30]. În plus, fierul este deosebit de toxic chiar și la concentrații scăzute. Participă la reacția Fenton, producând hidroxil și poate duce la moartea celulelor prin ferroptoză, o cale de moarte celulară caracterizată printr-o scădere dependentă de fier a nivelurilor de glutation (GSH) și acumularea de hidroperoxizi lipidici la niveluri letale [31]. Astfel, s-a raportat că citoprotecția HO-1 s-a datorat, cel puțin parțial, unui flux crescut de fier [32], care după eliberare este fie stocat în feritină, fie exportat din macrofage în plasmă pentru re -utilizare prin intermediul exportatorului feros transmembranar ferroportin. CO contracarează vasoconstricția și are proprietăți antioxidante puternice, la fel ca și biliverdina, care este transformată enzimatic în bilirubină prin biliverdin reductază [33].

Transpunând aceste proprietăți la nivel renal, este ușor de înțeles interesul cercetării în valorificarea acestei molecule pentru a tratarinichiboala. Efectele pozitive au fost descrise de aproape 30 de ani, în urma lucrărilor lui Nath și colab., care au raportat că HO-1 a conferit protecție într-un model de șobolan de insuficiență renală acută indusă de glicerol. În modelul lor, o singură injecție anterioară de hemoglobină a indus rapid ARN mesager HO-1 și proteine ​​în rinichi, ceea ce a prevenit progresia către insuficiență renală [34]. Efectele nefroprotectoare ale HO-1 și ale metaboliților săi au fost raportate de atunci în diferite modele de boală renală [8,35]. Importanța potențială a HO-1 în patogeneza bolilor renale este sugerată și de legătura dintre polimorfismele din gena HO-1 și rezultatul renal. Indivizii cu repetări mai scurte (GT)n în regiunea promotor HO-1 au o activitate transcripțională mai mare și, prin urmare, niveluri mai mari de HO-1 decât indivizii cu repetări (GT)n mai lungi [36]. Interesant, repetările lungi (GT)n au fost asociate cu un prognostic mai rău în mai multe contexte, și anume, un risc mai mare de AKI după intervenția chirurgicală cardiacă sau scăderea funcției renale după transplantul de rinichi [37,38]. Cu toate acestea, nu există dovezi ale unui efect protector al repetății scurte (GT)n pentru supraviețuirea grefei sau a primitorului după transplant renal [39], subliniind complexitatea mecanismelor implicate. Nivelurile expresiei HO-1 pot varia, de asemenea, în funcție de vârstă. Expresia renală a genei HO-1 la șoarecii de control C57Bl6 a fost semnificativ scăzută la 18 ani, comparativ cu vârsta de 3 luni [40]. Într-un alt studiu, expresia proteinei HO-1 nu a fost semnificativ diferită la momentul inițial între șoarecii cu vârsta de 6–8-săptămâni și șoarecii de 1-ani, dar capacitatea animalelor mai în vârstă de a regla HO -1 ca răspuns la leziunile de ischemie-reperfuzie (IRI) a fost afectată (în special în medular) și au prezentat o funcție renală mai proastă în comparație cu animalele tinere [41]. Aceste rezultate reflectă sensibilitatea renală a oamenilor în vârstă la agenții nefrotoxici.

Pentru a rezuma, inducerea preventivă sau genetică a expresiei HO-1 s-a arătat în multe studii că conferă protecție renală. O scădere a expresiei renale HO-1 poate contribui larinichisensibilitate la anumite patologii.

3. HO-1 în populațiile de celule renale

Analizele comparative au arătat că HO-1 nu este exprimat în aceeași măsură în populațiile de celule distincte alerinichipentru un stimul dat (Figura 1). În timpul hemolizei intravasculare sau în prezența stimulilor de stres care induc HO-1-sau a medicamentelor în circulație, celulele endoteliale sunt primele celule care sunt provocate de acești factori de stres sistemici. Dacă factorul de stres este filtrat în glomeruli, atunci podocitele sunt expuse și pot fi deteriorate, așa cum se vede în nefropatia diabetică. Mai mult, factorul de stres ar putea întâlni celule mezangiale care au un rol secretor și imunomodulator și proliferează în timpul deficienței de HO-1. În cele din urmă, factorul de stres poate ajunge la epiteliul tubular care este cel mai studiat tip de celulă în raport cu HO-1 (tubulii proximali și distali trebuie luați în considerare separat în raport cu epiteliul). Celulele epiteliale tubulare au cea mai puternică capacitate de a supraexprima HO-1 și suferă cele mai severe leziuni în cazul deficienței sale sau în timpul hemolizei și rabdomiolizei intravasculare. Această secțiune descrie funcțiile cheie ale principalelor tipuri de celule renale și rolul specific al HO-1 în cadrul acestora.

3.1. Celule endoteliale

Endoteliul este format dintr-un monostrat de celule endoteliale (EC) care îndeplinesc funcții critice în vasele de sânge. Acestea acoperă interiorul vaselor de sânge și îndeplinesc funcții de barieră, dar servesc și ca interfață de schimb cu țesuturile adiacente, un senzor pentru stresul tisular și intravascular și ca sursă de mediatori de apărare [42]. Ca atare, EC este prima linie de celule care întâlnește factori de stres circulanți, iar expresia HO-1 este esențială pentru supraviețuirea lor, pacienții cu deficiență de HO-1-și modelele murine prezentând leziuni endoteliale extinse [19,43]. Efectele pro-supraviețuire ale HO-1 în EC apar în fiecare organ și există o mulțime de lucrări privind inducerea sa de către diferite molecule [44,45]. În funcție de localizarea sa (în diferite organe, în vase sau capilare), structura, specializarea și funcțiile CE variază. Astfel, EC din diferite paturi vasculare au profiluri dinamice de expresie (atât spațial, cât și temporal) și acest lucru ar putea explica implicarea lor selectivă în diferite procese ale bolii [42].

Înrinichi, pot fi distinse trei tipuri principale de endoteliu: glomerular, capilar peritubular și endoteliu al vaselor medii/mari [46], fiecare cu niveluri diferite de expresie sau funcție HO-1. CE glomerulară este „fenestrată” și acoperită de un glicocalix [47] responsabil de restricționarea trecerii macromoleculelor în camera urinară [48]. În ciuda glicocalixului, moleculele hidrofobe mici (de exemplu, hem) pot pătrunde în membranele celulare și pot activa căile proinflamatorii și protrombotice, inclusiv semnalizarea TLR-4, promovând astfel aderența celulelor sanguine și vaso-ocluzia (Schaer și colab., 2013). EC capilarelor peritubulare este, de asemenea, fenestrată și se așează pe o stromă subțire. Ele transportă componente reabsorbite, susținând funcția celulelor epiteliale tubulare [46]. În cele din urmă, endoteliile atât ale vaselor medii cât și mari sunt învecinate, cu EC interconectate. Diversitatea structurală și funcțională a CE în rinichi, în funcție de localizarea lor, îi face sensibili în mod diferențial la factorii de stres specifici, cum ar fi moleculele filtrate toxice sau proinflamatorii pentru CE glomerulară, hipoxia pentru capilarele peritubulare sau modificări ale stresului de forfecare, cu răspunsuri specifice corespunzător. la astfel de atacuri [46].

Principalii factori care afectează expresia HO-1 în EC sunt hipoxia, forfecarea, prezența hemului și alți factori de stres circulanți (amoniac [49], S-adenozil metionina [50] etc.), substanțele circulante (statine). [51], resveratrol [52] etc.) sau medicamente. Presiunea parțială a oxigenului scade de-a lungul capilarului peritubular, în special în condiții de stres cu consum excesiv de O2. Interesant, s-a raportat că expresia HO-1 scade în caz de hipoxie, în timp ce expresia HO-2 a fost păstrată în vena ombilicală macrovasculară umană (HUVEC) [53]. Cu toate acestea, expresia HO-1 este inductibilă în EC capilare microvasculare peritubulare în diferite condiții care pot provoca hipoxie (heme, angiotensină II etc.). Stresul fiziologic de forfecare este un determinant major al supraviețuirii CE, așa cum se arată in vivo în plăcile aterosclerotice carotide umane [54] și carotidele de iepure cu flux sanguin redus [55]: de asemenea, induce expresia factorilor antiinflamatori (in vitro în HUVEC și in vivo la aorta de iepure [56]) și cele vasodilatatoare (in vitro și in vivo la șoareci [57]). Interesant, expresia HO-1 este indusă de stresul de forfecare, in vitro în EC umană macrovasculară (aortă) și microvasculară (HMEC) [58], iar această expresie a fost raportată la șobolani ca fiind direct legată de nivelul stresului de forfecare. : expresie mai mare la niveluri de debit ridicat (în artere), dar necesitând alți factori pentru ca HO-1 să fie exprimat la niveluri de debit scăzut (în microvase) [59]. Acest fenomen a fost raportat până acum doar în vasele intestinale. Cu toate acestea, dacă aceste rezultate sunt verificate în alte organe, aceasta poate explica scăderea inducției HO-1 în capilare, cum ar fi EC glomerulară sub stres [27]. EC este foarte expusă la produsele citotoxice derivate din hemoliză, iar răspunsurile endoteliale la aceste insulte reflectă eterogenitatea EC. EC microvasculare, și în special EC glomerulară, sunt mai puțin predispuse la reglarea ascendentă a HO-1 în comparație cu EC macrovasculară, atât in vitro, cât și într-un model de hemoliză la șoarece [27]. Acest lucru îi face deosebit de susceptibili la leziuni prin diferențele în reglarea C3 a complementului și degradarea hemului în comparație cu EC macrovasculară [27]. Se cunosc puține despre capacitatea de inducție a HO-1 a CE a capilarelor peritubulare.

CE macrovasculară renală rămâne slab studiată în ceea ce privește expresia și funcția HO-1. Cel mai utilizat model în studiul CE macrovasculară este CE din vena ombilicală umană (HUVEC). Expunerea la hem în HUVEC este responsabilă pentru transducția rapidă a semnalului, mobilizarea corpilor endoteliali Weibel Palade și activarea NF-kB, conferindu-le astfel un fenotip pro-inflamator și pro-trombotic [60–62]. Cu toate acestea, expunerea mai lungă le permite să dezvolte mecanisme de adaptare și să devină foarte rezistente la leziunile mediate de stresul oxidativ și la produsele de peroxidare a lipidelor. Acestea includ inducerea feritinei și HO-1 [63], deși inducția HO{-1 în EC glomerulară in vitro și în modelele de șoarece de hemoliză este mult mai slabă [27,64]. Inducerea HO-1 în EC macrovasculară a modulat în mod special activarea complementului [27,65], expresia trombomodulinei în condiții de hemoliză [27] și în contextul septiculuirinichileziune [66] și expresia moleculelor de adeziune asociate cu activarea EC [67].

Luate împreună, aceste date indică faptul cărinichiendoteliul este puternic influențat de toxine și factori de stres ca urmare a funcției sale de filtrare. Astfel de factori de stres par să declanșeze mecanisme puternice de adaptare în CE macrovasculară, care le permit să reziste la insulte până la un anumit nivel, în principal prin reglarea în sus a HO-1 și a genelor sale asociate. Deși există o lipsă marcată de date în literatură, studiile disponibile sugerează că, spre deosebire de CE macrovasculară, această reglare ascendentă a HO-1 este mai puțin pronunțată în endoteliul microvascular glomerular, făcându-l deosebit de sensibil la stresul mediului.

3.2. Podocite

Podocitele sunt celule hiperspecializate care mențin bariera de filtrare glomerulară prin sinteza componentelor membranei bazale glomerulare (GBM) și formarea diafragmei fante prin atașarea proceselor piciorului lor de celulele endoteliale glomerulare [68] (Figura 1). Localizarea lor strategică, care le permite funcția de filtrare, îi face deosebit de sensibili la stresul mecanic, oxidativ și imunologic. Podocitele au răspunsuri adaptative unice, inclusiv reglarea în sus a vimentinei și desminei [69] sau a proteinelor antioxidante precum Sirtuin1 și metalotioneina. Sirtuin reglează Nrf2, sporind astfel expresia HO-1. [70,71] În mod interesant, expresia sirtuinei-1 (împreună cu Nrf2 și HO-1) a fost raportată ca fiind crescută prin expunerea la produșii finali de glicație avansată [71] și HO{{14} } sa dovedit a fi îmbunătățit în mod specific în podocite la pacienții cu diabet [72]. Deși mai puțin studiată, expresia HO-1 a fost descrisă și în condiții hemolitice [27,73], expresia HO-1 inducând heme într-o manieră dependentă de Nrf2- în podocite. Interesant este că șoarecii cu deficit de Nrf2-au dezvoltat spontan proteinurie cu ștergerea procesului piciorului, a scăzut expresia sinaptopodinei și a nefrinei și apoptoza podocitelor [73].

Deși literatura despre HO-1 în podocite nu este abundentă, dovezile existente sugerează un rol fiziologic protector pentru axa Nrf2/HO-1 prin păstrarea pedicelelor și inhibarea morții și detașării podocitelor. În contexte patologice, HO-1 este supraexprimat ca mecanism de apărare, dar ar putea fi, de asemenea, un produs secundar al mecanismelor de rezistență epuizate rezultate din stres copleșitor, context în care este insuficient pentru a preveni rănirea podocitelor.

3.3. Celulele mezangiale

Celulele mezangiale, împreună cu matricea mezangială pe care o produc, formează mezangiu, un țesut suport pentru flocul glomerulului. Printre celulele mezangiale se numără celulele imune, asemănătoare monocitelor/macrofagelor (5 până la 15 la sută) și celulele contractile, care sunt similare cu celulele musculare netede (85 până la 95 la sută) și oferă suport structural și contracție [74,75]. Hema promovează proliferarea celulelor musculare netede [76] și receptorul său TLR4 este exprimat pe celulele mezangiale [77], dar rolul HO-1 în aceste celule este puțin studiat. S-a demonstrat că oxidul nitric (NO) induce HO-1 în celulele mezangiale [78], pacienții cu deficiență de HO-1-au o ușoară proliferare mezangială [17,18,43] și HO{{17} } s-a demonstrat că modulează proliferarea celulelor mezangiale prin suprareglarea p21 [79]. Sunt necesare lucrări suplimentare pentru a determina dacă corpul mare de cunoștințe acumulat pentru macrofage este aplicabil pentru celulele mezangiale asemănătoare macrofagelor.

3.4. Celule tubulare

Dacă expresia HO-1 a fost descrisă în tubuli cu ceva timp în urmă, doar recent reglarea sa a fost descrisă ca fiind specifică unui segment; HO-1 joacă, de asemenea, roluri distincte în diferite segmente ale tubului pentru a menține funcțiile renale [80].

3.4.1. Tubul proximal

Tubulii proximali sunt celulele dinrinichicare arată cea mai mare capacitate de supraexprimare a HO-1. Într-adevăr, celulele epiteliale tubulare proximale s-au dovedit a fi deosebit de sensibile la stresul oxidativ in vitro [81]. Ei se bazează puternic pe HO-1 pentru protecția și adaptarea la factorii de stres, așa cum demonstrează faptul că leziunea tubulară este caracteristica patologică cardinală a deficienței umane de HO-1 [82]. Funcția principală a tubului proximal renal este absorbția de apă, ioni, aminoacizi și proteine ​​​​filtrate. În absența leziunilor glomerulare, proteinele filtrate au o dimensiune mai mică de 68 kDa. Internalizarea proteinelor, inclusiv a celor asociate hemului, cum ar fi mioglobina sau hemoglobina, dar și hemopexina, are loc prin intermediul receptorilor de megalină și tubulină [83]. Această funcție de reabsorbție necesită o cantitate mare de energie (ATP) furnizată de beta-oxidarea mitocondrială [84]. Cu toate acestea, epuizarea severă a ATP duce la leziuni mitocondriale, provocând epuizarea în continuare a depozitelor de energie și formarea de specii reactive de oxigen [85]. Această solicitare metabolică ridicată produce o stare de hipoxie relativă în medularul rinichilor, iar tubii proximali sunt deosebit de sensibili la ischemie/reperfuzie și excesul de hem [86,87]. Sensibilitatea la hem se explică și prin expresia constitutivă a TLR4 (un receptor hem) de către tubii proximali [61], iar expresia TLR4 este crescută în leziunile de ischemie-reperfuzie renală și leziunile septice [77].

În timp ce HO-1 este exprimat doar slab înrinichiîn condiții normale, este puternic inductibil în tubii proximali sub diferite forme de stres [88], printre care proteinurie [80]. Interacțiunea dintre absorbția proteinelor care conțin hem, presiunea osmotică care conduce influxul hemului, expresia TLR4 și sinteza crescută a hemului în tubii proximali poate explica împreună această reglare specifică puternică a HO{4}}. S-a sugerat că expresia HO-1 în celulele epiteliale tubulare depinde mai mult de expunerea bazolaterală la hem (de la capilarele peritubulare în condiții hemolitice) decât de conținutul de hem intraluminal. Cu toate acestea, în condiții de hipoxie și de polaritate alterată a EC renală, s-a raportat că reglarea ascendentă a HO-1 depinde mai mult de expunerea apicală la hem [89]. În celulele epiteliale tubulare, reglarea HO-1 de către hem este dependentă de stabilizarea Nrf2 [90]. HO-1 are un rol dublu în EC tubulară, fiind simultan un antioxidant și un regulator al morții celulare. Într-adevăr, HO-1 este responsabil pentru reglarea în sus a p21, un inhibitor al kinazei dependent de ciclină responsabil pentru oprirea progresiei ciclului celular, care reduce apoptoza în EC tubulară [91,92]. În plus, expresia HO-1 scade ferroptoza în celulele tubulare proximale, o moarte celulară reglată neapoptotic asociată cu acumularea de specii reactive de oxigen (ROS) derivate din peroxidarea lipidelor [93]. În cele din urmă, s-a demonstrat că HO-1 inhibă autofagia în celulele tubulare proximale [94].

În total, celulele tubulare proximale sunt expuse masiv la inductori de HO-1 în contexte patologice (filtrarea hemoglobinei, mioglobinei, complexe hemopexină-hem; ischemie, filtrarea produselor sau medicamentelor toxice etc.) și se bazează pe HO{{2 }} pentru protecția lor, dar HO-1 este, de asemenea, un marker al stresului și leziunii tubulare atunci când capacitatea lor de adaptare este copleșită.

3.4.2. Tubul distal

EC tubulară distală de-a lungul medulului, în special în limbul gros, ascendent al ansei lui Henle (mTAL) și tubul contort distal (DCT), sunt implicate în concentrarea și diluarea urinei și menținerea nivelurilor homeostatice de sare și soluție prin exprimând diferite canale specifice locației și subtipului lor de celule. În timpul reabsorbției apei, concentrația de toxine (în special hem) devine mult mai mare în segmentele distale ale nefronului. Din cauza presiunii parțiale scăzute a oxigenului de-a lungul capilarelor peritubulare, aceste CE tubulare distale sunt deosebit de vulnerabile la hipoxie și se bazează mai mult pe producția de ATP glicolitică anaerobă decât pe celulele proximale. Tubulii distali au o capacitate mai mare de a supraviețui și de a se adapta la stresul hipoxic [95], fiind mai puțin sensibili la moartea celulelor, mai ales după leziuni ischemice [96].

Tubulii distali, ca și tubii proximali, exprimă doar slab HO-1 la nivel bazal; la stimulare, totuși, inducerea sa de către hem a fost pusă sub semnul întrebării [88]. (Interesant, HO-2 poate fi îmbunătățit de hem în tubii distali [97].) Cu toate acestea, rolul HO- 1 în tubii distali rămâne pe deplin elucidat, deoarece expresia sa a fost, de asemenea, asociată cu îmbunătățirea funcția renală după ischemie/reperfuzie în transplantul de donator cadaver [98], precum și în CKD [99]. Acest lucru poate fi legat de funcția de regenerare a celulelor epiteliale tubulare distale, dar sunt necesare studii suplimentare pentru a descrie mai bine relația dintre HO-1 și funcțiile celulelor epiteliale tubulare distale.

În concluzie, în timp ce datele referitoare la tubii distali lipsesc, unele dovezi sugerează că expresia îmbunătățită de HO-1 ar putea conferi protecție EC a tubilor distali.