A lua legatura:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Vă rugăm să faceți clic aici pentru partea 1

Exprimarea CD30 și OX40 este indispensabilă pentru proliferarea celulelor CD4 plus T care mediază boala CD90.2 Celulele CD30OX40 au prezentat o scădere semnificativă a proliferării (Figura 4p și q) și a activării (Figura 4r și s). Proliferarea celulelor CD30OX40- CD4 plus T stimulate cu Concanavalin A (Figura 6a și b) sau fitohemaglutinină (datele nu sunt prezentate) a fost redusă în mod egal cu 50% în comparație cu celulele CD4 plus T de la șoareci WT, deși această diferență nu a fost atinge semnificație statistică din cauza unor valori aberante. Pozitivitatea pentru caspaza 3 scindată în ganglionii limfatici a fost comparabilă în celulele CD4 plus T ale șoarecilor WT și CD30OX40~ sănătoși și nefritici (Figura 6c). Ki-67 a fost rar la șoarecii CD4 plus T; cu toate acestea, celulele lor sănătoase WT și CD30OX40-r au fost pronunțate Ki-67 pozitive în ganglionii limfatici ai șoarecilor WT nefritici (Figura 6d). Ganglionii limfatici ai șoarecilor CD30OX40-/ nefritici au avut un model de colorare comparabil cu șoarecii sănătoși (Figura 6d). Șoarecii CD30OX40-/- nefritici au prezentat procente mai mici de Ki-67 în proliferare plus celule de memorie centrală, celule T efectoare și Tregs (Figura 6e) în ganglionul limfatic.

Cistanche poate ajuta la tratarea bolilor de rinichi

Tratamentul cu anticorpi CD30LcOX40L ameliorează indicii NTS

Potențialul terapeutic al țintirii CD30 și OX40 a fost evaluat prin tratarea șoarecilor cu anticorpi aCD30LxOX40L, aCD30L sau aOX40L începând cu 3 zile înainte de inducerea NTS. A existat o reducere a albuminuriei (Figura 7a), scorurile PAS, scorurile semilunare și modelele tubulare (Figura 7b, c și e) la șoarecii tratați cu anticorpi xCD30LaOX40L în comparație cu șoarecii tratați cu izotip (Figura 7a și b). Am găsit o scădere semnificativă a scorului de trombi intraluminali (Figura 7d) și a scorului leziunii tubulare acute (Figura 7f) la șoarecii tratați preventiv cu anticorpi xCD30LaOX40L în comparație cu șoarecii tratați cu izotip, în timp ce nu s-a observat niciun efect după o singură blocare a liganzilor.Rinichi-infiltrarea celulelor CD4 plus T și neutrofilele (Figura 7g, h și j) au fost semnificativ scăzute la șoarecii tratați cu anticorpi aCD30LxOX40L. Nu se modifică numărul derinichi-infiltrarea celulelor CD8 plus T și CD68 plus macrofage (Figura 7i și k) au fost detectate.

Dacă tratamentul cu anticorpi xCD30LxOX40L a fost inițiat la 3 zile după boala stabilită, albuminuria și scorurile PAS glomerulare au avut tendința de a scădea, dar nu a fost detectată nicio diferență în BUN seric (Figura suplimentară 7A-C). Aici, infiltrația renală CD4 plus celulele T și neutrofilele a fost, de asemenea, scăzută semnificativ (Figura suplimentară S7F). Nu a existat nicio diferență în numărul total de celule CD4 plus T în sângele periferic al șoarecilor tratați fie cu anticorpi de control izotip, fie cu anticorpi aCD30LaOX40L (Figura suplimentară 7G) sau în exprimarea CD44 și CD62L în celulele CD4 plus T în ganglionii limfatici (suplimentar Figura 6H). De asemenea, Tregs au fost găsite în număr comparabil în ambele grupuri (datele nu sunt prezentate). Markerii Th1, Th17 și Treg la nivelul ARNm au fost comparabili în ganglionii limfatici ai șoarecilor tratați fie cu anticorpi de control izotip, fie cu anticorpi xCD30LaOX40L (Figura suplimentară S7I). Când celulele splenice ale șoarecilor nefritici tratați cu anticorpi aCD30LxOX40L au fost restimulate cu IgG de iepure, totuși, s-a găsit o capacitate de proliferare semnificativ redusă a celulelor CD4 plus T în comparație cu șoarecii tratați cu izotip, fără ca apoptoza să fie afectată (Figura 7). Nu au fost detectate diferențe în titrurile C3rinichidiapozitive și nicio diferență în IgG anti-iepure de șoarece nu a fost detectată în serul șoarecilor tratați cu xCD30LoOX4OL începând cu 3 zile după inducerea NTS în comparație cu șoarecii tratați cu control izotip (Figura suplimentară S7D și E).

DISCUŢIE

În acest studiu, demonstrăm o contribuție semnificativă a semnalizării costimulatoare prin membrii superfamiliei TNF CD30 și OX40 la CD4 plus glomerulonefrita complexului imun murin dependent de celule T. Arătăm că blocarea preventivă a liganzilor CD30 și OX40 ameliorează semnificativ boala prin inducerea toleranței periferice printr-o reducere proeminentă a proliferării celulelor T efectoare CD4 plus și migrarea defectuoasă mediată de CCR6-a celulelor Th17 cătrerinichi.

Pe baza cunoștințelor actuale privind implicarea CD30 și OX40 în autoimunitate, am examinat dacă acești receptori sunt implicați în patogeneza NTS. CD30 și OX40 sunt suprareglate pe celulele T la întâlnirea cu antigen. Expresia atât a CD30, cât și a OX40, precum și a CD30L și OX40L, a fost crescută pe celulele CD4 plus T în modelul nostru NTS, care a fost găsit anterior și la pacienții cu LES.16-20 CD30 și OX40 au crescut cel mai semnificativ pe celulele Th17. și Tregs, în timp ce CD30L a fost crescut pe Treg și OX40L a arătat o expresie crescută pe ambele. Interesant, liganzii CD30L și OX40L au fost reglați în jos pe celulele dendritice, neutrofile și monocite în cursul ulterioară al NTS. Emitem ipoteza că această reglare în jos are loc contraactiv după activarea prelungită.

CD30OX40-/șoarecii s-au dovedit a fi complet protejați de boală, în timp ce fenotipul NTS în CD30~ și OX40 a fost comparabil cu martorii WT. Nici șoarecii CD30OX40-/- sănătoși și nici șoarecii cu un singur knockout nu au prezentat modificări ale fenotipului leucocitelor sau modificări ale numărului relativ de celule în organele limfoide secundare.

S-a demonstrat că subpopulațiile distincte de celule CD4 plus T, cum ar fi celulele Th1 și Th17, afectează în mod critic NTS prin recrutarea de macrofage și neutrofile.28,5

Figura 4| CD30OX40-/șoarecii prezintă un defect de trafic de celule Thelper 17 (Th17). După transferul adoptiv al celulelor CD4* T de la șoareci CD90.1 de tip sălbatic (W) și șoarecii CD90.2 CD30OX407 într-un raport de 1:1 la șoarecii Rag1 (n =5 șoareci), șoarecii au fost supuși la nefrită serică nefrotoxică și au fost urmăriți timp de 4 zile. (ac) Procente de celule Thelper 1 (Th1), (df) Celula T helper 2 (Th2) și (g Celulele iTh17 fie ale CD90.1 WT fie ale CD90.2 CD30OX40-/șoareci au fost evaluate în (a,b,de,g,h) spline (c,f,i) șirinichi. Exprimarea receptorilor de chemokine (k) Chemokine CXC (continuare)

Figura 5|Deficitul de CD30OX40 nu afectează diferențierea celulelor CD4 plus T. (a) Diagrame reprezentative cu puncte și (b) proporții ale celulelor CD4 plus T cu fenotipul celulei T helper 17 (Th17) după stimularea celulelor T CD4* de la șoareci de tip sălbatic (WT) și CD30OX40~7 în condiții de polarizare Th17 (n { {13}} șoareci per grup). (c) Diagrame reprezentative cu puncte și (d) proporții ale celulelor CD4*T cu fenotipul celulei T helper 1 (Th1) după stimularea celulelor CD4 plus T de la șoareci WT și CD30OX40~ în condiții de polarizare Th1 (n {{22) }} șoareci per grup). Toate datele arată media ± SEM din 2 experimente independente. Ifn, interferon;Il, interleukina.

Am demonstrat că protecția împotriva bolii este dependentă de celulele CD4 plus T prin inducerea NTS în Rag1-/șoarecii reconstituiți cu celule T CD4 plus. Numărul comparabil de celule CD4 plus în splinele ambelor grupuri la începutul timpului după transferul celulelor T a exclus reconstituirea defectuoasă a celulelor CD30OX40--. În timpul bolii, numărul de celule CD4 plus T a fost redus semnificativ în splinele șoarecilor Rag1- care au primit celule CD4 plus T de la șoareci CD30OX40~. Rag1-/șoarecii au prezentat o boală semnificativ mai ușoară după 14 zile când au fost reconstituite cu celule CD30OX40~- CD4 plus T, comparativ cu celulele WT CD4 plus T. S-a constatat că celulele CD30OX40-/- CD4 plus T (și anume, celulele de memorie, celulele CD4 plus T efectoare și Tregs) au o capacitate proliferativă redusă atât in vitro, cât și in vivo în ganglionii limfatici.

Răspunsurile imune adecvate la întâlnirea unui antigen necesită proliferarea rapidă, diferențierea și migrarea celulelor T. Proliferarea celulelor T în organele limfoide secundare nu este asociată numai cu răspunsuri îndreptate împotriva unui antigen, dar ar putea, de asemenea, să favorizeze autoimunitatea atunci când are loc proliferarea homeostatică.7 Deși un număr derinichi-celulele T infiltrante, macrofagele și neutrofilele au fost reduse la CD30OX40-/șoarecii supuși la NTS, celularitatea totală în ganglionii limfatici a fost stabilă. Cu toate acestea, proliferarea celulelor T în ganglionii limfatici ai șoarecilor CD30OX40- nefritici a fost redusă la nivelul șoarecilor WT sănătoși, sugerând o reducere potențială a clonelor de celule T patogene, păstrând în același timp condițiile de echilibru. Prin urmare, un defect în repertoriul celulelor T ca o cauză pentru reducerearinichia fost exclusă infiltrarea celulelor CD4 plus.

Deși semnalizarea prin CD30 și OX40 a fost conectată la diferențierea celulelor T8, pierderea CD30 și OX40 – în mâinile noastre – nu a afectat negativ potențialul celulelor CD4 plus T de a se diferenția fie către un fenotip Th1, fie către un fenotip Th17 în condiții de polarizare în vitro. In orice caz,

datele privind rolul OX40 pentru promovarea Th17 par a fi dihotomice.38,40

În conformitate cu datele noastre in vitro, celulele CD90.2 CD30OX40-- transferate adoptiv au prezentat procente crescute de celule Th1, Th2 și Th17 în splină, comparativ cu celulele CD90.1 WT. Descoperirea noastră ar putea fi explicată prin reglarea compensatorie a semnalizării CD28 în condiții nefiziologice in vitro și de transfer adoptiv, în care CD30 și OX40 nu sunt disponibile pe celulele CD4 plus. În consecință, celulele CD4 plus T care exprimă CD28 au fost găsite în număr semnificativ crescut în ganglionii limfatici ai șoarecilor CD30OX407/- nefritici, comparativ cu șoarecii WT. Celulele CD30OX40-/cotransferate au avut procente crescute de celule Th1 și Th2 înrinichiîn comparație cu celulele WT, mimând fenotipul Th1 și Th2 crescut al celulelor CD4 CD30OX40~ din splină. Aceste constatări sunt în concordanță cu expresia crescută a CXCR3 pe celulele CD30OX40-- din splină, deoarece se știe că CXCR3 mediază migrarea Th1 către rinichi.1 CCR6 mediază migrarea Th17 către rinichi.rinichi.2 Aici, scăderea semnificativă a expresiei CCR6 pe CD30OX40-- cll are ca rezultat o migrare redusă a celulelor CD30OX40- Th17 la rinichi și, în final, scade leziunea tisulară. Totuși, trebuie să ținem cont de faptul că un număr absolut de celule CD4 plus T infiltrate înrinichiau fost reduse masiv atunci când celulele CD30OX40~/- au fost transferate, ceea ce explică protecția acelor șoareci chiar și

Figura 7|Tratamentul preventiv cu anticorpi aCD30LoOX40L reduce daunele histologice și indicii de boală în nefrita serică nefrotoxică (NTS). Tratamentul cu anticorpi xCD30LaOX40L a fost inițiat cu 3 zile înainte de inducerea NTS. (a) Albuminuria a fost evaluată la șoarecii tratați cu izotip, aCD30LxOX40L, CD30L sau xOX40L după 14 zile de NTS (n =5 șoareci per grup), (b) Scor Schiff (PAS) acid periodic glomerular, (c) ) scorul semilună, (d) scorul trombilor intraluminali capilar, (e) gipsurile tubulare și (f) scorul leziunii tubulare acute au fost evaluate. Au fost evaluate numărul de (g, h) CD4 plus celule T, (i) CD8 plus celule T, (i) neutrofile și (k) CD68 plus macrofage. () Splenocite de șoareci nefritici tratați cu anticorpi aCD30L și aOX40L (n { {18}} șoareci per grup) sau anticorpi izotip (n =4) care au început la 3 zile după boala stabilită au fost provocați cu lgG de iepure timp de 24 de ore. Sunt date procente de celule CD4 plus apoptotice tardive (anexina V iodură de propidiu [PI) și celulele CD4* în proliferare (Ki-67). Datele arată medianele (a,l) ± SEM; (bg,ik) sunt indicate. printr-o linie orizontală. Datele sunt reprezentative pentru 2 experimente independente.*P<><0.01. hpf,="" high-power="" field.="" to="" optimize="" viewing="" of="" this="" image,="" please="" see="" the="" online="" version="" of="" this="" article="" at="">rinichi-international.org.

deși puținele celule infiltrate au prezentat un fenotip Th1 proeminent.

Tregs limitează NTS în ganglionii limfatici de drenaj regional,7,30 dar și în interiorulrinichiîn faza prelungită a bolii. Odobasic și colab. a postulat că OX40L îmbunătățește funcția Treg în NTS. Datele anterioare, totuși, au arătat în continuare că, chiar și în absența Tregs, abrogarea combinată a semnalelor CD30 și OX40 a salvat șoarecii de bolile autoimune letale. În mâinile noastre, nu s-au găsit modificări în procente de Treg la șoarecii nefritici CD30OX40 în comparație cu șoarecii WT, dar celulele T efectoare și de memorie, precum și Tregs, au proliferat mai puțin la șoarecii CD30OX40--. Astfel, toleranța periferică, indusă prin blocarea semnalizării CD30 și OX40, pare să fie indusă prin blocarea clonelor efectoare ale celulelor T patogene, mai degrabă decât prin creșterea numerelor Treg. Cu toate acestea, sunt necesare experimente suplimentare pentru a examina dacă funcția Treg este influențată în contextul nostru.

Aplicarea preventivă combinată a anticorpilor blocanți xCD30L și xOX40L la șoarecii cu NTS a demonstrat că blocarea căilor costimulatoare CD30 și OX40 reduce excreția renală de albumină și, cel mai important, indici histopatologici, precum și infiltrarea celulară a celulelor CD4 plus T și a neutrofilelor înrinichi. Când blocarea combinată a anticorpilor a fost începută la 3 zile după debutul bolii, indicii bolii au fost de asemenea redusi, deși efectele nu au fost la fel de pronunțate. Totalul celulelor T din sângele CD4 și al ganglionilor limfatici nu au diferit ca număr, iar proporțiile de celule T efectoare, celule T cu memorie centrală, celule T efectoare și celule T naive au fost comparabile între șoarecii tratați și netrați. Acest lucru este important pentru o posibilă aplicație clinică viitoare, deoarece arată că răspunsul imun sistemic nu este modificat. Prin urmare, blocarea costimulatoare este o opțiune terapeutică atractivă în bolile autoimune mediate de celulele T. Această abordare terapeutică are avantajul de a bloca selectiv expansiunea și migrarea celulelor T specifice antigenului, conducând astfel la toleranță față de antigenele străine și auto-antigene. 4-45"

Blocarea separată fie a CD30L, fie a OX40L folosind anticorpi preventiv la microfonul nefritic nu a prezentat o ameliorare semnificativă, așa cum s-a observat cu blocarea dublă a CD30L și OX40L. În ceea ce privește rolul OX40, s-au găsit rezultate divergente în modelele experimentale de nefrită. Deși în conformitate cu descoperirile noastre, anticorpii monoclonali agonistici OX40 au exacerbat boala renală într-un model de șoarece de LES", a fost raportat recent un efect protector al OX40L în glomerulonefrita semilună. În analogie cu descoperirile anterioare, CD30 și OX40 par să funcționeze sinergic în NTS. Cu toate acestea, configurarea experimentală și alegerea modelelor, cum ar fi gazda antiserului, momentul și cantitatea de aplicare a anticorpilor, ar putea contribui la rezultate diferite.

Acest studiu propune potențialul blocării combinate a căilor costimulatoare CD30 și OX40 ca o nouă strategie terapeutică pentru a obține toleranța periferică în autoimunitate prin reducerea hiperproliferării patogene în organele limfoide secundare și migrarea celulelor Th17 care promovează boala. În plus, este probabil ca blocarea combinată a CD30 și OX40 să ducă la mai puține infecții care pun viața în pericol decât terapiile imunosupresoare tradiționale.

DEZVĂLUIRE

Toți autorii au declarat că nu există interese concurente.

MULȚUMIRI

Această lucrare a fost susținută de Fondurile științifice austriece către PE (P27537-B26) și Banca Națională a Austriei OeNB (numărul 17212 către KE), precum și programele de doctorat MOL MED și MOLIN (W1241) ale Universității de Medicină din Graz, care sunt susținute de Fondurile austriece pentru știință. KS este finanțat de un grant de cercetare inițiat de investigator de către Baxter. Rezumatul vizual a fost creat cu BioRender.com.

CONTRIBUȚIILE AUTORILOR

KA, AHK, PE, ARR, ALl, HY, JPL și KE au conceput studiul; KA, AHK, AAM, DJC, IA, CS, KAK, KS, MS și KE au efectuat experimente; KA, AHK, DJC și KE au analizat datele; KA a făcut figurile; KA și KE au redactat și revizuit articolul; toți autorii au aprobat versiunea finală a articolului.

MATERIAL SUPLIMENTAR Fișier suplimentar (PDF)

Figura S1. Exprimarea CD30, CD30L, OX40 și OX40L în splină, ganglioni limfatici șirinichi.

Figura S2. Fenotipul leucocitar al CD30-/-, OX40-/ și CD30OX40-/- sănătos

Figura S3. Tregs în ganglionii limfatici ai WT și CD30OX40-/șoareci. Figura S4. Puritatea celulelor CD4 plus T izolate.

Figura S5.Șoarecii Rag1-sunt reconstituiți eficient cu celule CD4 plus T de la șoareci WT și CD30OX40-/-.

Figura S6. Strategii Gating pentru citometria în flux Th1 și Th17, Figura S7. Tratamentul începe cu anticorpi xCD30LxOX40L după ce boala stabilită ameliorează infiltrarea celulelor renale în NTS. Metode suplimentare.

REFERINȚE

1. Chen L Fly DB. Mecanismele moleculare de co-stimulare și inhibiție a celulelor T. Nat Rey Immunol, 2013:13:227-242.

2. Adams AB, Ford ML, Larsen CP.Costimulation blockade in autoimmunity and transplantation: the CD28pathway.J Immunol.2016:197:2045-2050. 3. Croft M, Duan W, Choi H, et al. Superfamilie TNF în boala inflamatorie: traducerea perspectivelor de bază.Trends Immunol. 2012;33:144-152.

4. Gaspal F, Bekiaris V, Kim MY, et al. Sinergia critică a semnalelor CD30 și OX40 în homeostazia celulelor T CD4 și imunitatea Th1 la Salmonella. J Immunol, 2008:180:2824-2829.

5. Gaspal FMC, Kim MY, McConnell FM și colab. Șoarecii cu deficit de semnale OX40 și CD30 nu au răspunsuri cu anticorpi de memorie din cauza memoriei deficitare a celulelor T CD4. J Immunol. 2005;174:3891-3896.

6. Gaspal FM, Withers D, Saini M și colab. Abrogarea semnalelor CD30 și OX40 previne bolile autoimune la șoarecii cu deficit de FoxP3-. J Exp Med. 2011;208:1579-1584.

7. Z.Croft M.Rolul membrilor superfamiliei TNE în funcția și bolile celulelor T. Nat Rev Immunol. 2009;9:271-285.

8. Wright CW, Rumble JM, Duckett CS. CD30 activează atât căile canonice, cât și cele alternative NF-kappaB în celulele anaplazice de limfom cu celule mari. J Biol Chem. 2007;282:10252-10262.

9. Chakrabarty S, Nagata M, Yasuda H, et al. Rolurile critice ale interacțiunilor CD30/CD3OL în diabetul autoimun murin. Cin Exp Immunol. 2003;133:318-325.

10. Sun X, Yamada H, Shibata K și colab. Ligandul CD30 este o țintă pentru o nouă terapie biologică împotriva colitei asociate cu răspunsurile Th17. J Immunol.2010;185:7671-7680.

11. Shinoda K, Sun X, Oyamada A și colab. Cerința exprimării CD30 pe celulele T CD4 în patogeneza encefalomielitei autoimune experimentale.J Neuroimmunol.2016;291:39-45.

12. Wu X, Rosenbaum JT, Adamus G și colab. Activarea OX40 prelungește și exacerba uveita experimentală autoimună. Invest Ophthalmol Vs Sci. 2011;52:8520-8526.

13. Aristides RSS, He H, Westlake RM și colab. Molecula costimulatoare OX40Li este critică atât pentru răspunsurile Th1, cât și pentru Th2 în inflamația alergică. Eur J Immunol. 2002;32:2874-2880.

14. Saijo S, Asano M, Horai R, et al. Suprimarea artritei autoimune la șoarecii cu deficiență de interleukină-1-la care activarea celulelor T este afectată din cauza nivelurilor scăzute de ligand CD40 și exprimării OX40 pe celulele T. Artrita Rheum. 2002;46:533-544.

15. Odobasic D, Ruth A, Oudin V, et al. Ligandul OX40 este inhibitor în timpul fazei efectoare a glomerulonefritei semilună. Transplant Nephrol Dial. 2019;34:429-441.

16. Caligaris-Cappio F, Bertero MT, Converso M, et al. Nivelurile circulante ale CD30 solubil, un marker al celulelor producătoare de citokine de tip Th2-, sunt crescute la pacienții cu lupus eritematos sistemic și se corelează cu activitatea bolii. Clin Exp Rheumatol.1995;13:339-343.

17. Dong L, Hu S, Chen F și colab. Expresia crescută a gangliozidei GM1 în celulele CD4 plus T periferice corelează forma solubilă a CD30 la pacienții cu lupus eritematos sistemic. J Biomed Biotechnol.2010;2010:569053. 18. Graham DSC, Graham RR, Manku H, et al. Polimorfismul genei superfamiliei TNF TNFSF4 conferă susceptibilitate la lupusul eritematos sistemic. Nat Genet. 2008;40:83-89.

19. Dolff S, Quandt D, Wilde B, et al. Expresie crescută a markerilor costimulatori CD134 și CD80 pe celulele T producătoare de interleukine-17 la pacienții cu lupus eritematos sistemic. Arthritis Res Ther.2010;12:R150. 20.Aten J, Roos A, Claessen N, et al. Localizarea glomerulară puternică și selectivă a ligandului CD134 și a receptorului TNF-1 în nefrita lupică proliferativă. J Am Soc Nephrol.2000;11:1426-1438.

21. Javaid B, Quigg RJ. Tratamentul glomerulonefritei: Vom avea vreodată alte opțiuni decât steroizi și citotoxice?RinichiInt.2005;67:1692-1703. 22. Jefferson JA. Complications of immunosuppression in glomerular disease, Clin JAm Soc Nephrol,2018:13:1264-1275.

23. Lechler R, Chai JG, Marelli-Berg F, et al. Contribuțiile energiei celulelor T la toleranța celulelor T periferice. Imunologie.2001;103:262-269. 24. Riella LV, Sayegh MH. Blocarea co-stimulatoare a celulelor T înrinichitransplant: înapoi la bancă.RinichiInt Suppl.2011;1:25-30. 25. Gauvreau GM, Boulet LP, Cockcroft DW, et al. Blocarea OX40L și răspunsurile căilor respiratorii induse de alergeni la subiecții cu astm bronșic ușor. Clin Exp Allergy.2014;44:29-37.

26. Nawaf MG, Ulvmar MH, Withers DR, et al. Blocarea concomitentă a ligandului OX40 și CD30 abrogă autoimunitatea condusă de CD4- asociată cu blocarea CTLA4 și PD1, păstrând în același timp imunitatea excelentă a tumorii anti-CD8. J Immunol.2017;199:974-981.

27. Eller K, Weber T, Pruenster M, et al. Deficiența CCR7 exacerbează leziunile în nefrita acută din cauza localizării aberante a celulelor T reglatoare.JAm Soc Nephrol.2010;21:42-52

28. Kurts C, Panzer U, Anders HJ, et al. Sistemul imunitar șirinichiboala: concepte de bază și implicații clinice. Nat Rev Immunol. 2013;13:738-753.

29. Rosenkranz AR, Mendrick DL, Cothran RS, et al. Deficitul de P-selectină exacerbează glomerulonefrita experimentală: un rol protector al P-selectinei endoteliale în inflamație. J Clin Invest.1999;103:649-659.

30. Wolf D, Hochegger K, Wolf AM, et al. CD4 plus CD25 plus celulele T reglatoare inhibă glomerulonefrita experimentală anti-glomerulară a membranei bazale la șoareci.J Am Soc Nephrol.2005;16:1360-1370. 31. Kitching AR, Holdsworth SR, Ploplis VA, et al.Plasminogen și

activatorii plasminogenului protejează împotriva leziunilor renale în glomerulonefrita semilună. J Exp Med. 1997;185:963-968.