Partea 2 Cistanches ameliorează disfuncția cognitivă indusă de sevofluran prin reglarea antioxidantului și antiinflamator dependent de PPAR- -la șobolani

CLICK AICI PENTRU PARTEA 1

Mai multe informații vă rugăm să contactați:Joanna.jia@wecistanche.com

4|DISCUŢIE

În acest studiu, constatările au demonstrat că o concentrație de 2,6% de expunere la sevofluran timp de 4 ore a avut efecte negative notabile asupra abilităților de învățare și memorie ale șobolanilor în vârstă. Remarcabil, o singură dozăcistanche(50 mg/kg) ar putea exercitaanti-inflamator, antioxidant, anti-apoptoza, anti-activarea microgliei șineuroprotecțieefecte asupra șobolanilor în vârstă induși de sevofluran prin activarea semnalizării PPAR.

Sevofluranul, un anestezic volatil, este cel mai frecvent utilizat la pacienții de toate vârstele în anestezia modernă. Cu toate acestea, mai multe investigații au raportat că sevofluranul poate duce la disfuncție cognitivă, iar aceste efecte negative pot depinde de concentrația de sevofluran, de durata și de numărul expunerilor la anestezic. De exemplu, Xu și colab.10 au descris expunerea pe termen scurt la memoria de lucru afectată de sevofluran la șobolani în vârstă. În studiul lor, afectarea memoriei la șobolanii în vârstă a fost redusă în ziua 1 după expunerea la 1 concentrație alveolară minimă (MAC) sevofluran și în zilele 1, 3 și 7 după expunerea la 1,5 MAC sevofluran, sugerând că gradul de afectare a funcției cognitive a fost legat de concentrarea acestuia. În ciuda faptului că adulții în vârstă sunt mai sensibili la efectele deteriorării cognitive ale sevofluranului din cauza funcției fizice reduse de a concura pentru stres24, disfuncția cognitivă apare și la adulți. În studiul de față, am demonstrat că șobolanii 24-, dar nu 3-în vârstă de o lună, au tulburări cognitive în ziua 3 după inducerea anesteziei cu 2,6% sevofluran în oxigen 100% timp de 4 ore, ceea ce indică faptul că efectele negative ale sevofluranului asupra funcției cognitive sunt legate de vârstă în această condiție.

Cistanche deserticola are multe efecte, click aici pentru a afla mai multe

Numeroase studii au raportat că intervenția chirurgicală și anestezia au fost asociate cu leziuni tranzitorii sau permanente ale funcției cognitive, în timp ce etiologia tulburărilor este în mare parte necunoscută.25 Stresurile neuroinflamatorii și oxidative sunt actorii cheie în afectarea cognitivă după intervenție chirurgicală. Pe de o parte, neuroinflamația este sursa primară de specii reactive de oxigen (ROS), radicali liberi și specii reactive de azot în sistemul nervos central activat.26 La rândul său, excesul de ROS produs poate deteriora biomoleculele, modifica funcțiile celulare și, în consecință, poate promova inflamația. .27 S-a sugerat că neuroinflamația este o piatră de temelie a multor boli neurodegenerative și cognitive, inclusiv POCD.2,28 Gong a descris că expunerea la sevofluran a afectat memoria spațială la șobolanii în vârstă prin creșterea inflamației.29 Inhalarea de sevofluran crește eliberarea de citokine (IL{ {6}} , IL-6 și TNF- ) și activarea semnalizării NF-kB în hipocampul șobolanilor adulți.30 Pe de altă parte, s-au observat, de asemenea, apărare antioxidantă și stare de apoptoză crescute în probele de sânge ale Copiii cărora li sa administrat sevofluran.31 În schimb, studiile au arătat că un agent utilizat pe scară largă (dexametazona) în cursul perioperator poate inhiba evenimentele inflamatorii, poate preveni producerea pe IL-6 și să facă modificări în procesele de învățare și memorie.8,32 Ye și colegul său au raportat că honokiol ar putea atenua intervenția chirurgicală

disfuncție cognitivă indusă de anestezie la șoareci prin reglarea stresului neuroinflamator și oxidativ în hipocamp.23

cistancieste o medicină tradițională chineză (MTC) utilizată în mod obișnuit. Deși mai multe studii farmacologice au arătat că cistanchele au prezentat hepatoprotecție antiinflamatoare, imunomodulatoare, anti-oboseală, anti-oxidativă și antitumorală.neuroprotector efecte,13 rămâne necunoscut dacă cistancele manipulează efectul stresului inflamator și oxidativ indus de sevofluran. Aici am demonstrat astacistanciExtractul de Herba reduce expresia IL-1, IL{-6, TNF- și NF-kB la șobolanii induși de hipocamp. Administrarea decistanciExtractul de plante reduce direct concentrația de nitriți/nitrat și MDA și crește activitatea SOD și CAT. Aceste date au sugerat că tratamentul cucistanciExtractul de herbă a ameliorat semnificativ neuroinflamația și stresul oxidativ induse de expunerea la sevofluran, indicând o strategie de intervenție pentru anestezia cu sevofluran. În plus, se crede că neuroinflamația este reglată de microglia, celulele imune rezidente din creier.33 La stimulare, microglia se activează treptat și produce numeroase citokine proinflamatorii care pot provoca neurodegenerare.34 În plus, BDNF are un rol semnificativ în promovarea sintezei și consolidării de noi amintiri35, iar neuroinflamația și stresul oxidativ pot inhiba expresia factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF).36 Aici, datele noastre au demonstrat că administrarea extractului de Cistanches Herba a inhibat activarea microgliei din inducerea sevofluranului, așa cum este indicat de un expresie redusă a GFAP și Iba-1 și niveluri crescute de BDNF în hipocamp, sugerând că inhibarea activării microgliei pare a fi un mecanism de reducere a inflamației în hipocamp.

Cistancheareneuroprotectorefecte

Creșterea stresului oxidativ șiinflamaţiela mai multe țesuturi/organe duc la moartea celulelor și leziuni pe termen lung. Studiile au arătat că anestezia cu sevofluran ar putea reduce rata de neurogeneză și poate scădea supraviețuirea neuronală în hipocamp, provocând neurotoxicitate și tulburări cognitive la șobolanii în vârstă. activarea și apoptoza, care în cele din urmă pot facilita progresia bolii Alzheimer.39 În plus, se dezvăluie, de asemenea, că expunerea la sevofluran la șobolanii în vârstă a dus la deficite de învățare și memorie prin apoptoza neuronilor indusă de stresul reticulului endoplasmatic (ERS).40 Noi. a constatat că tratamentul cucistanciExtractele de Herba au reglat în jos expresia proteinelor legate de apoptoză, și anume clivată-caspaza 3 și Bax. Între timp,cistanciExtractul de Herba a promovat expresia proteinei anti-apoptotice Bcl-2 în regiunea hipocampală a șobolanilor în vârstă induși de sevofluran. Astfel, constatările noastre relevă o funcție pentrucistanciExtract de plante medicinale ca agent neuroprotector pentru supraviețuirea neuronilor.

Cistancheextragepoate safi antiinflamator

În mod remarcabil, se știe că PPAR- (un factor de transcripție inductibil de ligand al superfamiliei receptorilor hormonali nucleari) joacă un rol important în răspunsul inflamator.41 Capacitatea PPAR- de a exercita efecte antiinflamatorii a fost studiată pe larg,{{5 }} În plus, activarea PPAR- exercită efecte antiinflamatorii prin inhibarea factorilor de transcripție, cum ar fi proteina activatoare-1 și factorul nuclear-kB.41 În plus, inhibarea PPAR- de către antagoniștii săi prezintă efecte protectoare în ischemie. Model de șobolan leziuni/reperfuzie prin prevenirea stresului oxidativ și a răspunsului inflamator excesiv.45 Chen și colab. au demonstrat că timochinona inhibă leziunea măduvei spinării prin prevenirea răspunsului inflamator, apoptozei și stresului oxidativ prin căile PPAR- și PI3K/Akt.46 Mai mult, PPAR. - este exprimat în diferite tipuri de celule, inclusiv astrocite, microglia și neuroni din creier, iar activarea PPAR în microglia duce la reducerea producției de citokine proinflamatorii s de aceste celule.47 În special, sevofluranul exagerează disfuncția cognitivă prin creșterea neuroinflamației mediate de microglia prin inhibarea PPAR- în hipocampus într-un model de șobolan cu hipoxie intermitentă cronică. }}a-3p ar putea atenua neurotoxicitatea indusă de sevofluran și poate îmbunătăți abilitățile de învățare și memorie prin medierea căii de semnalizare a PPAR.48 S-a demonstrat anterior că cistanchesul prezintă antiinflamatoare, antioxidante, anti-activarea microgliei și neuroprotecție. efecte, dar încă lipsește o investigație cuprinzătoare asupra mecanismului acesteia. În plus, studiile anterioare au dezvăluit că cistanches au exercitat funcție antiinflamatoare prin reglarea semnalizării NF-κB și TGF,13 dar dacă cistanches manipulează semnalizarea PPAR pentru a regla stresul inflamator și oxidativ și pentru a proteja funcția cognitivă rămâne necunoscut. În acest studiu, am descoperit că extractul de Cistanches Herba a prevenit stresul inflamator, oxidativ, activarea glială, apoptoza și disfuncția cognitivă cel puțin parțial prin calea de semnalizare a PPAR. În sprijinul esențialității sale funcționale, a fost utilizat un antagonist PPAR GW9662 combinat cu extract de Cistanches Herba in vivo. Rezultatele au arătat că inhibarea PPAR-a atenuat semnificativ eficacitatea extractului de Cistanches Herba în tratarea șobolanilor in vivo, indicând potențialul abordării terapeutice activate de PPAR- -(Figura S2). Deși s-a dovedit că extractul de Cistanches Herba ameliorează afectarea cognitivă indusă de anestezia cu sevofluran la șobolani masculi în vârstă in vivo prin activarea semnalizării PPAR, relevanța dintre extractul de Cistanches Herba și alte căi de semnalizare necesită mai multă validare. Mai mult, efectele extractului de Cistanches Herba asupra femelelor de șobolan de vârstă sau masculii mai tineri merită încă investigații suplimentare.

Cistancheareanti-inflamatorproprietăți

5|CONCLUZII

Studiile noastre au demonstrat că extractul de Cistanches Herba, prin activarea semnalizării PPAR, a atenuat afectarea cognitivă indusă de anestezie cu sevofluran la șobolanii în vârstă. Rezultatele noastre au oferit o strategie potențială pentru prevenirea POCD indusă de anestezia cu sevofluran din punct de vedere clinic.

MULȚUMIRI

Această lucrare a fost susținută de un grant din partea Proiectului de construcție a subiectului slab important al Comisiei de Sănătate și Planificare Familială Pudong din Shanghai (grant nr.: PWZbr2017-19).

CONFLICT T DE INTERESE

Autorii confirmă că nu există conflicte de interese.

CONTRIBUȚIILE AUTORILOR

Contribuție substanțială la conceperea și proiectarea lucrării: SP, PYL, PRL, JW; Analiza și interpretarea datelor: SP, HZY, WHL, CLL, YXZ; Redactarea manuscrisului: SP, PYL, HY, YXZ; Revizuirea critică a lucrării pentru conținut intelectual important: YXZ; Colectarea granturilor: YXZ; Aprobarea finală a lucrării: toți autorii.

APROBAREA ETICĂ ȘI CONsimțământul de participare

Toate procedurile efectuate în studiile care au implicat animale au fost în conformitate cu standardele etice ale Seventh People's Hospital din Shanghai University of TCM.

CONsimțământul pentru publicare

Acest manuscris a fost aprobat de toți autorii pentru publicare.

ORHIDEE

Yixin Zhou https://orcid.org/0000-0002-7565-0329

DECLARAȚIA DE DISPONIBILITATE A DATELOR

Seturile de date utilizate și analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

REFERINȚE

1. Dong P, Zhao J, Li N și colab. Sevofluranul exagerează declinul cognitiv într-un model de șobolan de hipoxie cronică intermitentă prin agravarea neuroinflamației mediate de microglia prin reglarea în jos a PPAR-gamma în hipocamp. Behav Brain Res. 2018;347:325-331.

2. Li D, Liu L, Li L și colab. Sevofluranul induce un declin cognitiv exagerat și persistent la un model de șobolan diabetic de tip II prin agregarea inflamației hipocampului. Front Pharmacol. 2017;8:886.

3. Skvarc DR, Berk M, Byrne LK, et al. Disfuncția cognitivă postoperatorie: o explorare a ipotezei inflamatorii și a terapiilor noi. Neurosci Biobehav Rev. 2018;84:116-133.

4. Netto MB, de Oliveira Junior AN, Goldim M, et al. Stresul oxidativ

iar disfuncția mitocondrială contribuie la disfuncția cognitivă postoperatorie la șobolanii în vârstă. Comportamentul creierului Imun. 2018;73:661-669.

5. Zhang Z, Yuan H, Zhao H și colab. Activarea PPARgamma ameliorează declinul cognitiv postoperator, probabil prin suprimarea neuroinflamației hipocampului la șoarecii în vârstă. Int Imunofarmacol. 2017;43:53-61.

6. Yang ZY, Yuan CX. IL-17A promovează neuroinflamația și funcția cognitivă la șobolanii în vârstă anesteziați cu sevofluran prin activarea căii de semnalizare NF-kappaB. Anesteziol BMC. 2018;18:147.

7. Young C, Jevtovic-Todorovic V, Qin YQ, et al. Potențialul de ketamina și midazolam, individual sau în combinație, de a induce neurodegenerarea apoptotică în creierul de șoarece sugar. Br J Pharmacol. 2005;146:189-197.

8. Karaman T, Karaman S, Dogru S, et al. Efectele pe termen scurt și pe termen lung ale dexametazonei asupra disfuncției cognitive induse de sevofluran la șobolanii adulți. Turk J Anesthesiol Reanim. 2017;45:158-163.

9. Makaryus R, Lee H, Feng T, et al. Maturarea creierului la rozătoarele nou-născuți este împiedicată de anestezia cu sevofluran. Anestezie. 2015;123:557-568.

10. Xu X, Tian X, Wang G. Sevoflurane a redus conectivitatea funcțională a neuronilor excitatori în cortexul prefrontal în timpul performanței memoriei de lucru a șobolanilor în vârstă. Biomed Pharmacother. 2018;106:1258-1266.

11. Gu C, Yang X, Huang L. Cistanches Herba: o revizuire de neurofarmacologie. Front Pharmacol. 2016;7:289.

12. Zhang H, Xiang Z, Duan X și colab. Efectele antitumorale și antiinflamatorii ale oligozaharidelor din extractul de Cistanche deserticola asupra leziunilor măduvei spinării. Int J Biol Macromol. 2019;124:360-367.

13. Fu Z, Fan X, Wang X și colab. Cistanches Herba: o privire de ansamblu asupra proprietăților sale chimice, farmacocinetice și farmacocinetice. J Etnofarmacol. 2018;219:233-247.

14. Deng M, Zhao JY, Tu PF, et al. Echinacozidul salvează celulele neuronale SHSY5Y de apoptoza indusă de TNFalfa. Eur J Pharmacol. 2004;505:11-18.

15. Ko KM, Leung HY. Creșterea capacității de generare a ATP, a activității antioxidante și a activităților imunomodulatoare de către ierburile chinezești de tonifiere Yang și Yin. Chin Med. 2007;2:3.

16. Jia XJ, Yan XS, Cai ZP, et al. Efectele glicozidelor feniletanoide, derivate din Herba cistanche, asupra deficitelor cognitive și activităților antioxidante la șoarecii masculi SAMP8. J Toxicol Environ Health A. 2017;80:1180-1186.

17. Zhang K, Ma X, He W și colab. Extractele de Cistanche deserticola pot antagoniza imunosenescența și pot prelungi durata de viață la șoarecii predispuși la senescență 8 (SAM-P8) de șoarece. Evid Based Complement Alternat Med. 2014;2014:601383.

18. Choi JG, Moon M, Jeong HU și colab. Cistanches Herba îmbunătățește învățarea și memoria prin inducerea factorilor de creștere a nervilor. Behav Brain Res. 2011;216:652-658.

19. Xiong Q, Kadota S, Tani T, et al. Efectele antioxidante ale feniletanoizilor din Cistanche deserticola. Biol Pharm Bull. 1996;19:1580-1585.

20. Mehla J, Lacoursiere SG, Lapointe V, et al. Caracterizarea comportamentală și biochimică dependentă de vârstă a unui singur model de șoarece cu APP (NL-GF/NL-GF)) al bolii Alzheimer. Neurobiol Îmbătrânire. 2019;75:25-37.

21. Fricano-Kugler C, Gordon A, Shin G, et al. Supraexpresia CYFIP1 crește răspunsul la frică la șoareci, dar nu afectează fenotipurile comportamentale sociale sau repetitive. Mol Autism. 2019;10:25.

22. Zhao Z, Yao M, Wei L și colab. Obezitatea cauzată de o dietă bogată în grăsimi reglează calea Sirt1/PGC-1alfa/FNDC5/BDNF pentru a exacerba disfuncția cognitivă postoperatorie indusă de izofluran la șoarecii mai în vârstă. Nutr Neurosci. 2019;1–12.

23. Ye JS, Chen L, Lu YY și colab. Activatorul SIRT3 honokiol ameliorează declinul cognitiv indus de intervenții chirurgicale/anestezie la șoareci prin stresul antioxidant și antiinflamator în hipocamp. CNS Neurosci Ther. 25;2019:355-366.

24. Hartholt KA, van der Cammen TJ, Klimek M. Postoperative cognitive dysfunction in geriatric patients. Z Gerontol Geriatr. 2012;45:411-416.

25. Zhang X, Zhou Y, Xu M și colab. Autofagia este implicată în disfuncția cognitivă indusă de anestezie cu sevofluran la șobolanii în vârstă. Plus unu. 2016;11:e0153505.

26. Reynolds A, Laurie C, Mosley RL, et al. Stresul oxidativ și patogeneza tulburărilor neurodegenerative. Int Rev Neurobiol. 2007;82:297-325.

27. Lavie L, Lavie P. Mecanismele moleculare ale bolilor cardiovasculare în SAHS: legătura stresului oxidativ. Eur Respir J. 2009;33:1467-1484.

28. Tian Y, Guo S, Zhang Y, et al. Efectele soluției saline bogate în hidrogen asupra disfuncției cognitive postoperatorii induse de hepatectomie la șoarecii bătrâni. Mol Neurobiol. 2017;54:2579-2584.

29. Gong M, Chen G, Zhang XM și colab. Parecoxib atenuează afectarea memoriei spațiale induse de anestezia cu sevofluran la șobolanii în vârstă. Acta Anesthesiol Scand. 2012;56:601-607.

30. Zhu Y, Wang Y, Yao R, et al. Neuroinflamația îmbunătățită mediată de metilarea ADN-ului receptorului de glucocorticoizi declanșează disfuncție cognitivă după anestezia cu sevofluran la șobolanii adulți supuși separării materne în timpul perioadei neonatale. J Neuroinflamație. 2017;14:6.

31. Zhou X, Lu D, Li WD și colab. Sevofluranul afectează stresul oxidativ și modifică starea de apoptoză la copii și la celulele stem neuronale cultivate. Neurotox Res. 2018;33:790-800.

32. Yao YY, Liu DM, Xu DF și colab. Tulburări de memorie și de învățare induse de dexametazonă la șoareci senescenți, dar nu tineri. Eur J Pharmacol. 2007;574:20-28.

33. Zhang X, Dong H, Li N și colab. Mastocitele cerebrale activate contribuie la disfuncția cognitivă postoperatorie evocând activarea microgliei și apoptoza neuronală. J Neuroinflamație. 2016;13:127.

34. Bitzer-Quintero OK, Gonzalez-Burgos I. Sistemul imunitar în creier: un rol modulator asupra morfofiziologiei coloanei dendritice? Plastul Neural. 2012;2012:348642.

35. Allen SJ, Watson JJ, Shoemark DK, et al. GDNF, NGF și BDNF ca opțiuni terapeutice pentru neurodegenerare. Pharmacol Ther. 2013;138:155-175.

36. Gardiner J, Barton D, Overall R, et al. Sprijin neurotrofic și stres oxidativ: efecte convergente în sistemul nervos normal și bolnav. Neuroștiință. 2009;15:47-61.

37. Zhang Y, Li Y, Han X, et al. Expresia crescută a DJ-1 (codificată de gena umană PARK7) protejează celulele neuronale de neurotoxicitatea indusă de sevofluran. Chaperoni de stres celular. 2018;23:967-974.

38. Xiong WX, Zhou GX, Wang B, și colab. Învățarea și memoria spațiale afectate după anestezia cu sevofluran-oxid de azot la șobolanii în vârstă este asociată cu semnalizarea cAMP/CREB reglată în jos. Plus unu. 2013;8:e79408.

39. Liu Y, Pan N, Ma Y, et al. Sevofluranul inhalat poate promova progresia deficienței cognitive ușoare amnestice: un studiu prospectiv, randomizat cu grupuri paralele. Am J Med Sci. 2013;345:355-360.

40. Chen G, Gong M, Yan M și colab. Sevofluranul induce apoptoza mediată de stresul reticulului endoplasmatic în neuronii hipocampali ai șobolanilor în vârstă. Plus unu. 2013;8:e57870.

41. Villapol S. Roles of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma on the brain and peripheral inflammation. Cell Mol Neurobiol. 2018;38:121-132.

42. Ruiz-Miyazawa KW, Staurengo-Ferrari L, Pinho-Ribeiro FA, et al. Nanocapsulele încărcate cu 15d-PGJ2-ameliorează artrita de gută experimentală prin reducerea durerii și a inflamației într-o manieră sensibilă la PPAR-gamma la șoareci. Sci Rep. 2018;8:13979.

43. Sun B, Rui R, Pan H, et al. Efectul utilizării combinate a astragalozidei IV (AsIV) și atorvastatinei (AV) asupra expresiei PPAR-gamma și a citokinelor asociate inflamației la șobolanii cu ateroscleroză. Med Sci Monit. 2018;24:6229-6236.

44. Zhang L, Gao J, Tang P și colab. Nuciferina inhibă răspunsul inflamator indus de LPS în celulele BV2 prin activarea PPAR-gamma. Int Imunofarmacol. 2018;63:9-13.

45. Collino M, Aragno M, Mastrocola R, et al. Modularea stresului oxidativ și a răspunsului inflamator de către agoniştii PPAR-gamma în hipocampul șobolanilor expuși la ischemie/reperfuzie cerebrală. Eur J Pharmacol. 2006;530:70-80.

46. ​​Chen Y, Wang B, Zhao H. Timochinona reduce leziunile măduvei spinării prin inhibarea răspunsului inflamator, a stresului oxidativ și a apoptozei prin căile PPAR-gamma și PI3K/Akt. Exp Ther Med. 2018;15:4987-4994.

47. Bernardo A, Minghetti L. Reglarea funcțiilor celulelor gliale prin agoniști naturali și sintetici PPAR-gamma. PPAR Res. 2008;2008:864140.

48. Lv X, Yan J, Jiang J și colab. Suprimarea microARN-27a-3p a receptorului gamma activat de proliferatorul peroxizomului contribuie la tulburările cognitive rezultate din tratamentul cu sevofluran. J Neurochem. 2017;143:306-319.