Partea 2: Un gradient de dopamină controlează accesul la memoria de lucru distribuită în cortexul de maimuță la scară largă

Contact: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Click aici pentru partea 1

Click aici pentru partea 3

Dopamina se schimbă între modurile de activitate silențioasă și persistentă ale memoriei de lucru

Rezultatele experimentale și de modelare recente arată că unele sarcini de întârziere pot fi rezolvate cu activitate persistentă mică sau deloc (Mongillo și colab., 2008; Rose și colab., 2016; Watanabe și Funahashi, 2014; Wolff și colab., 2017). Acest lucru a stârnit o dezbatere cu privire la faptul dacă activitatea persistentă sau mecanismele de „activitate tăcută” stau la baza lucruluimemorie(Constantinidis et al., 2018; Lundqvist et al., 2018). Este modularea dopaminei în cortex relevantă pentru această dezbatere? Am dotat modelul cu plasticitate pe termen scurt pentru a evalua posibilitatea de activitate-muncă silențioasămemorieîn reţeaua de amploare. Plasticitatea pe termen scurt a fost implementată la toate sinapsele dintre celulele excitatoare (folosind aceiași parametri Mongillo și colab., 2008) și de la celulele excitatoare la CB/SST. Am investigat reprezentările silențioase ale activității prin „pinging” sistemului cu un stimul neutru și citind activitatea generată ca răspuns, similar protocolului experimental din Wolff și colab. (2017) (Figura 4A, i). Pentru nivelurile medii optime de eliberare de dopamină (Figura 4A, ii), modelul a generat activitate persistentă care a fost foarte similară cu rețeaua fără plasticitate pe termen scurt. Activarea puternică și distribuită a cortexului frontal și parietal amintește de răspunsul de aprindere la stimuli observați conștient (van Vugt et al., 2018).

Cistanche poate îmbunătăți memoria

Pentru nivelurile scăzute și ridicate de eliberare de dopamină, nu a existat nicio activitate persistentă (Figura 4A, iii). Cu toate acestea, atunci când am aplicat un ping sistemului cu un stimul neutru, activitatea legată de indiciul țintă a fost generată tranzitoriu în întreaga rețea frontoparietală (Figura 4A, iii), sugerând că omemoriea stimulului țintă a fost stocat intern. În timpul perioadei de întârziere, eficacitatea sinaptică a crescut la conexiunile dintre neuronii care codifică stimulul țintă. Modele anterioare de activitate-silențioasă pe termen scurtmemories-au concentrat pe modificările sinaptice locale în cortexul pre-frontal (Mongillo et al., 2008). În modelul nostru, cea mai mare parte a creșterii eficacității sinaptice a avut loc în conexiunile sinaptice de la neuroni din zonele senzoriale (Figura 4A, iii). Apoi am restricționat plasticitatea sinaptică pe termen scurt la neuronii presinaptici din afara rețelei frontoparietale. Pingul acestui sistem a dus din nou la activarea activității legate de țintă în întreaga rețea frontoparietală (Figura S6). Apoi, am efectuat manipularea opusă și am restricționat plasticitatea sinaptică pe termen scurt la neuronii presinaptici din rețeaua frontoparietală. Pingul acelui sistem nu a condus la activarea rețelei frontoparietale (Figura S6). Acest lucru sugerează că plasticitatea sinaptică la conexiunile de la neuronii corticali prefrontali (presinaptici) nu este necesară pentru activitatea silențioasă.memorie. În cele din urmă, am limitat plasticitatea pe termen scurt la conexiunile locale. În acea rețea, amintirea memoriei silențioase a eșuat, de asemenea, (Figura S6). Acest lucru sugerează că facilitarea pe termen scurt a conexiunilor inter-areale feedforward de la zonele senzoriale timpurii la cortexul frontal și parietal este un substrat potențial pentru „activitate-silențioasă”memorieîn absenţa unui răspuns pre-frontal iniţial puternic la stimul.

De ce creierul are două sisteme paralele pentru păstrarea obiectelor pe termen scurtmemorie? Pentru a explora această întrebare, am simulat modelul utilizând un protocol ping (Wolff et al., 2017) cu undistractor. După un indiciu relevant din punct de vedere comportamental și în timpul perioadei de întârziere, am introdus un distractor care ar trebui să fie filtrat de rețea, urmat de un stimul ping neutru (Figura 4B, i). Pentru eliberarea de dopamină de nivel mediu, codificarea activității persistente pentru stimulul țintă este angajată și menținută prin distractor și ping (Figura 4B, ii). Distractorul este reprezentat tranzitoriu în cortexul temporal inferior (IT) și lateral intraparietal (LIP) (replicând astfel rezultatele experimentale din Suzuki și Gottlieb, 2013), dar nu atinge cea mai mare parte a rețelei frontoparietale. În cazurile cu dopamină scăzută și ridicată, în timpul ping-ului, mecanismul activitate-silențios regenerează activitatea legată de ultimul stimul codificat, distractorul, în cortexul frontal și parietal (Figura 4B, iii). Astfel, ping din scenariul de stare de activitate silențioasă reapelează întotdeauna cel mai recent element, dar nu poate ignora un element de distracție. Prin urmare, eliberarea de dopamină poate servi la codificarea elementelor esențiale în lucrumemorieși protejează-i de distragere.

Dopamina crește rezistența distractorului prin deplasarea țintei subcelulare a inhibiției

Cum protejează dopamina lucrulmemoriede la distragere? Pentru a examina această întrebare, am analizat activitatea neuronilor CR/VIP și CB/SST în timpul lucruluimemoriesarcină cu un distractor (Figura 5A). Neuronii CB/SST și CR/VIP sunt în competiție deoarece se inhibă reciproc. Când arderea celulelor CB/SST este mai mare, dendritele celulelor piramidale sunt relativ inhibate. În schimb, atunci când declanșarea celulelor CR/VIP este mai mare, dendritele celulare piramidale sunt dezinhibate. Fiecare zonă corticală din model conține două populații selective de celule piramidale, CB/SST și CR/VIP. Am analizat mai întâi studiile în care modelul ignoră cu succes distractorul. În populațiile țintă selective, neuronii CR/VIP se declanșează cu o rată mult mai mare decât neuronii CB/SST (Figurile 5B și 5C). Astfel, dendritele celulelor piramidale selective țintă sunt dezinhibate, permițând activității inter-areale legate de țintă să curgă între zonele corticale. În populațiile cu distracție selectivă, în întreaga rețea frontoparietală, neuronii CB/SST se declanșează cu o rată puțin mai mare decât celulele CR/VIP. Astfel, activitatea din alte zone corticale este blocată de a pătrunde în dendritele celulelor piramidale selective ale distractorului din cortexul frontal și parietal. Pentru a testa importanța acestui efect, am inhibat tranzitoriu celulele CB/SST2 în rețeaua frontoparietală în timpul prezentării distractorului (CB/SST2; Figura 5D). Această inhibare tranzitorie a celulelor CB/SST2 a fost suficientă pentru a comuta rețeaua într-o stare de distracție, cu stimulul distractor menținut în funcțiune.memoriepână la sfârșitul procesului (Figura 5D).

Deoarece dopamina crește puterea de inhibare la dendrite și scade inhibarea la somata, este posibil ca acest aspect al modulării dopaminei să sporească rezistența sistemului de distracție. Am eliminat acest efect al modulării dopaminei în timp ce lăsăm efectele dopaminei asupra NMDA și a curenților de adaptare ca înainte (Figura 5E). Am repetat sarcina de memorie de lucru în prezența distractorului cu un nivel mediu de dopamină, ceea ce are ca rezultat în mod normal o memorie de lucru rezistentă la distractor. Fără schimbarea dependentă de dopamină a inhibării de la soma la dendrite, sistemul devine distras (Figurile 5F și 5G). Lucrările anterioare de modelare au arătat că activitatea persistentă poate depinde de conexiunile excitatorii recurente locale sau de o combinație de bucle locale și inter-areale (Mejias și Wang, 2021; Murray și colab., 2017). Am căutat în spațiul parametrilor puterea conexiunilor excitator-excitatoare locale și inter-areale și am constatat că atunci când un subset de zone corticale locale a fost dotat cu suficientă excitație recurentă pentru a genera activitate persistentă izolat (de exemplu, gE(se)E (LF)=0:33nA, mE E=1:25), inhibiție somatică ridicată și inhibiție dendritică scăzută

au fost în general asociate cu distractibilitatea (Figura 5H; Figura S7). Inhibarea somatică scăzută și inhibarea dendritică ridicată au fost asociate cu un comportament rezistent la distractor (Figura 5H; Figura S7). Prin urmare, acțiunea dopaminei în deplasarea inhibiției de la somă la dendrite (Gao și colab., 2003), prin efectul său puternic asupra celulelor CB/SST (Mueller și colab., 2020), previne activitatea senzorială legată de distractor. zonele de la perturbarea activității persistente în curs în rețeaua frontoparietală.

Învățați să sincronizați optim eliberarea dopaminei prin întărire

În viața reală, experimentăm un flux constant de intrări senzoriale și lucrul nostrumemoriesistemul trebuie să fie flexibil în determinarea momentului de apariție a informațiilor relevante versus irelevante. Neuronii de dopamină se declanșează ca răspuns la stimuli relevanți pentru sarcină (Schultz și colab., 1993), dar nu ar trebui să se declanșeze ca răspuns la stimuli care distrag atenția irelevanți pentru sarcină, indiferent de sincronizare. Am emis ipoteza că momentul corect al eliberării dopaminei ar putea fi învățat prin mecanisme simple de învățare a recompensei.

Am creat un model simplificat al zonei tegmentale ventrale (VTA) cu neuroni GABAergici și dopaminergici și am conectat acest lucru la modelul nostru cortical la scară largă (Figura 6A) (cf. Braver și Cohen, 2000). Celulele piramidale corticale vizează celulele GABAergice și dopaminergice din VTA (Soden și colab., 2020; Watabe-Uchida și colab., 2012). Celulele dopaminergice sunt, de asemenea, puternic inhibate de celulele locale VTA GABAergice (Soden et al., 2020). Dopamina din model este eliberată în cortex ca răspuns la declanșarea neuronilor dopaminergici VTA, iar nivelurile de dopamină corticale revin lent la valoarea inițială după încetarea declanșării neuronilor dopaminergici (Muller și colab., 2014). În model, forțele sinaptice ale intrărilor corticale de la populațiile selectate la populațiile VTA sunt crescute în urma unei recompense și slăbite în urma unui răspuns incorect (Harnett și colab., 2009; Soltani și Wang, 2006).

Am testat modelul pe o variantă a sarcinii target-distractor-ping introdusă mai devreme (Figurile 4B, i și 6B). Pentru primele 30 de încercări, primul stimul (cue 1, red) a fost recompensat (regula 1). Pentru următoarele 30 de încercări, al doilea stimul (cue2, albastru) a fost recompensat (regula2). Până la a șaptea probă a primului bloc, a apărut o activitate persistentă rezistentă la distractor, iar primul indiciu a fost reținut corect. Acest comportament a persistat până la următorul bloc. După câteva încercări ale celui de-al doilea bloc, eliberarea de dopamină ca răspuns la primul stimul a fost redusă, iar populațiile neuronale din cortex au reprezentat doar temporar primul stimul (acum irelevant). Cu toate acestea, răspunsul dopaminei la al doilea stimul a crescut, astfel încât a fost angajată activitatea persistentă care reprezintă al doilea stimul. După a doua schimbare a regulii, sistemul a revenit la angajarea activității persistente ca răspuns la primul indiciu. În plus, numărul de încercări pentru a angaja o activitate persistentă adecvată a scăzut treptat cu fiecare comutare. Am testat în continuare modelul pe o versiune a sarcinii în care semnul roșu relevant ar putea fi afișat primul sau al doilea într-un bloc înainte ca semnul albastru să devină relevant în al doilea bloc. Modelul a putut de asemenea să învețe această sarcină, deși a fost nevoie de mai multe încercări (10-15) pentru a învăța comutatorul (pentru primele blocuri). Astfel, prin intermediul unor mecanisme simple de învățare recompensă, poate fi învățat momentul optim al eliberării dopaminei, permițând angajarea flexibilă a activității persistente distribuite în muncă.memorie.

DISCUŢIE

Am descoperit un gradient macroscopic al densității receptorului dopaminergic D1 de-a lungul ierarhiei corticale. Prin construirea unui nou model constrâns anatomic al cortexului maimuței, am arătat cum dopamina poate angaja mecanisme de activitate persistentă distribuită și poate proteja amintirile stimulilor relevanți din punct de vedere comportamental împotriva distracției. Această muncă conduce la noi predicții care nu ar fi fost posibile cu modelele de circuite locale. De exemplu, modelul arată că îmbunătățirea inhibiției dopaminei de la celulele care exprimă CB/SST la dendritele celulelor piramidale blochează distragerea atenției informațiilor senzoriale de la intrarea în funcționarea frontoparietală.memoriereţea. În al doilea rând, atunci când un stimul inițial nu reușește să activeze robust cortexul prefrontal, am constatat cămemoriea stimulului original poate fi reamintit printr-un mecanism sinaptic silențios de activitate în conexiunile inter-areale de la cortexul senzorial la cortexul frontoparietal. În sfârșit, modelul nostru prezice că dopamina poate comuta între mecanismele de activitate silențioasă și distribuită persistente, iar momentul eliberării dopaminei ar putea fi învățat prin întărire. Acest lucru sugerează că activitatea persistentă distribuită poate fi angajată pentru stimuli relevanți din punct de vedere comportamental care trebuie să fie amintiți și protejați de factori de distracție.

Un gradient de receptori D1 de-a lungul ierarhiei corticale

Am folosit autoradiografia cantitativă a receptorilor in vitro pentru a crea o hartă de înaltă rezoluție și fidelitate a arhitecturii receptorilor de dopamină corticale. Sistemul de dopamină poate fi, de asemenea, fotografiat in vivo folosind tomografie cu emisie de pozitroni (PET) și tomografie computerizată cu emisie de un singur foton (SPECT). Aceste scanări pot oferi informații cu privire la diferențele individuale și de grup, dar sunt limitate în rezoluția spațială și raportul semnal-zgomot (Abi-Dargham și colab., 2002; Froudist-Walsh și colab., 2017a; Roffman și colab., 2016; Slifstein et al., 2015) și sunt adesea nesigure pentru măsurătorile corticale (Egerton și colab., 2010; Farde și colab., 1988). Acum este posibil să se cartografieze expresia genelor care codifică receptorii de dopamină din creier. Metodele de exprimare a genelor au anumite avantaje, în special secvențierea ARN, care poate furniza date specifice celulei. Cu toate acestea, expresia ARNm nu este întotdeauna strâns legată sau chiar corelată pozitiv cu densitatea receptorului de la membrana celulară (Arnatkeviciute și colab., 2019; Beliveau și colab., 2017). Densitatea receptorilor la nivelul membranei este cantitatea importantă din punct de vedere funcțional și se măsoară aici direct. Harta densității receptorului D1 extinde aici foarte mult descrierile anterioare ale densităților receptorilor D1 (Goldman-Rakic ​​și colab., 1990; Impieri și colab., 2019; Lidow și colab., 1991; Niu și colab., 2020; Richfield și colab. , 1989). Arătăm că densitatea receptorului D1 crește de-a lungul ierarhiei corticale, atingând un vârf în cortexul parietal prefrontal și posterior. Un studiu anterior asupra a 12 zone corticale a sugerat un gradient posterior-anterior al expresiei receptorului D1 (Lidow et al., 1991). Aici evaluăm densitatea receptorului D1 în 109 zone corticale, luăm în considerare variația densității neuronilor în cortex și arătăm că gradientul receptorului D1 urmează mai îndeaproape ierarhia corticală decât un gradient posterior-anterior strict. Distincția este clară, cu niveluri mai mari de densitate a receptorului D1 per neuron în zonele cortexului parietal posterior decât cortexul somatosenzorial și motor primar. Sunt necesare lucrări viitoare pentru a testa gradul în care gradienții de expresie a genei captează cu acuratețe gradientul receptorului (Beliveau și colab., 2017; Hurd și colab., 2001). Gradientul receptorilor de dopamină D1 este similar cu gradienții altor proprietăți anatomice și funcționale descrise în cortex, multe dintre ele cresc sau descresc de-a lungul ierarhiei (Burt et al., 2018; Fulcher et al., 2019; Goulas et al., 2018; Margulies et al., 2016; Sanides 1962; Shafiei et al., 2020; Wang 2020). Am observat câteva modele interesante de densitate D1R per neuron (Figura 1F), cum ar fi o creștere graduală caudorostrală în cortexul prefrontal, care seamănă cu gradienții raportați anterior de plasticitate, conectivitate laminară și abstracție (Badre și D'Esposito 2009; Riley și colab. ., 2018; Vezoli et al., 2021). Din cauza numărului mic de animale și a nivelurilor relativ similare de expresie a D1R în mai multe zone ale cortexului frontal și parietal, compararea densității D1R între perechile de zone este dificilă. După cum sa arătat inițial în Markov și colab. (2014a), ierarhia în sine este abruptă pentru zonele senzoriale timpurii și devine mai superficială pentru zonele cu asociații superioare. Prin urmare, pozițiile exacte ale zonelor precum LIP sau 10 nu sunt la fel de puternic distinse ca cele ale V1, V2 și V4. Cu toate acestea, ne așteptăm ca modelul general de creștere a densității D1R per neuron de-a lungul ierarhiei corticale să se mențină. Deși etichetarea D1R per neuron, precum și excitația și inhibarea sinaptică prezintă un gradient neted, variațiile cantitative ale proprietăților circuitului pot da naștere unui model neliniștit de activitate persistentă de-a lungul ierarhiei corticale printr-un fenomen asemănător cu bifurcațiile descrise de teoria sistemelor dinamice neliniare (Mejias și Wang, 2021; Wang, 2020). O astfel de tranziție bruscă a fost observată într-un experiment cu maimuțe în care o activitate persistentă crescută asociată cu muncamemoriea fost absent în zona temporală medie (MT), dar a prezentat în mod semnificativ la o sinapsă distanță în zona temporală superioară medială (MST) din apropiere (Men-doza-Halliday și colab., 2014). Înregistrarea simultană din multe zone parcelate folosind instrumente noi, cum ar fi Neuropixels (Jun et al., 2017), de la animale care se comportă ar putea testa sistematic predicția modelului nostru în experimente viitoare. Acest gradient crescând al receptorilor de dopamină de-a lungul ierarhiei corticale este o bază anatomică majoră prin care dopamina poate modula procesarea cognitivă superioară.

O relație U inversată între dopamină și activitatea memoriei de lucru distribuite

Studiile experimentale și de modelare anterioare au arătat o relație U inversată între stimularea receptorului D1 și activitatea persistentă în cortexul prefrontal la maimuțele care îndeplinesc sarcini de memorie de lucru (Brunel și Wang, 2001; Vijayraghavan și colab., 2007; Wang și colab., 2019). Activitatea dopaminei în VTA este relativ scăzută în timpul perioadei de întârziere, dar are totuși o relație în formă de U inversată cu pe termen scurt.memorieperformanță la șobolan (Choi și colab., 2020). În modelul nostru, acest lucru poate fi interpretat ca VTA care continuă să furnizeze dopamină la nivel scăzut cortexului pentru a menține nivelurile de dopamină corticale în limitele adecvate pentru activitatea persistentă distribuită. Am găsit marcarea densă a receptorilor D1 și D2 în striat. Cu toate acestea, ne-am concentrat muncamemoriemodelarea pe cortex și VTA. În special, manipularea optogenetică a neuronilor dopaminergici a substanței negre pars compacta (care vizează în principal striatul) nu are efecte specifice de memorie pe termen scurt (Choi et al., 2020). Acest lucru sugerează că eliberarea de dopamină corticală, mai degrabă decât cea striată, este probabil mai importantă pentru memoria pe termen scurt. Prin construirea unui nou model la scară mare bazat pe harta receptorului D1 și datele de urmărire a tractului, am descoperit că relația U inversată dintre stimularea receptorului D1 și activitatea persistentă a avut loc în cortexul frontal și parietal în timpul memoriei de lucru. Modelul activității memoriei de lucru a fost izbitor de similar cu cel observat experimental, conform unei meta-analize a 90 de studii electrofiziologice ale activității perioadei de întârziere în cortexul maimuței (Leavitt et al., 2017). Analiza modelului a arătat că modelul conexiunilor inter-areale a fost cel mai puternic determinant al modelului activității memoriei de lucru.

Noudoost și Moore (2011) au descoperit că injectarea unui antagonist D1 în FEF a condus la o creștere a ratei de ardere în V4. În mod similar, în modelul nostru, atunci când nivelurile de dopamină corticale sunt aproape de intervalul optim pentru memoria de lucru (adică, vârful U inversat), atunci reducerea stimulării receptorului D1 prin intermediul unui antagonist ar duce la o creștere a activității V4 în timpul celui de-al doilea vârf. a răspunsului la stimularea vizuală (Figura S3). Cu toate acestea, modelul nostru s-a concentrat pe lucrul distribuitmemorieîntr-un sistem cortical la scară largă și nu a fost construit pentru a descoperi mecanisme de atenție sau de luare a deciziilor. Studiile recente de electrofiziologie și modelare ale atenției primatelor non-umane au sugerat că efectul net dominant al atenției asupra activității neuronale în cortexul senzorial este inhibarea (Huang și colab., 2019; Yoo și colab., 2021). Acest lucru poate fi în concordanță cu îmbunătățirea subtilă a declanșării neuronilor al căror câmp receptiv este în centrul atenției, combinată cu o inhibare mai mare a neuronilor cu câmpurile receptive din apropiere. Am arătat că funcționarea somatosenzorială și vizo-spațialămemoriesarcinile implică în mare parte suprapuneri suprapuneri superioare corticale în timpul perioadei de întârziere. Este probabil ca, la nivel neuronal, aceste rețele să se suprapună doar parțial. Să simuleze aceste efecte mixte inhibitorii și excitatorii ale atenției și să identifice gradul în care diferitele tipuri de lucrumemorieimplică aceiași neuroni, modelele viitoare vor necesita mai multe populații neuronale pe zonă, poate cu conectivitate structurată, cum ar fi un inel (Ardid et al., 2007). Modelarea circuitelor locale a arătat anterior că un circuit proiectat pentru memoria de lucru este potrivit pentru luarea deciziilor (Wang 2002). Modelul nostru poate fi, de asemenea, potrivit pentru a lua în considerare procesele de decizie distribuite în zonele corticale.

Contribuții prefrontale și parietale la memoria de lucru distribuită

Este din ce în ce mai fezabil să se descopere mecanismele de circuit care stau la baza funcțiilor cognitive distribuite, datorită progreselor în tehnologia de înregistrare (Jun et al., 2017) și a modelelor corticale la scară largă (Cabral și colab., 2011; Chaudhuri și colab., 2015; Honey et al., 2015). al., 2007; Joglekar și colab., 2018; Mejias și colab., 2016; Mejias și Wang, 2021; Schmidt și colab., 2018; Shine și colab., 2018). Majoritatea modelelor corticale anterioare la scară largă s-au concentrat pe replicarea conectivității funcționale în starea de repaus (Cabral și colab., 2011; Chaudhuri și colab., 2015; Honey și colab., 2007) sau pe propagarea activității neuronale de-a lungul ierarhiei (Chaudhuri și colab. ., 2015; Joglekar et al., 2018; Schmidt et al., 2018), cu excepția notabilă a unui model recent care a simulat lucrul distribuitmemorieîntr-o rețea de 30 de zone corticale (Mejias și Wang, 2021). În comparație cu eforturile anterioare, modelul nostru include în plus (1) un gradient de receptor D1; (2) tipuri multiple de celule inhibitoare și compartimente de celule piramidale distincte; (3) cu cel puțin 33% mai multe zone corticale conectate prin date cantitative gradate și direcționate de conectivitate și, pentru unele cifre, (4) plasticitate sinaptică pe termen scurt; și (5) un modul VTA cu mecanisme de învățare de întărire. Natura la scară largă a modelului ne-a permis să investigăm contribuțiile diferitelor regiuni ale creierului la lucrul distribuit.memorieactivitate.

Unele studii experimentale și-au propus să disocieze contribuția cortexului prefrontal și parietal la funcționarememorieprin inactivări temporare. De exemplu, Chafee și Goldman-Rakic ​​(2000) au examinat efectele răcirii reversibile a cortexului prefrontal sau parietal asupra activității din cealaltă zonă și asupra comportamentului în timpul lucrului vizual spațial.memoriesarcină fără un distractor. Răcirea a afectat FEF (zona 8) și cortexul prefrontal din apropiere, inclusiv sulcusul principal (zonele 46 și 9). Răcirea cortexului parietal a inclus LIP, precum și părți din zonele DP (girusul prelat dorsal), 7A și 5. Răcirea cortexului parietal a condus la o reducere substanțială a ratelor de ardere prefrontală cu doar un efect minor asupra performanței. Răcirea cortexului prefrontal a condus la o reducere substanțială a ratei de ardere parietală și la o creștere mare a erorilor comportamentale (Chafee și Goldman-Rakic ​​2000). Acest lucru este în concordanță cu rezultatele noastre de simulare care arată că inactivarea prefrontală și parietală poate avea un efect puternic asupra reducerii activității de întârziere mnemonică, dar că inactivarea prefrontală are efecte mult mai mari asupra performanței (Figurile 3E și 3F). Suzuki și Gottlieb (2013) au inactivat zonele LIP și cortexul prefrontal dorsolateral (dlPFC) utilizând muscimolul agonist al receptorului GABA-A și au evaluat performanța la o activitate vizuală similară.memoriesarcină cu și fără stimuli distractor. În aceste experimente, nici inactivarea LIP, nici dlPFC nu a provocat erori în studiile fără distractor (Suzuki și Gottlieb, 2013). Cu toate acestea, inactivarea dlPFC, dar nu a LIP, a condus la o creștere dramatică a erorilor la încercările cu distractoare (Suzuki și Gottlieb, 2013). Acest lucru este în concordanță cu rezultatele noastre de simulare care arată că leziunile precise ale dlPFC afectează comportamentul la munca dificilămemorieîncercări cu stimuli distractor, dar leziunile mai mari sunt necesare pentru a perturba performanța în studiile simple de memorie de lucru fără distractor, iar leziunile la LIP au doar efecte subtile asupra performanței. Acest lucru este de acord cu modelele recente de memorie de lucru distribuită care sugerează că cortexul prefrontal poate avea un rol deosebit de important în menținerea activității persistente distribuite (Mejias și Wang, 2021; Murray și colab., 2017). Efectele leziunilor asupra performanței modelului sunt în concordanță cu rapoartele recente care arată că există o distincție între zonele care sunt active în timpul comportamentului normal și cele care sunt esențiale pentru un calcul (Pinto et al., 2019; Zatka-Haas et al., 2021). ) și că leziunile corticale au efecte mai mari asupra performanței în sarcini mai dificile (Pinto et al., 2019).

Leziunile zonelor cu o densitate mare a receptorilor D1 perturbă memoria de lucru

Activitatea memoriei de lucru a fost perturbată cel mai mult de leziunile din zonele cu o densitate mare a receptorilor D1, o predicție care poate fi testată experimental. Oamenii cu leziuni cerebrale traumatice au adesea deficiențe de memorie de lucru (Dunning și colab., 2016). Tratamentul farmacologic al acestor deficiențe, inclusiv cu medicamente dopaminergice, a avut un succes mixt (Froudist-Walsh și colab., 2017b). Simulările modelului nostru sugerează că agoniştii sau antagoniştii D1 ar putea fi eficienţi în restabilirea funcţionării normale a memoriei de lucru în urma leziunilor în anumite zone corticale, dar tratamentul corect poate depinde de nivelurile de dopamină corticale de bază ale individului. Medicamentele dopaminergice au fost, de asemenea, sugerate ca tratamente pentru persoanele cu schizofrenie cu deficiențe de memorie de lucru (Yang și Chen 2005). La persoanele cu schizofrenie, expresia genelor PV și SST este redusă în mai multe zone ale rețelei de memorie de lucru corticale (Tsubomoto et al., 2019). Perturbarea acestor neuroni inhibitori este probabil să contribuie la deficitele de memorie de lucru. Adaptările viitoare ale modelului nostru ar putea permite simularea deficiențelor memoriei de lucru și ar putea motiva tratamente potențiale pentru indivizi pe baza anatomiei lor particulare, expresiei genelor și modelelor de eliberare a dopaminei corticale sau densității receptorilor (Abi-Dargham și colab., 2002; Slifstein și colab. , 2015).

O comutare de dopamină între starea de activitate silențioasă și activitatea persistentă

Pentru niveluri foarte scăzute sau ridicate de stimulare a receptorului D1, a fost posibil să se mențină informațiile despre stimul în absența activității persistente prin mecanisme sinaptice. Acest model de amintire cu succes a memoriei fără activitate frontoparietală a perioadei de întârziere amintește de o urmă pasivă de memorie pe termen scurt despre care se crede că se bazează pe mecanisme sinaptice „silențioase” (Rose și colab., 2016; Trbutschek și colab., 2017; Wolff). et al., 2017) care ar putea apărea fără aprinderea cortexului frontoparietal (Trbutschek et al., 2017, 2019). Modelele anterioare cu plasticitate sinaptică pe termen scurt s-au concentrat pe activitatea locală în cortexul prefrontal (Mongillo et al., 2008) și, prin urmare, implică implicit că stimulul inițial trebuie să angajeze în mod semnificativ activitatea neuronală prefrontală și să stocheze urma de memorie pe termen scurt. plasticitate în conexiunile pre- frontale locale. Cu toate acestea, unii stimuli pot fi amintiți fără un răspuns prefrontal inițial puternic. Am descoperit că plasticitatea sinaptică pe termen scurt în conexiunile inter-areale de la zonele senzoriale la zonele frontoparietale a fost cea mai importantă pentru menținerea urmei memoriei tăcute. În special, acesta este un mecanism potențial pentru memoria pe termen scurt silențioasă a activității în absența unui răspuns prefrontal inițial puternic la stimul. S-a propus că curenții excitatori sau inhibitori nespecifici ar putea explica comutarea între stările active și cele silențioase (Barbosa și colab., 2020). Modelul nostru sugerează că dopamina ar putea, de fapt, să explice trecerea de la starea tăcută la starea activă. Într-adevăr, din cauza relației U inversate dintre dopamină și arderea persistentă, un răspuns de dopamină la recompensă la sfârșitul unui proces ar putea, de asemenea, să înceteze activitatea persistentă. O altă propunere recentă sugerează că activitatea tăcută pe termen scurtmemoriear putea fi întreprins prin mecanisme de memorie episodică hipocampal-prefrontală, poate în combinație cu modificări sinaptice pe termen scurt în cortex (Beukers și colab., 2021). Studiile viitoare ar trebui să urmărească dezlegarea contribuțiilor schimbărilor sinaptice rapide în cortexul prefrontal (Mongillo și colab., 2008), la conexiunile inter-areale din zonele senzoriale (această lucrare) sau în hipocamp (Beukers și colab., 2021) la activitate-tăcută pe termen scurtmemoriela primată. Am constatat că, în starea de activitate silențioasă, cel mai recent stimul codificat a fost întotdeauna codificat cel mai puternic, chiar și atunci când a fost un distractor. Acest lucru poate reflecta codificarea involuntară a stimulilor irelevanți într-o urmă de memorie sinaptică pe termen scurt (Barbosa și colab., 2021, 2020). Această predicție ar trebui să se mențină pe măsură ce numărul de distractor crește. Sistemul de activitate silențios poate încă să-și amintească stimuli anteriori pentru o perioadă limitată de timp, atunci când o altă intrare influențează rețeaua spre modelul de activitate utilizat în timpul codificării stimulului anterior pentru a declanșa finalizarea modelului și reamintireamemorie(Manohar et al., 2019) sau prin uitarea activă a stimulilor care distrag atenția (Wolff și colab., 2021). Alternativ, mai multe amintiri concurente pot fi reprezentate în activitatea neuronală (Barbosa și colab., 2021; Panichello și Buschman, 2021), care s-ar baza pe un mecanism de selecție nespecificat și poate apărea în paralel cu modificări sinaptice pe termen scurt. În modelul nostru, stimulii stocați în activitate persistentă (și, prin urmare, dependenți de eliberarea de dopamină la nivel mediu) au fost mai robusti împotriva distracției, în concordanță cu studiile de droguri la oameni (Fallon și colab., 2017a, 2017b). Astfel, eliberarea de dopamină poate antrena o activitate persistentă distribuită pentru a proteja amintirile stimulilor importanți de distracție.

Dopamina crește rezistența distractorului prin deplasarea țintei subcelulare a inhibiției

Reziliența lucrului activmemoriestarea din model depindea de celulele CB/SST care blochează intrările care distrag atenția din zonele senzoriale către dendritele celulelor piramidale din cortexul frontal și parietal. Lucrările anterioare de modelare asupra circuitelor corticale locale au sugerat că o mai mare inhibiție dendritică și mai puțină somatică ar putea crește rezistența distractorului (Wang și colab., 2004a) și că dezinhibarea selectivă a dendritei (prin celule CR/VIP) ar putea permite transmiterea unor informații specifice. rețeaua (Yang et al., 2016). În modelul nostru la scară mare, celulele CR/VIP au dezinhibat selectiv dendritele celulelor țintă selective, permițând activității legate de țintă să curgă prin rețeaua corticale. Receptorii D1 din cortexul maimuței sunt exprimați mai puternic pe neuronii CB/SST decât alte tipuri de interneuroni (Mueller și colab., 2020). În acord cu aceste descoperiri anatomice, aplicarea dopaminei pe o porțiune de cortex frontală crește inhibarea dendritelor și scade inhibarea somatelor celulelor piramidale (Gao și colab., 2003). Am descoperit că, atâta timp cât zonele corticale locale (sau potențial bucle cortico-subcorticale) sunt capabile să mențină o activitate persistentă, atunci deplasarea echilibrului de inhibiție de la somă la dendrite poate permite menținerea unei reprezentări active a unui stimul în activitate persistentă. în timp ce îl protejează de input-ul care distrage atenția din zonele senzoriale. Capacitatea zonelor corticale de a menține activitatea persistentă în sine depinde de creșterea dopaminergică a excitației dependente de NMDA. La șoareci, inhibarea neuronilor SST în cortexul prefrontal medial în timpul perioadei de eșantionare a unui lucru spațialmemoriesarcina afectează performanța și crește reprezentarea informațiilor irelevante în activitatea prefrontală (Abbas et al., 2018). În concordanță cu modelul nostru, acest lucru sugerează că neuronii SST permit intrarea informațiilor în memoria de lucru și că inhibarea neuronilor SST în zonele frontoparietale permite intrarea informațiilor care distrag atenția.

Rezistența distractorului ca răspuns la toți stimulii ar putea face funcționareamemoriesistemul inflexibil și nu răspunde la noi, potențial importante intrări. Studiile anterioare au arătat că leziunea cortexului prefrontal afectează capacitatea de a comuta atenția între stimuli în cadrul studiilor (Rossi și colab., 2007). Modelul nostru prezice că cortexul prefrontal este mai crucial pentru activitatea persistentă decât memoria pe termen scurt, care se poate baza pe modificări sinaptice pe termen scurt în afara cortexului prefrontal. Arătăm că, utilizând un mecanism simplu de învățare bazat pe recompensă, un model VTA cortical (cf. Braver și Cohen, 2000; Frank 2005) poate îndeplini cu succes o sarcină cu inversări între indicii de memorie și stimulii distractor de-a lungul încercărilor. În modelul nostru, momentul eliberării dopaminei în cortex poate fi învățat să angajeze activitate persistentă distribuită în întreaga rețea frontoparietală numai ca răspuns la indicii de predicție a recompensei. Neuronii de dopamină au izbucnit la aproximativ 130–150 ms după stimuli de predicție a recompensei, care coincide cu o creștere a activității neuronilor corticali frontali (de Lafuente și Romo, 2012). Din cauza dinamicii lente a dopaminei corticale (Muller et al., 2014), sugerăm că o creștere tranzitorie a eliberării dopaminei ca răspuns la stimulul țintă (Choi și colab., 2020; Schultz și colab., 1993) poate fi suficientă. pentru a menține activitatea persistentă distribuită timp de câteva secunde. Acest mecanism poate fi astfel rezervat stimulilor importanți din punct de vedere comportamental care trebuie protejați de distragere a atenției chiar și atunci când stimulii relevanți comportamental se schimbă de la un proces la altul. În schimb, stimulii irelevanți sau mai puțin importanți au ca rezultat o eliberare mai mică de dopamină și pot fi amintiți prin mecanisme silențioase sau uitați. Am investigat performanța modelului pe o sarcină de învățare inversă cu încercări repetate identice într-un bloc. În viața naturală, nu există două situații exact la fel. Este probabil ca creierul să se generalizeze în situații similare pentru a permite utilizarea în practică a învățării prin întărire. Această capacitate de generalizare poate apărea din plasticitatea dependentă de dopamină în cortexul prefrontal (Wang et al., 2018). Ipoteza clasică de predicție-eroare a recompensei tratează dopamina ca pe un semnal scalar global de eroare de predicție a recompensei care este uniform spațiotemporal (Schultz 1998). Aici ne propunem să evidențiem o formă de eterogenitate spațială și să sugerăm că eliberarea largă de dopamină va afecta fiecare zonă corticală în funcție de densitatea receptorului D1 per neuron. Lucrări recente sugerează că există o eterogenitate temporală în eliberarea de dopamină, care este eliberată în valuri în striatul șoarecelui (Hamid și colab., 2021). Rămâne de văzut dacă astfel de unde de dopamină apar și în cortex sau în primate. Chiar dacă dopamina este eliberată în valuri în cortex, efectul său asupra zonelor corticale va depinde de gradientul receptorului D1 prezentat aici.

Rolurile altor sisteme neuromodulatoare și subcorticale

Pe lângă dopamină, alți neuromodulatori, cum ar fi acetilcolina (Croxson și colab., 2011; Sun și colab., 2017; Yang și colab., 2013) și noradrenalina (Arnsten și colab., 2012), afectează perioada de întârziere prefrontală. tragere și performanță în lucrul vizual-spațialmemoriesarcini. Mecanismele colinergice pot completa mecanismele dopaminergice. De exemplu, receptorii nicotinici alfa-7depolariză celulele piramidale permit receptorilor NMDA să fie angajați prin îndepărtarea blocului de magneziu (Yang și colab., 2013). Acest lucru poate compensa reducerea eliberării presinaptice de glutamat ca răspuns la stimularea D1 și poate permite efectele permisive ale dopaminei asupra transmiterii NMDA (Seamanset al., 2001). Activarea receptorului muscarinic M1 închide canalele KCNQ, care contribuie la efectul hiperpolarizant al nivelurilor ridicate de stimulare D1 (Arnsten et al., 2012; Galvin et al., 2020). Astfel, stimularea M1 poate permite o activitate persistentă pe un interval mai mare de eliberare de dopamină. Efectele noradrenalinei asupra munciimemoriecircuitele depind de receptorii adrenergici vizați. Eliberarea moderată a noradrenalinei angajează receptorii adrenergici a2A, care pot contracara efectele hiperpolarizante ale canalelor ciclice activate de nucleotide (HCN) activate de hiperpolarizare (Arnsten, 2000; Arnsten și colab., 2012; Li și Mei, 1994; Robbins și Arnsten, 2009; )și menține efectele D1 în control prin scăderea semnalizării AMP ciclic calciu (AMPc). Niveluri noradrenergice mai mari angajează receptorii a1 și b1, care promovează semnalizarea calciului-cAMP și, la niveluri ridicate, oferă feedback negativ prin canalele KCNQ și HCN (Arnsten și colab., 2020). Studiile care leagă neuromodulatorii de memoria de lucru s-au concentrat pe cortexul prefrontal dorsolateral. Se știe mult mai puțin despre influența acestora și a altor neuromodulatori asupra activității rețelei distribuite care stă la baza memoriei de lucru în afara cortexului prefrontal. Lucrările viitoare ar trebui să se concentreze pe interacțiunea neuromodulatorilor diferiți și asupra modului în care eliberarea diferitelor combinații de neuromodulatoare poate afecta tiparele de activitate distribuită și comportamentul, ținând cont de distribuțiile diferite ale acestor receptori în cortex (Froudist-Walsh et al., 2021). Structurile subcorticale, cum ar fi talamusul, pot juca un rol semnificativ în memoria de lucru (Fuster și Alexander, 1971; Guo et al., 2017; Jaramillo, et al., 2019; Watanabe și Funahashi, 2012). Experimentele viitoare și studiile de modelare computațională ar trebui să vizeze dezlegarea contribuției talamusului la memoria de lucru senzorială și la pregătirea motorie (Guo et al., 2017; Watanabe și

Funahashi, 2012) și clarifică gradul în care aceste mecanisme sunt împărtășite între specii. Când devin disponibile date adecvate de conectivitate ponderată și direcționată, viitoarele modele corticale la scară largă ar trebui să integreze și alte structuri, cum ar fi talamusul (Jaramillo și colab., 2019), ganglionii bazali (Wei și Wang, 2016), claustrul și cerebel pentru a-și identifica contribuțiile la muncămemorie.

Concluzie

Am găsit experimental un gradient macroscopic al densității receptorului de dopamină D1 de-a lungul ierarhiei corticale. Prin construirea unui nou model biofizic bazat pe conectom al cortexului maimuței, dotat cu mai multe tipuri de celule inhibitoare, arătăm cum dopamina poate angaja mecanisme de activitate persistentă distribuite robust în zonele corticale superioare conectate și protejează amintirile stimulilor proeminenti de distragere. Deoarece activitatea persistentă distribuită este necesară pentru manipularea internă a informațiilor în lucrumemorie(Masse și colab., 2019; Takeda și Funahashi, 2004; Trbutschek și colab., 2019), eliberarea de dopamină în cortex poate fi un pas cheie către o cunoaștere și gândire superioară.