Partea 2 Oxigenază hemo 1: un mediator defensiv în bolile de rinichi

Partea 2

Anne Grunenwald¹, Lubka T. Roumenina¹și Marie Frimat^2,3,*

^{Click aici pentru partea 1}

^{Contact: ali.ma@wecistanche.com}

Faceți clic pentru cistanche beneficii și efecte secundare pentru boli de rinichi

4. HO-1 în bolile de rinichi

HO-1 și inducerea sa în diverserinichipatologiile și condițiile fiziologice au trezit interes în urmă cu douăzeci de ani, în special în contextul eliberărilor masive de hem liber, cum ar fi cea asociată cu boli hemolitice și rabdomioliză [100]. Cu toate acestea, HO-1 a prezentat un rol protector în multe alte patologii care nu sunt considerate clasic nefropatii mediate de hem. Aceasta include leziunile renale de ischemie/reperfuzie și nefropatiile tubulare (care pot fi toxice), nefropatiile septice și obstructive și, în plus, nefropatiile glomerulare. Această clasificare a bolii reprezintă un spectru de contribuții diferite ale factorilor de stres care stimulează HO-1 (Figura 3). Într-adevăr, ischemia urmată de reperfuzie poate face parte din mecanismul leziunilor renale în patologiile hemolitice [101] și rabdomioliză [102]. Pe de altă parte, eliberarea locală de hem a fost raportată recent în ischemia-reperfuzie experimentală [103] și poate un factor contributiv în patologiile legate de ischemie/reperfuzie, cum ar fi transplantul renal, deși fără a fi principalul factor dăunător [104]. În plus, nivelurile plasmatice ridicate ale hemului liber au fost măsurate în unele patologii care nu sunt considerate în mod clasic ca fiind legate de hem, cum ar fi sepsisul [105]. Acestea fiind spuse, vom lua în considerare cele două părți extreme ale spectrului pentru a ilustra rolul protector al HO-1 atât în ​​prezența, cât și în absența supraîncărcării hemului intrarenal.

4.1. Boli asociate cu o eliberare masivă de hem liber

Două mari categorii de patologie sunt asociate cu eliberarea masivă de hem, și anume, bolile hemolitice și rabdomioliza. În bolile hemolitice, hemul este eliberat din hemoglobină după ruperea globulelor roșii. Oxidarea Hb și eliberarea hemului pot avea loc în circulație sau în tubuli, după filtrarea dimerilor de Hb în glomeruli. În timpul rabdomiolizei, mioglobina din fibrele musculare scheletice lezate intră.

circulația, dar hemul nu este eliberat acolo datorită afinității sale mai mari pentru această proteină în comparație cu Hb. În schimb, mioglobina este filtrată de glomeruli, iar hemul este eliberat în interstițiu, mai ales după aportul acestei proteine ​​de către tubii proximali. În ambele cazuri, HO-1 este suprareglat masiv înrinichi. Folosind mai multe exemple, vom ilustra și analiza rolul HO-1 în bolile asociate cu o eliberare masivă de hem.

4.1.1. Boli hemolitice

Hemoliza este o afecțiune patologică care cuprinde diverse etiologii, care poate apărea fie intra- sau extravascular. Hemoliza intravasculară este distrugerea globulelor roșii (RBC) în circulație, care poate fi o complicație a hemolizei extravasculare, sau poate apărea mecanic, cum ar fi microangiopatia trombotică, hipertensiunea malignă sau din implanturile mecanice de valve cardiace [28]. Hemoliza extravasculară este eliminarea eritrocitelor din splină, ficat sau măduvă osoasă de către fagocite. Este legată în principal de defecte care pot fi intrinseci (inclusiv boli genetice precum anemia falciformă sau boli dobândite precum hemoglobinuria paroxistică nocturnă (PNH)) sau extrinseci (cum ar fi anemia hemolitică autoimună, ciroza hepatică). În ambele cazuri, RBC-urile lizate eliberează hemoglobină, a cărei autooxidare eliberează hem liber care posedă proprietăți pro-oxidative și pro-inflamatorii. Haptoglobina și hemopexina din circulație captează hemoglobina și, respectiv, hemul și conduc eliminarea lor. Cu toate acestea, aceste mecanisme de protecție sunt epuizate rapid și nu pot împiedica hemoglobina și hemul să provoace vătămări în timpul unei crize hemolitice masive. Într-adevăr, nivelurile hemului liber s-au dovedit a fi crescute în plasma pacienților cu siclemie (SCD) (4–50 umol) [106–108] și într-un model de șoarece de SCD (75–120 uM) [109]. Efectele proinflamatorii ale hemului liber rămas și ale hemoglobinei libere pot provoca leziuni ale organelor, inclusivrinichi[110]. În special, nefropatia cu hemoglobină a fost raportată înrinichibiopsii ale pacienților cu hemoliză cu diverse etiologii, cum ar fi HPN, anemie hemolitică autoimună, hemoglobinopatii și accidente de transfuzie [111]. În ceea ce privește hemul liber care scapă de captarea hemopexinei, numai HO îl poate degrada și acest pas de detoxifiere este critic în timpul hemolizei, așa cum se arată în timpul perfuziei de hemoglobină la șoarecii cu deficit de HO-1-care au prezentat insuficiență renală acută și mortalitate marcată [112]. Cu toate acestea, înainte de a descrie implicarea HO-1 în patologii hemolitice specifice, vom examina mai întâi principalele rezultate dintr-un model de șoarece validat și utilizat pe scară largă de hemoliză intravasculară, și anume tratamentul cu fenilhidrazină (PHZ). Ulterior, ne vom concentra asupra principalelor etiologii asociate hemolizeirinichileziuni și variații ale expresiei HO-1, și anume: anemia falciforme, sindromul hemolitic uremic, malaria și HPN.

Modelul de hemoliză indusă de PHZ

Cel mai utilizat model in vivo pentru hemoliza intravasculară utilizează o injecție cu medicamentul hemolitic PHZ. Induce distrugerea masivă a RBC prin peroxidarea lipidelor membranare [113] și destabilizarea hemoglobinei. Propus ca tratament la mijlocul-20secolului pentru pacienții cu policitemie (fără prea mult succes), a fost folosit în peste 200 de lucrări pentru a studia hemoliza la animalele de experiment. Șoarecii tratați cu PHZ prezintă o expresie tubulară crescută a HO-1 [114,115], care poate fi prevenită prin administrarea de protoporfirine de zinc (ZnPP) [116]. Se crede că această suprareglare este dependentă de Nrf2, deoarece șoarecii cu deficit de Nrf{10}} prezintă un fenotip AKI mai sever, indus de hemoliză, markeri de leziune tubulară îmbunătățiți (KIM-1 și NGAL) și moarte celulară, precum și HO-1 mai scăzut și feritina [117]. Cu toate acestea, alte studii sugerează că, în ciuda exprimării crescute a HO-1, modificările renale din acest model sunt cel puțin parțial independente de hem, deoarece injectarea de hem liber nu le-ar putea reproduce, iar administrarea hemopexinei captatoare de hem nu le-a putut preveni. în modelul PHZ [115]. Dacă supraactivarea complementului în hemoliza indusă de PHZ este implicată în afectarea tisulară [118], expresia HO-1 pare să fie independentă de aceasta, în ciudarinichifenotipul leziunii, deoarece expresia HO-1 a fost comparabilă la șoarecii de tip sălbatic (WT) și C3-/-, tratați cu PHZ [118] și pretratați cu factor H (FH) [119]. Prin urmare, expresia HO-1 pare să fie dependentă de starea hemolitică mai degrabă decât de leziunea tubulară mediată de complement [119], iar hemopexina a prevenit activarea complementului în modelul PHZ fără a afecta expresia HO-1 [120]. Astfel, HO-1 în modelul PHZ protejează rinichiul de alterările renale dependente de hem, probabil fără a influența activarea complementului sau alte leziuni independente de hem.

Anemia celulelor secera

Anemia falciforme (SCA) este o boală monogenă, caracterizată printr-o genă Hb mutantă (HbS), care poate polimeriza și astfel deforma eritrocitele, reducându-le durata de viață [101]. Hipoxia locală într-o zonă restrânsă, de exemplu, în timpul unei crize vaso-ocluzive, crește capacitatea și instabilitatea lor de polimerizare și induce hemoliză intravasculară masivă care poate modifica structura și funcția renală [121,122]. Atât SCA, cât și starea sa heterozigotă (trăsătura celulelor falciforme, cu un fenotip atenuat), sunt asociate cu un risc crescut de CKD [123]. În plus față de susceptibilitatea celulelor falciforme la hemoliză, HbS este instabilă și predispusă la auto-oxidare și eliberare a hemului său cofactor.Rinichileziunile în SCA sunt descrise ca rezultat al vasculopatiei endoteliale sistemice care duce la afectarea hemodinamicii renale și însoțite de filtrare hiperglomerulară și hiperfuncție a tubilor proximali. Aceste caracteristici sunt asociate cu leziuni glomerulare, cum ar fi glomeruloscleroza segmentară focală (FSGS) și inflamația cronică interstițială (secundară hipoperfuziei medulare), ambele fiind responsabile de CKD [121]. Expresia HO-1 este crescută în tubii renali, celulele interstițiale și în vascularizația biopsiilor de la pacienții cu SCA în comparație cu rinichii normali [124]. Cu toate acestea, HO-1 nu este suprareglat în celulele mezangiale, în ciuda proliferării frecvente a celulelor mezangiale în SCA [125], sugerând că ar putea fi mediat direct de hem, așa cum sa discutat mai sus [76]. Interesant, repetările lungi în tandem GT, responsabile pentru scăderea inductibilității expresiei HO-1 [126], au fost asociate în mod independent cu apariția AKI într-o cohortă de pacienți cu SCA monocentric [127], crescând posibilitatea unui efect protector al HO. -1 expresie la pacienți; Expresia HO-1 este, de asemenea, indusă în rinichii diferitelor modele de șoareci SCA [124,128,129]. Această expresie murină pare să fie relativ specifică unui organ: în comparație cu șoarecii de control (Townes-AA), expresia HO-1 la rinichi și la ficat a fost de 10-ori mai mare la șoarecii Townes SS (un model SCD validat), dar numai 3- pentru a 4-ori mai mare în inimă și splină [128]. În plus, într-o analiză transcripțională globală a pacienților cu SCA, HO-1 și produșii săi au fost suprareglați în celulele mononucleare sanguine circulante împreună cu genele implicate în metabolismul hemului, reglarea ciclului celular, răspunsurile antioxidante și la stres, inflamație și angiogeneza [130], care sugerează că celulele mononucleare circulante ar putea participa la compensarea leziunii vasculare a celulelor falciforme. Pacienții cu SCD au prezentat o populație crescută de monocite circulante care exprimă niveluri ridicate de HO-1 cu proprietăți antiinflamatorii (37% față de 7% la martori) și ar putea fi implicate în îndepărtarea celulelor endoteliale afectate de hemoliză, confirmând astfel cheia. rolul celulelor circulante care exprimă HO-1 [131]. Interesant este că CO (unul dintre produsele secundare ale degradării hemului de către HO-1) a fost sugerat ca fiind implicat în hiperperfuzie și hiperfiltrare (ambele observate înrinichia pacienților cu SCA [121,132,133]), și poate astfel contrabalansa efectele vasoconstrictoare ale epuizării NO prin captarea hemoglobinei [108], precum și rarefacția vasului drept în medular [134].

Microparticulele (MP-imbogatite in hem in SCA) sunt de asemenea implicate in patologia renala prin inducerea leziunii endoteliale si prin facilitarea evenimentelor acute, vaso-ocluzive la soarecii transgenici SAD [129]; de asemenea, s-a demonstrat că ele reglează expresia HO-1 în EC umană [135]. În cele din urmă, studii recente au identificat un rol cheie pentru supraactivarea complementului în afectarea tisulară observată în SCD [115,136,137], dar așa cum sa discutat în legătură cu modelul PHZ, expresia HO-1 pare să fie independentă de activarea complementului. Un alt model de SCD de șoarece a arătat scăderea congestiei vasculare și reglarea în jos a genelor legate de leziuni în comparație cu șoarecii netrați (modelul SCD avea -globina înlocuită cu transgene pentru globinele S și S-Antilles umane pe un fundal C57Bl6 și a fost tratat cronic cu SnPP, un inhibitor de HO-1 pe termen scurt care induce, de asemenea, expresia HO-1 pe termen lung [138]). Acest lucru reflectă lipsa de specificitate a SnPP, care a fost deja sugerată pentru utilizare împotriva unei alte protoporfirine [139,140]. În concluzie, există dovezi pentru un efect protector atât local, cât și sistemic (prin celulele circulante) al HO-1 asupra ambelorrinichihemodinamica și nivelurile de stres pro-oxidant în leziunile renale asociate cu SCA.

Astfel, HO-1 a fost implicat în SCA în ceea ce privește conservarea hemodinamicii renale locale și protecția celulelor endoteliale și tubulare împotriva stresului oxidativ.

Sindromul hemolitic uremic

Sindromul hemolitic uremic (SHU) este o rară,rinichi-microangiopatie trombotică predominantă (TMA) legată de o dereglare a căii alternative a complementului (AP—„atipic” sau aHUS) și/sau prezența unei toxine de tip Shiga, secretată de un agent patogen („tipic” sau STEC-HUS) ) [141]. Formarea cheagurilor de fibrină-trombocite în microvasele glomerulare, promovată de activarea proinflamatoare endotelială, duce la hemoliză mecanică intrarenală. Dereglarea genetică sau dobândită a complementului în SHUa sau expresia toxinei asemănătoare Shiga de către un agent patogen în STEC-HUS, cu toate acestea, nu explică pe deplin apariția acestor patologii, deoarece penetranța sa este incompletă în ambele cazuri și interesul pentru hem ca factor suplimentar. în afectarea endotelială a crescut [60]. Colorarea tubulară HO-1 prin imunohistochimie a fost raportată înrinichibiopsii de la doi pacienți cu SHUa, la un nivel proporțional cu gradul de hemoliză; nu s-a observat nicio colorare glomerulară endotelială HO-1, în timp ce colorarea pozitivă a fost detectată pe podocite [27]. Până de curând, în HUS tipic, în ciuda hemolizei din această patologie care sugerează implicarea hemului și HO-1, datele au fost limitate. Doar un articol a sugerat că toxina asemănătoare Shiga (Stx), secretată de E. Coli, ar putea inhiba expresia HO-1 în celulele epiteliale renale [142]. Cu toate acestea, un articol recent a raportat niveluri semnificativ crescute de hem în plasmă la pacienții cu STEC-HUS în comparație cu martorii, corelate invers cu niveluri scăzute de hemopexină în plasmă, dar asociate semnificativ cu niveluri plasmatice crescute de HO-1 [64]. Mai mult, EC glomerulară microvasculară a fost incubată cu expresia HO-1 reglată în sus de hem, independent de prezența STx.

Capacitatea EC glomerulară de a regla HO-1 este mai slabă decât alte tipuri de EC [27]; cu toate acestea, scăderea inductibilității HO-1 în EC glomerulară ar putea explica susceptibilitatea lor specifică în HUS.

Malarie

Infecția cu parazitul Plasmodium este responsabilă de hemoliza extinsă cu hemoglobină și eliberarea de hem liber. Acutrinichileziunea este un semn clinic al severității bolii, iar malaria este, de asemenea, asociată cu glomerulopatia în colaps [143]. Concentrațiile de hem labil sunt crescute în plasma pacienților și la modelele de șoarece; în mod interesant, nivelul hemului labil la acesta din urmă a crescut mai puternic în urină, comparativ cu plasmă [144]. Expresia HO-1 s-a dovedit a fi protectoare la un model de șoareci cu malarie cerebrală de P. berghei ANKA prin generarea de CO care, deoarece se leagă de hemoglobină, previne oxidarea acesteia și generarea de hem liber [145]. Malaria a fost asociată cu reglarea HO-1 în celulele epiteliale tubulare proximale în același model, precum și într-un model de șoareci Plasmodium chabaudi chabaudi [144,146]. În ultimul model, șoarecii HO-1-/- au avut necroză tubulară proximală extinsă cu gipsuri de hemoglobină, iar efectele benefice ale expresiei HO-1 pentru supraviețuire au fost dependente de locația sa specifică tubulară proximală (spre deosebire de hepatic, expresia endotelială sau cerebrală) și au fost dependente de Nrf2-[144].HO-1 reglarea ascendentă în celulele epiteliale tubulare pare astfel a fi reno-protectoare în contextul malariei.

Hemoglobinurie paroxistică nocturnă

Paroxysmal nocturne hemoglobinuria (PNH) is an acquired clonal defect of phosphatidylinositol glycan anchor synthesis, responsible for enhanced RBC susceptibility to hemolysis [147]. PNH has been associated not only with AKI [148–152] but also with CKD (risk increased >6 ori) [153]. Interesant este că inhibarea complementului de către Eculizumab

îmbunătățește funcția renală în toate etapele IRC (în decurs de 6 luni). Mecanismul propus pentru o astfel de îmbunătățire a fost restabilirea disponibilității NO și modificările ulterioare ale tonusului vascular renal. Expresia crescută a HO-1 a fost raportată în cortexul și EC tubular medular extern și macrofage (notabil în zonele bogate în hemosiderin) [154,155]; in vitro, s-a observat o expresie sporită a HO-1 când celulele epiteliale tubulare renale au fost expuse la urina pacienților cu HPN [155]. Cu toate acestea, rolul acestei expresii îmbunătățite de HO-1 la pacienții cu HPNrinichinecesită studii suplimentare, în special, de exemplu, în corelație cu datele clinice privindrinichifuncția și efectele inhibiției complementului.

4.1.2. rabdomioliză

Rabdomioliza este o leziune masivă a mușchilor scheletici de etiologie diversă, în special traume („sindromul de zdrobire”), hipoxie musculară, defecte genetice, medicamente sau abuz de droguri [102]. Această distrugere este responsabilă pentru eliberarea excesivă în circulație a conținutului intracelular al fibrelor musculare, inclusiv electroliți, mioglobina și alte proteine ​​sarcoplasmatice (creatin kinază, aldolază etc.). Mioglobina și purtătorul său de oxigen, hemul, sunt implicate în mod deosebit în cea mai amenințătoare complicație a rabdomiolizei, acute.rinichileziune (RIAKI), responsabilă pentru o morbi-mortalitate semnificativă în unitățile de terapie intensivă [156]. Mecanismul leziunilor renale este descris în mod clasic ca o asociere a vasoconstricției renale [157], agresiunii tubulare proximale (prin stres oxidativ, peroxidare lipidică [158,159] și activarea macrofagelor [160,161]) și precipitarea intra-tubulară a mioglobinei. Recent, s-a raportat că complementul joacă un rol contributiv – într-o manieră parțial dependentă de hem – în RIAKI [30,162].

Inducerea expresiei HO-1 a fost descoperită cu aproape 30 de ani în urmă într-un model de rabdomioliză indusă de glicerol la șobolan [34]. În acest model, o singură perfuzie de hemoglobină înainte de provocarea cu glicerol a îmbunătățit suficient expresia HO-1 pentru a prevenirinichieșec, iar mortalitatea a fost redusă drastic (de la 100 la sută la 14 la sută). Dimpotrivă, inhibarea competitivă a HO-1 pare să crească AKI: în același model de șoareci cu glicerol, șoarecii HO-1 -/- au avut insuficiență renală fulminantă, ireversibilă și o mortalitate de 100 la sută [112]. Expresia HO-1 a crescut la maximum 48 de ore după injectarea de glicerol și apoi a scăzut, după care a fost observată o scădere concomitentă a efectelor protectoare antiinflamatorii [163]. HO-1 expresie înrinichica răspuns la provocarea cu glicerol este deosebit de pronunțată în comparație cu alte modele de AKI (cum ar fi obstrucția ureterală, cisplatină, leziunea ischemică/reperfuzie), deoarece concentrația plasmatică și proteina HO-1 intrarenală și ARNm au atins niveluri maxime în acest model. 164.165]. Reglarea în sus a expresiei HO-1 de către piruvat (un captator de peroxid de hidrogen) înainte de injectarea glicerolului a fost asociată cu protecția renală împotriva RIAKI [166], dar, de asemenea, a crescut concentrațiile renale de glucoză și ARNm IL{-10, reducând în același timp monocite. proteina chimioatractantă 1 (MCP-1) și factorul de necroză tumorală (TNF-a) [167]. Acest lucru sugerează un rol de modulare imunitar al HO-1 în RIAKI. Cu toate acestea, rolul citoprotector al HO-1 înrinichieste insuficientă pentru protecția sa împotriva RIAKI; de exemplu, în ciuda exprimării semnificativ mai mari a HO-1, șoarecii cărora le lipsește feritina cu lanț greu au avut un fenotip mai sever după injectarea cu glicerol [168]. Astfel, HO-1 ar putea juca un rol pasiv, de observator, deoarece s-a dovedit că expresia HO-1 este suprareglată simultan cu feritina [34]. Pe de altă parte, HO-1 nu este singurul care oferă citoprotecție în RIAKI indus de glicerol, deoarece tratamentul cu N-acetilcisteină (un captator de radicali liberi) a arătat, de asemenea, efecte benefice [169].

În plus, s-a sugerat că inducerea preventivă de HO-1, împreună cu inducerea altor proteine ​​de stres antiinflamatoare și citoprotectoare, cum ar fi feritina, haptoglobina, hemopexina, alfa 1 antitripsină și IL-10 efecte protectoare, în special într-un model RIAKI indus de glicerol. Acesta a fost adesea numit „tratament de precondiționare” în literatură. De exemplu, infuzia de mioglobină nitrată sau SnPP a jucat un rol sinergic în inducerea HO-1, păstrând astfel funcția renală [170]. Agentul anticolinergic Clorhidratul de Penehiclidină (PHC) [171], dar și curcumina (un polifenol cu ​​proprietăți antioxidante, anti-apoptotice și antiinflamatorii) [172,173] s-au dovedit că

exercită un efect preventiv asupra AKI indusă de glicerol, în timp ce scade apoptoza celulară în țesutul renal, sporind activarea Nrf2 și inducerea HO-1.

Interesant, este posibil ca receptorul heme TLR4 să nu fie implicat în efectele observate, deoarece șoarecii TLR4-/- nu au fost protejați împotriva RIAKI indus de glicerol, iar inhibitorul TLR4 TAK-242 nu a reușit să păstrezerinichifuncţionează în ciuda păstrării fluxului sanguin [174]. În plus, expresia HO-1 în celulele tubulare in vitro nu a fost inhibată de TAK-242; aceasta sugerează că alți receptori hem sunt implicați în inducerea HO-1. Receptorul pentru produsele finale de glicație avansată (RAGE) a fost, de asemenea, confirmat ca receptor pentru hem [175] și este exprimat în celulele tubulare [176] - va fi interesant de explorat rolul său în RIAKI. Expresia HO-1 a fost raportată a fi independentă de activarea sistemului de complement în RIAKI, deoarece HO-1 a fost reglată în mod egal atât la șoarecii de tip sălbatic, cât și la șoarecii C{3-/- injectați cu glicerol, în ciuda reducerii.rinichileziuni la șoareci C3-/- [30].

În cele din urmă, HO-1 are un rol protector în principal prin îmbunătățirea microcirculației renale, reducerea stresului oxidativ și, probabil, de asemenea prin reglarea răspunsului imun indus în RIAKI. Acest rol protector este însă insuficient în sine pentru a proteja completrinichidin leziuni RIAKI.

4.2. Boli fără eliberare masivă de heme fără celule

Această categorie cuprinde mai multe patologii care afecteazărinichicare nu sunt asociate în mod clasic cu eliberarea masivă de hem și, în conformitate cu scopul acestei revizuiri, vom prezenta numeroasele patologii în care rolul HO-1 a suscitat interes de cercetare. Scopul nostru este să examinăm în mod cuprinzător modul în care expresia HO-1 este implicată în fiziopatologia bolilor cu puține în comun, cu excepția afectarii rinichilor, mai degrabă decât să fim exhaustivi. Într-adevăr, HO-1 a fost implicat în toxicitate (gentamicina, cisplatină, inhibitor de calcineurină, produs de radiocontrast, clorură de mercur), septice, mecanice (obstrucție), hemodinamice (hipertensiune, ischemie-reperfuzie), metabolică (diabet), genetică (polichisticeRinichiBoală (PKD)) și patologii imunologice specifice renale (nefropatii membranoase, anti-GBM) și sistemice (nefropatie lupică) (Tabelul 1). Mai mult, aceste boli afectează podocitele, celulele mezangiale, epiteliale tubulare, endoteliale și interstițiale într-o varietate de moduri, confirmând astfel efectele pleiotrope ale HO{3}} atât în ​​fiziologie, cât și în boală. În cele din urmă, HO-1 a fost implicat în faza acută a leziunii renale, dar și în fazele cronice ale afectarii renale. Am ales să ne concentrăm pe descifrarea rolurilor HO-1 în patologiile care fac obiectul unui corp substanțial de literatură sau care fac obiectul unui studiu(e) clinic(e) privind HO-1 (cu excepția preeclampsiei). și PKD, pentru care datele rămân limitate). Funcțiile protectoare ale HO-1 în alte patologii, care din literatura de specialitate ar putea fi la fel de importante ca și cele care fac în prezent obiectul studiilor clinice, vor fi rezumate în Tabelul 1 iar perspectivele terapeutice viitoare cu privire la acestea vor fi discutate în continuare. secțiune.

îmbunătățirea practicii clinice, în special pentru intervențiile care sunt (cel puțin parțial) programate, cum ar fi chirurgia cardiovasculară sau transplantul.

4.2.2. Septicemie

AKI asociată cu sepsis (S-AKI) este o complicație frecventă la pacienții în stare critică și este asociată cu morbiditate și mortalitate [291]. Sepsisul are o fiziopatologie complexă și unică, incomplet înțeleasă, care îl deosebește de alte fenotipuri AKI. Dacă S-AKI a fost considerat anterior a fi doar o evoluție naturală de la scăderea perfuziei renale la moartea celulelor epiteliale tubulare (sau necroză tubulară acută), interpretarea modernă mai largă include disfuncția microvasculară, inflamația și reprogramarea metabolică [291,292]. Rezistența și toleranța au fost sugerate ca două mecanisme diferite care păstreazărinichifuncţionează şi susţine vindecarea rănilor în timpul sepsisului [293]. Se știe că lipopolizaharidele (LPS) induc expresia HO-1 de aproape 50 de ani [294]. S-a sugerat că HO-1 conferă specificrinichirezistență împotriva LPS, deoarece șoarecii HO-1-/- au prezentat o reducere mai mare a GFR și a fluxului sanguin renal, a crescut expresia citokinelor renale și a crescut activarea NF-kB după injectarea cu LPS [279]. Într-un model de sepsis polimicrobian (ligatura cecală și puncție), șoarecii cu deficit de HO-1-au prezentat o rată de mortalitate mai mare [280], dar, de asemenea, a crescut nivelurile de azot ureic din sânge (BUN) și necroză epitelială tubulară [105]. Nivelurile de hem plasmatic, fără celule au fost crescute după infecția de grad înalt, în timp ce tratamentul cu hemopexină a redus mortalitatea și a îmbunătățitrinichifuncția (în special niveluri de BUN îmbunătățite), sugerând astfel un mecanism dependent de hem care este responsabil pentru rezultatele observate [105]. Expresia îmbunătățită a HO-1, și în special capacitatea sa de formare a CO în macrofage, a fost raportată ca fiind esențială pentru eliminarea patogenului și ca contribuie la protecția renală împotriva AKI [281].

Luată împreună, expresia HO-1, care este îmbunătățită de endotoxine și probabil de niveluri crescute de hem în timpul sepsisului, este critică în rezistența renală la necroza epitelială tubulară indusă de patogeni, dar și, mai general, pentru eliminarea agenților patogeni la nivel global. nivelul corpului.

4.2.3. Nefropatie hipertensivă

Hipertensiunea arterială este prima sau a doua cauză primară a IRC progresivă (în funcție de locația geografică) și este una dintre cele mai importante și frecvente cauze ale complicațiilor renale. În timpul hipertensiunii arteriale, rolul angiotensinei II (Ang II) este central, pe lângă rolul său hemodinamic, și a fost asociat la modelele animale cu pierderea podocitelor [295], creșterea producției de matrice de către celulele mezangiale [296] și glomeruloscleroza, dar și cu modificări ale expresiei transportorului în tubul [297] și fibroză interstițială [298], precum și stres oxidativ și inflamație [299].

La animale, șoarecii HO-1-/- au avut aceeași tensiune arterială ca și martorii sugerând că HO-1 nu este implicat în menținerea tensiunii arteriale în condiții fiziologice [261]; cu toate acestea, unilateralrinichiclampingul la animalele HO-1-/- a indus hipertensiune arterială și hipertrofie cardiacă mai severă decât la șoarecii heterozigoți sau HO-1 plus/plus, cu leziuni ischemice extinse la joncțiunea corticomedulară [261]. Infuzia de angiotensină II (Ang II) a crescut nivelurile de ARNm de HO-1 și expresia acestuia în celulele adventice și endoteliale în aortele de șobolan hipertensive induse de Ang II, dar tratamentele cu losartan sau hidralazină au prevenit atât inducerea Ang II a hipertensiunii, cât și reglarea în creștere a Expresia HO-1 [262]. Supraexprimarea HO-1 și generarea ulterioară crescută de CO, s-a dovedit că reduc efectele Ang II asupra tensiunii arteriale [263]. De asemenea, șoarecii HO-1 -/- au avut tensiune arterială crescută în comparație cu HO plus/plus după perfuzia Ang II, iar acest lucru a fost asociat cu inflamația endotelială in vivo și cu infiltrarea aortică a monocitelor și neutrofilelor proinflamatorii [264]. S-a sugerat că efectul Ang II asupra HO-1 este mediat de receptorul de angiotensină 1 (AT1) [265].

Administrarea hemului, care crește expresia renală HO-1, a scăzut tensiunea arterială la șobolanii hipertensivi spontan, atât atunci când este cuplată cu administrarea de arginină [266], cât și singură [267]. Efectele hemului asupra tensiunii arteriale au fost contrabalansate de administrarea inhibitorului de HO-1 ZnPP [267].

Expresia medulară a HO-1 a fost explorată iterativ: într-adevăr, infuzia interstițială medulară a inhibitorului de HO-1 zinc deuteroporfirina 2,4-bis glicol (ZnDPBG – printr-o sondă de dializă intramedulară) a scăzut fluxul sanguin medular și a sugerat un rol important pentru HO-1 în menținerea acestuia [25]. Pe de altă parte, infuzia medulară de CoPP, un inductor puternic de HO-1, a conservat șoarecii uni-nefrectomizați de hipertensiunea dependentă de Ang II [268]. Au fost dezvoltate mai multe modele de supraexpresie specifică a HO-1-în TALH și au indicat un rol specific pentru HO{-1 în ceea ce privește protecția celulelor TALH de Ang II (în special scăderea nivelului de prostaglandine E2 (PGE2) și Ang II- deteriorarea ADN-ului indus) [269] și în scăderea tensiunii arteriale, dar și în reducerea expresiei transportorului medular Na-K-Cl cotransporter 2 (NKCC2) și a sensibilității la furosemid [270], modulând astfel natriureza așa cum s-a sugerat anterior [271].

În concluzie, dacă HO-1 nu este esențial pentru menținerea tensiunii arteriale în condiții fiziologice, acesta are totuși un rol critic în reducerea tensiunii arteriale în condiții patologice, în special în cazul creșterii Ang II. În plus, expresia medulară și, în special, TALH a HO-1 pare să influențeze mulți factori implicați în nefropatiile vasculare cronice, cum ar fi scăderea fluxului sanguin și natriureza, făcându-l astfel foarte eligibil ca țintă pentru terapiile viitoare.

4.2.4. Nefropatie diabetica

Nefropatia diabetică (DN), care este o complicație microangiopatică majoră a diabetului, este descrisă ca rezultat al hiperglicemiei cronice și al acumulării de produși glicați avansati rezultați [300], pierderea podocitelor [301], stresul oxidativ crescut [302] și deteriorarea microcirculația [303], orchestrată în special de imunitatea înnăscută [304] conducând la fibroză, depunere de matrice și leziuni renale progresive [305].

Expresia glomerulară HO-1, care este slabă în majoritatea bolilor renale, a fost raportată în mod neașteptat ca fiind crescută în diferite modele animale de diabet, cum ar fi diabetul zaharat indus de streptozotocină (STZ) [72,187,188] și într-un model genetic a șoarecilor diabetici dB/db [189]. Chiar și deficiența genetică parțială în HO-1 este suficientă pentru a sensibiliza șoarecii la dezvoltarea leziunilor microvasculare glomerulare diabetice [190]. In vitro, concentrațiile ridicate de glucoză au crescut expresia HO-1 în podocite și, de asemenea, apoptoza acestora. Inhibarea HO-1 (de către ZnPP sau HO{-1 ARNsi) crește numărul de podocite apoptotice atât in vitro, cât și in vivo, sugerând din nou un rol protector pentru HO{-1 [72]. Efectele inducției de HO-1 de către CoPP asupra apoptozei și leziunii glomerulare au fost confirmate într-un model de șobolani hipertensivi spontan (SHR) tratați cu STZ, care au prezentat o scădere a inflamației induse de NF-kB și a stresului oxidativ [191].

Rolul protector al HO-1 în DN afectează nu numai podocitele, ci și celulele mezangiale, prin influența Nrf2 [192]. Celulele mezangiale de șoarece care supraexprimă Nrf2 și expuse la un nivel ridicat de glucoză au prezentat o expresie reglată în sus a HO-1, precum și o scădere a producției de ROS și a proliferării celulare. Aceste observații au fost confirmate de experimente cu șoareci knockout Nrf2-, în care a fost raportat opusul.

Expresia îmbunătățită a HO-1 joacă, de asemenea, un rol în hemodinamica renală, așa cum se arată la șobolanii tratați cu STZ care primesc CoPP, prin reglarea superoxid-dismutazei extracelulare (SOD) și a oxid nitric-sintazei (NOS) endotelială, ducând la relaxarea endotelială și scăderea Producția de ROS [193]. Mai mult, inhibarea HO-1 de către SnMP a crescut rezistența vasculară renală și a modificat GFR și fluxul sanguin renal, iar acest efect a fost inversat prin administrarea concomitentă a unui mimetic SOD sau a unei molecule care eliberează CO [194].

În cele din urmă, HO-1 joacă, de asemenea, un rol în sensibilitatea la insulină: creșterea sa poate reduce volumul țesutului adipos și poate provoca remodelarea țesutului adipos într-un model de șobolan diabetic de rezistență la insulină indusă de obezitate [195]. La pacienții cu diabet de tip 2 cu control glicemic slab, SNP T(-413)A din promotorul HO-1 a fost asociat în mod semnificativ cu dezvoltarea albuminuriei [196], dar sunt necesare studii mai mari pentru a confirma aceste rezultate.

Dintre inductorii de HO-1, hemina a fost examinată îndeaproape în administrarea concomitentă cu STZ și a fost asociată cu o creștere drastică a expresiei HO-1, în special în tubuli, care în mod interesant a fost asociată cu îmbunătățirea funcției renale, NOS inductibil scăzut. (iNOS), nivelurile de glucoză din sânge, micro-albuminurie, glomeruloscleroza și fibroza la 60 de zile [197]. Aceste observații sugerează în continuare diafonie între glomeruli și tubuli în ceea ce privește HO-1. S-a propus ca heminul să acționeze prin îmbunătățirea selectivă a unui fenotip antiinflamator macrofag-M2 și a IL-10, în urma unui studiu care inhibă fenotipul macrofag pro-inflamator-M1 și suprimă matricea extracelulară/factorii profibrotici responsabili de leziunile renale și infiltrarea macrofagelor interstițiale la șobolanii STZ ND [198]. Heminul ar putea exercita, de asemenea, funcții de protecție asupra endoteliului prin sinteza bilirubinei, așa cum este propus în modelul genetic de șoarece db/db al diabetului zaharat, în care se pare că hemina și bilirubina au fost îmbunătățite, similar cu relaxarea mediată de endoteliu a aortei [189]. Câțiva alți inductori de HO-1, și anume, acidul sinapic [199], artemisinina [200] și puerarina [201], au redusrinichileziuni la rozătoarele tratate cu STZ, oferind posibilitatea unor noi abordări terapeutice.

După cum sa menționat mai sus, HO-1 nu este singurul HO implicat în protecția împotriva nefropatiei diabetice, iar deficiența de HO-2 s-a dovedit că îmbunătățește disfuncția și leziunile renale induse de STZ, în timp ce HO{{3} } upregulation a prevenit aceste efecte negative ale DN [306].

În concluzie, HO-1 joacă un rol cu ​​mai multe fațete și neașteptat în DN prin limitarea apoptozei podocitelor și a proliferării mezangiale, modulând hemodinamica renală și sporind sensibilitatea la insulină, dar poate influența și diafonia glomerulo-tubulară într-o manieră dependentă de hem. .

4.2.5. Boală cronică de rinichi

În timp ce HO-1 are roluri pleiotrope în nefropatii specifice, acestea nu se adună la totalitatearinichipatologii. Într-adevăr, fiecare dintre patologiile descrise anterior în această secțiune, precum și numeroase altele nemenționate aici, pot duce la moartea progresivă și permanentă a țesutului renal și la înlocuirea nefronilor funcționali cu fibroză interstițială caracteristică cronică.rinichiboala (CKD). Obstrucția ureterală unilaterală (UUO) este modelul de rozătoare standard pentru studiul fibrozei interstițiale rapide și progresive [272]. Expresia precoce a HO-1 a fost observată în interstițiul periglomerular și peritubular [273]. În mod interesant, îmbunătățirea preventivă a expresiei HO-1 de către hemină cu 48 de ore înainte de UUO a atenuat fibroza la șobolani prin reglarea în jos a genelor inflamatorii și pro-fibrotice și scăderea căilor pro-apoptotice (activarea caspazei-3), proteinuria și disfuncție renală [274,275]; ZnPP (un inhibitor de HO-1) a prevenit aceste efecte protectoare. Confirmând acest rol protector, șoarecii HO-1 -/- cu UUO au prezentat fibroză crescută, expresie tubulară TGF-ß1 și inflamație și au avut o tranziție îmbunătățită de la epiteliu la mezenchimal cu infiltrare crescută a macrofagelor [276], precum și o expresie crescută. a markerilor M2 și a feritinei H cu lanț greu [277]. S-a raportat că supraexpresia HO-1 la șoarecii transgenici reduce semnificativ fibroza interstițială renală, inhibă pierderea capilarelor peritubulare, suprimă activarea și proliferarea miofibroblastelor, limitează infiltrația tubular-interstițială a macrofagelor și reglează secreția de citokine inflamatorii în UUO. soareci [278]. Luate împreună, aceste studii indică un rol pleiotrop pentru HO-1 în fibroza accelerată, indusă de obstrucție, limitând infiltrarea macrofagelor în timp ce le conferă un fenotip reglator, promovând întreținerea microcirculației și inhibând procesele pro-fibrotice. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că există un interes din ce în ce mai mare pentru terapiile vizate de HO-1-pentru a trata fibroza accelerată.

Printre factorii cheie de întreținere importanți în timpul CKD sunt deșeurile metabolice și toxinele, pe care nefronii rămași nu le pot elimina în cele din urmă. Printre acestea, s-a demonstrat că sulfatul de indoxil, o toxină uremică, reglează în jos expresia renală a Nrf2 prin activarea NF-kB, reducând astfel HO-1 și NQO1 și crescând producția de ROS [307]. Într-adevăr, reglarea ineficientă a HO-1 a fost descrisă într-un model de șoarece de inflamație post-ischemică progresivă [308], în timp ce o scădere a expresiei Nrf2 (factor de transcripție HO{-1) a fost, de asemenea, raportată într-un alt model de șoarece de CKD [309,310] ca urmare a reglarii în sus a represorului Nrf2 Keap1. Această suprareglare ineficientă a HO-1 a fost raportată, de asemenea, la pacienți, cu suprimarea semnificativă a suprareglarii plasmatice HO-1 după administrarea de concentrații scăzute de SNPP la pacienții cu BRC față de voluntari sănătoși [311].

Interesant este că în rândul pacienților cu boală coronariană, un număr mai mare de repetări ale dinucleotidelor GT în promotorul genei HMOX1, reducând expresia acesteia, a fost asociat cu un risc crescut de CKD [312]. Astfel, eșecul enzimelor antiinflamatorii, cum ar fi HO{3}} de a fi reglați în sens pozitiv, poate provoca stres oxidativ și inflamație, care, la rândul lor, ar putea contribui la această stare de auto-susținere, care favorizează leziunile [308]. În ciuda aportului afectat de oxigen în CKD, HIF este reglat în jos și a fost raportat ca fiind implicat în reglarea HO-1: inducția HIF într-un model de șoarece de CKD a restabilit expresia HO-1, împreună cu VEGF și angiogeneza [313]. În cele din urmă, HO-1 în tubul proximal poate reduce producția de citokine stimulată de albumină, cum ar fi MCP{-1 [314]. Astfel, reprimarea expresiei HO-1 de către Nrf2 sau HIF pare să participe la progresia CKD influențând nefavorabil angiogeneza și proteinuria.

În concluzie, deficiențele în reglarea HO-1 în timpul CKD pot favoriza fibroza, în special prin scăderea angiogenezei și stabilirea și menținerea unei stări pro-inflamatorii, în special în ceea ce privește fenotipul macrofagului.

5. Modularea axei HO-1: strategii trecute, actuale și viitoare

Dovezi privind impactul asupra sănătății al HO-1 și implicarea acestuia înrinichibolile se acumulează și a motivat mulți cercetători să o investigheze ca țintă terapeutică. Deși acest lucru a condus la unele sugestii de tratament, niciun medicament care se concentrează pe sistemul HO nu a fost încă tradus în practica clinică. Complexitatea proceselor bolii studiate și, uneori, rezultatele conflictive din modelele animale contribuie la dificultăți în aplicarea sa clinică. În această secțiune, vom descrie pe scurt studiile clinice umane recente și în curs de desfășurare, înainte de a discuta unele probleme în care HO-1 poate fi o cale terapeutică promițătoare.

5.1. Studii clinice trecute și actuale la oameni

În contextul unei expuneri acute care depășește sistemele de reglementare, hemul liber este nociv. Cu toate acestea, hemul este, de asemenea, unul dintre principalii inductori ai HO-1. Prin urmare, reglarea HO-1 prin administrarea controlată de doze mici de hem (sau alt inductor de HO-1) ar putea duce la un răspuns biologic favorabil prin producerea de metaboliți antioxidanti și citoprotectori. Administrarea hemului ca inductor HO-1 a fost considerată o abordare terapeutică și, așa cum s-a descris mai sus, pre-tratament cu doze mici de hem la diferite modele animale derinichiboala a fost asociată cu o scădere a inflamației, a stresului oxidativ și a leziunilor tisulare [315-317]. La oameni, atât hem, cât și hem arginatul (un agent terapeutic pentru porfirie) au indus expresia HO-1 la voluntari sănătoși [318,319], în timp ce hem arginatul a îmbunătățit leziunile experimentale de ischemie-reperfuzie la indivizii sănătoși [320]. Aceste date au ridicat speranțe pentru aplicarea terapeutică a inducției HO-1 folosind hem. Cu toate acestea, tratamentul cu hemină (forma oxidată a hemului) nu este lipsit de efecte adverse: după administrarea intravenoasă de hemină la voluntari sănătoși, tromboflebita a apărut în 45% din cazuri (4/9 pacienți) [321]. Complicațiile trombotice au fost descrise și la pacienții cu porfirie acută intermitentă tratați cu perfuzie de hemină. Există puține studii de eficacitate, iar rezultatele lor sunt neconcludente. Într-un studiu efectuat pe pacienți cu sindrom metabolic, hemarginatul nu a îmbunătățit funcția endotelială sau sensibilitatea la insulină, dar a redus semnificativ răspunsul vasodilatator la nitroglicerină [322]. Aceste rezultate negative contrastează puternic cu datele preclinice, posibil datorită duratei scurte a tratamentului și inducerii limitate a HO-1, precum și interferenței unor niveluri semnificativ crescute ale hemului plasmatic [322]. Studiile viitoare ar trebui să se concentreze nu numai pe determinarea cu acuratețe a unei doze eficiente și momentul acesteia, ci și pe descrierea completă a condițiilor specifice în care se realizează normalizarea nivelurilor hemului plasmatic. Alte molecule, cum ar fi statinele [323,324] și 5-acidul aminosalicilic [325], duc la reglarea pozitivă a HO-1. În prezent, este în curs de desfășurare un studiu clinic pe o populație SCD pentru a evalua efectul atorvastatinei asupra funcției endoteliale și a markerilor de stres inflamator și oxidativ, inclusiv activitatea HO-1 (Tabelul 2).

Este demnă de remarcat lipsa de studii clinice care vizează HO-1 la oameni, iar Tabelul 2 detaliază studiile la care se face referire în prezent pe site-ul web ClinicalTrials.gov. O căutare folosind cuvintele cheie „hemo-oxigenază-1” ȘI „rinichi„ au identificat doar 15 studii clinice, dintre care trei nu au avut statutul actualizat în mai mult de doi ani, în ciuda faptului că data de finalizare a depășit-o și, prin urmare, nu au fost incluse în Tabelul 2.

5.2. Provocări terapeutice

Dezechilibrul aparent dintre amploarea interesului de cercetare în inducerea HO-1 – atât in vitro, cât și in vivo – și relativ puține studii clinice în curs este remarcabil. Într-adevăr, rămân multe zone gri cu privire la consecințele inducției HO-1, împiedicând tranziția de la experimentele in vivo la studiile clinice. Efectele pe termen lung ale inducției HO-1 în țesuturi și celule sunt puțin înțelese și ar putea avea efecte dăunătoare în ceea ce privește, de exemplu, tumorigeneză, eficacitatea tratamentelor pentru cancer sau, mai larg, susceptibilitatea la infecții.

Într-adevăr, în contrast cu toate efectele protectoare descrise înrinichipatologii, proprietățile pro-supraviețuire HO-1 favorizează progresia cancerului [326]. Într-adevăr, expresia îmbunătățită a HO-1 a fost corelată cu creșterea tumorii, agresivitatea, potențialul metastatic și angiogenic, rezistența la terapie, evadarea tumorii și prognosticul nefavorabil [327]. Mai mult, inhibarea HO-1 a arătat beneficii într-un număr de modele de cancer [328]. Chiar dacă rolul HO-1 în cancer este probabil dublu (atât protector, cât și dăunător), inducerea cronică a HO-1 ar putea juca un rol în progresia tumorii, ajutând tumorile să scape de sistemul imunitar al gazdei, care rămâne de studiat corespunzător.

Inducerea HO-1 ar putea influența, de asemenea, eficacitatea tratamentelor pentru cancer, care ar trebui monitorizate în potențiale studii viitoare. De exemplu, inducția HO-1 a fost studiată temeinic pentru a preveni toxicitatea cisplatinei [8,23,94,202–204], care încă duce frecvent la apariția acută.rinichileziuni prin leziuni glomerulare, vasculare și tubulare [329]. Au fost studiate diferite molecule care cresc expresia HO-1 pentru a preveni apoptoza indusă de cisplatină și inflamația în rinichii modelelor de șoarece sau șobolan: microARN-140-5p [206], JQ1 [207], Ferrero L [ 208], nanoparticulele de oxid de zinc [209], factorul de creștere uman [210], bardoxolona metil [205] și capsaicina (o componentă activă a ardeiului iute) [211] au fost toate studiate în acest sens. Din păcate, doar câteva dintre aceste articole au raportat efectul acestor molecule asupra acțiunii proapoptotice, antitumorale a cisplatinei asupra celulelor tumorale [207], care este principala piedică pentru utilizarea lor în compensarea leziunilor renale iatrogenice la pacienții cu cancer.

În cele din urmă, efectele imunoreglatoare ale HO-1 în monocitele și macrofagele circulante și rezidente ar putea influența sensibilitatea la infecție. Într-adevăr, toate patologiile descrise aici, fie că sunt mediate de hem sau nu, sunt asociate cu o incidență crescută a infecțiilor: în transplant sau boli autoimune, este parțial rezultat al imunosupresiei; în patologiile cronice, asociate hemului, cum ar fi HPN (inclusiv înainte de tratamentul cu Eculizumab [330]), SCD etc., infecțiile recurente sunt un semn distinctiv al bolii. HO-1 este considerat a fi esențial pentru prevenirea leziunilor tisulare în timpul infecției; totuși, acest rol este dublu – în special în funcție de tipul de agent patogen, așa cum este descris pentru agenții patogeni intracelulari [331] – iar proprietățile sale tolerogene pot reduce clearance-ul patogenului [332]. Explorarea în ce măsură funcțiile imunoreglatoare ale HO-1 ar putea fi imunosupresoare (poate doar moderat), în special în timpul inducției pe termen lung a HO-1, ar trebui să fie evaluată în studiile viitoare pentru a garanta siguranța unui astfel de aplicatii.

Astfel, în timp ce datele in vitro și in vivo arată rezultate promițătoare în mai multerinichipatologii, sunt necesare mai multe date despre efectele potențiale ale inducției pe termen lung a HO-1 pentru a ne îmbunătăți înțelegerea asupra modului în care ar putea fi vizat HO-1 și pentru a lărgi spectrul de studii clinice privind HO{{ 3}} inducerea la alte patologii. Interesul cercetării din ultimul deceniu față de alte strategii, cum ar fi administrarea produselor de degradare a hemului, reflectă nevoia cercetătorilor de a ocoli dualitatea efectelor hem și HO-1. Creșterea nivelurilor de CO, prin administrarea de molecule care eliberează CO, a arătat în special rezultate promițătoare în AKI și în îmbunătățirea succesului transplantului [333–335].

6. Concluzii

HO-1 are funcții esențiale în păstrarearinichiîmpotriva leziunilor, nu numai în patologiile mediate de hem, ci și într-o gamă largă de boli care afectează diferențial glomerulii, vasele și tubii într-o manieră acută sau cronică. Deși sunt așteptate beneficii majore ale inducerii sale, bogăția literaturii de HO-1 in vitro și in vivo contrastează cu numărul mic de studii clinice în curs de desfășurare până în prezent. Acest lucru sugerează o nevoie de date privind efectele secundare ale inducției HO-1, dar și de studii mai detaliate care vizează dezvoltarea instrumentelor terapeutice pentru inducerea specifică a HO-1 în diferite structuri/tipuri de celule.

Contribuții ale autorului:AG, LTR și MF au fost cu toții implicați în planificarea și scrierea acestei analize. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Finanțarea:Această lucrare a fost susținută de granturi de la Societatea Francofonă de Nefrologie, Dializă și Transplant-ASTELLAS 2020 către MF și Fondation pour la Recherche Médicale către AG

Mulțumiri:Autorii îi sunt recunoscători lui Mike Howsam pentru corectarea în limba engleză. Conflicte de interese: Autorii nu declară nici un conflict de interese.

Referințe

1. Jager, KJ; Kovesdy, C.; Langham, R.; Rosenberg, M.; Jha, V.; Zoccali, C. Un număr unic pentru advocacy și comunicare — La nivel mondial, peste 850 de milioane de indivizi auRinichiBoli. Rinichi Int. 2019, 96, 1048–1050.

2. Maistru, KJ; Marquez, N.; Dolgert, A.; Fukutaki, K.; Fullman, N.; McGaughey, M.; Pletcher, MA; Smith, AE; Tang, K.; Yuan, C.-W.; et al. Prognoza speranței de viață, anii de viață pierduți și mortalitatea pentru toate cauzele și cauzele specifice pentru 250 de cauze de deces: scenarii de referință și alternative pentru 2016–40 pentru 195 de țări și teritorii. Lancet 2018, 392, 2052–2090.

3. Luyckx, VA; Al-Aly, Z.; Bello, Alaska; Bellorin-Font, E.; Carlini, RG; Fabian, J.; Garcia-Garcia, G.; Iyengar, A.; Sekkarie, M.; van Biesen, W.; et al. Obiectivele de dezvoltare durabilă relevante pentruRinichiSănătate: o actualizare asupra progresului. Nat. Rev. Nephrol. 2020.

4. Cassis, P.; Zoja, C.; Perico, L.; Remuzzi, G. O privire de ansamblu preclinic a țintelor terapeutice emergente pentru bolile glomerulare. Opinia expertului. Acolo. Ținte 2019, 23, 593–606.

5. Ruiz-Ortega, M.; Rayego-Mateos, S.; Lamas, S.; Ortiz, A.; Rodrigues-Diez, RR Vizând progresia cronicăRinichiBoala. Nat. Rev. Nephrol. 2020, 16, 269–288.

6. Tenhunen, R.; Marver, HS; Schmid, R. Microsomal Hem Oxygenase Characterization of the Enzyme. J. Biol. Chim. 1969, 244, 6388–6394.

7. Maines, MD; Gibbs, PEM 30 Câțiva ani de hemoxigenază: de la o „minge de distrugere moleculară” la un declanșator „hipnoitor” al evenimentelor celulare. Biochim. Biophys. Res. Comun 2005, 338, 568–577.

8. Bolisetty, S.; Zarjau, A.; Agarwal, A. Heme Oxygenase 1 ca țintă terapeutică în acutăRinichirănire. A.m. J.RinichiDis. 2017, 69, 531–545.

9. Levier, JM; Boddu, R.; George, JF; Agarwal, A. Heme Oxygenase-1 inRinichiSănătate și Boală. Antioxid. Semnal redox. 2016, 25, 165–183.

10. Drummond, GS; Baum, J.; Greenberg, M.; Lewis, D.; Abraham, NG HO-1 Supraexprimare și subexprimare: Implicații clinice. Arc. Biochim. Biophys. 2019, 673, 108073.

11. Kishimoto, Y.; Kondo, K.; Momiyama, Y. Rolul protector al hemoxigenazei-1 în bolile aterosclerotice. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 628.

12. Layton, AT Recent Advances in Renal Hypoxia: Insights from Bench Experiments and Computer Simulations. A.m. J. Physiol. Ren. Physiol. 2016, 311, F162–F165.

13. Ware, LB; Johnson, ACM; Zager, RA Inducerea genei albuminei corticale renale și excreția urinară de albumină ca răspuns la acutăRinichirănire. A.m. J. Physiol. Ren. Physiol. 2011, 300, F628–F638.

14. Zager, RA; Vijayan, A.; Johnson, ACM Activarea genei haptoglobinei tubulare proximale este o componentă integrală a acutuluiRinichiLeziune „Răspuns la stres”. A.m. J. Physiol. Ren. Physiol. 2012, 303, F139–F148.

15. Gazzin, S.; Vitek, L.; Watchko, J.; Shapiro, SM; Tiribelli, C. O nouă perspectivă asupra biologiei bilirubinei în sănătate și boală. Trends Mol. Med. 2016, 22, 758–768.

16. Nath, KA; Garovic, VD; Grande, JP; Croatt, AJ; Ackerman, AW; Farrugia, G.; Katusic, ZS; Belcher, JD; Vercellotti, GM Heme Oxygenaza-2 Protejează împotriva ischemiei acuteRinichiLeziune: Influența vârstei și sexului. A.m. J. Physiol. Ren. Physiol. 2019, 317, F695–F704.

17. Kawashima, A.; Oda, Y.; Yachie, A.; Koizumi, S.; Nakanishi, I. Deficiență de oxigen-1 heme: primul caz de autopsie. Zumzet. Pathol. 2002, 33, 125–130.

18. Radhakrishnan, N.; Yadav, SP; Sachdeva, A.; Pruthi, PK; Sawhney, S.; Piplani, T.; Wada, T.; Yachie, A. Deficiență de oxigen hemo-oxigenază-1 care se prezintă cu hemoliză, nefrită și asplenie. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2011, 33, 74–78. [CrossRef]

19. Poss, KD; Tonegawa, S. Reduced Stress Defense in Heme Oxygenase 1-Deficient Cells. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 1997, 94, 10925–10930.

20. Atsaves, V.; Detsika, MG; Poulaki, E.; Gakiopoulou, H.; Lianos, EA Caracterizarea fenotipică a unui model nou de epuizare HO-1 la șobolan. Transgenic Res. 2017, 26, 51–64.