Partea 3: Semnături genetice distincte ale regiunilor corticale și subcorticale asociate cu memoria umană

Contact: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Vă rugăm să faceți clic aici pentru a doua parte

Evaluarea performanței cadrului

Dacă abordarea noastră nesupravegheată este validă, pentrumemorieanaliză ne așteptăm ca genele de memorie să aibă o valoare de corelație mai mare de lamemorieanaliză comparativ cu analiza motorului (adică, verificarea sanatatii; Figurile 1G, 6). În plus, în primele-10 gene de memorie, ne așteptăm la un număr mai mare dememoriegenele din analiza memoriei decât se aștepta întâmplător (adică, semnificația statistică; Tabelele 5, 6) și că găsim mai multememoriegene decât genele funcției motorii (adică, precizia metodei; Fig. 7).

Figura 6. Diferențele de valoare de corelație bootstrapped pentru toate genele candidate corticale și subcorticale alememoriesi analiza motorie. Pentru o anumită genă de memorie, am calculat diferența dintre valorile r ale memoriei și ale analizei motorului scăzând motorul r din memorie r. Dacămemorier a fost negativ, am luat negativul diferenței (pentru a obține o valoare pozitivă). Viceversa pentru genele motorii. Pentru fiecare funcție cognitivă, am eșantionat numărul de gene utilizate la cel mai mic număr pentru calcularea diferenței medii bootstrapped (231memoriegene și, respectiv, 146 de gene motorii, 10,000 iterații). Dacă percentila 95 nu s-a suprapus cu linia de bază de zero, diferența bootstrapped este considerată semnificativă (p 0.05). Rețineți că, pentru analiza corticală motorie, nicio genă corelată negativ nu a supraviețuit pragului și, prin urmare, nicio listă de gene corticale motorii (–) nu este afișată aici. Consultați Figura cu date extinse 6-1 pentru lista completă a diferențelor de valori de corelație pentru genele utilizate în analiza bootstrap. denotă p 0,05.

Folosind valorile de corelare a genelor candidate, arătăm cămemoriegenele au prezentat o diferență pozitivă semnificativă întrememorievaloarea r de analiză și valoarea r a analizei motorii, deoarece percentila 95 (muștați) nu s-a suprapus cu zero (Fig. 6; toate valorile corelației genelor utilizate în analiza bootstrap în Extended Data Fig. 6-1). Ca atare, abordarea noastră funcționează conform așteptărilor.

Am constatat că metoda a fost foarte eficientă. Pentru toțimemorielistele de gene corticale și subcorticale, probabilitatea de a obține numărul de gene de memorie observate a fost semnificativ peste șansă (Tabelul 5; lista completă a genelor legate de memorie și de funcția motrică care constituie probabilitatea de șansă în Tabelul de date extins 5-1) . De asemenea, pentru toate listele de gene motorii corticale și subcorticale, probabilitatea de a obține numărul de gene motorii observate a fost, de asemenea, foarte semnificativă.

Folosind funcțiile presupuse ale genelor deduse din analiza literaturii de specialitate, am constatat, de asemenea, că metoda are o precizie ridicată, deoarece diferența dintre scorurile de precizie de top-10 listei de gene candidate nu este negativă [cu excepția subcortexului motor (–) , Fig. 7; calculul valorilor de precizie în Extended Data Fig. 7-1]. Aceste rezultate sugerează că metoda este validă și specifică în identificarea genelor asociate cumemorieși funcția motorie.

Cistanche poate îmbunătăți memoria

Discuţie

Luate împreună, rezultatele noastre arată că regiunile corticale și subcorticale implicate în ommemorieposedă semnături genetice distincte. Aceste semnături genetice sunt în acord cu cercetările anterioare în modelele animale de memorie și au fost disociabile de controlul funcției motorii. Astfel, arătăm că asemănările puternice dintre modelele spațiale ale transcriptomului creierului uman și harta neuroimagistică funcțională a memoriei pot fi exploatate pentru a evidenția procesele biologice candidate și genele asociate cu umane.memoriepentru investigații experimentale viitoare. Acest lucru poate contribui la cunoașterea noastră despre diferențele funcționale ale regiunilor corticale și subcorticale în funcția de memorie umană sănătoasă șimemorietulburări.

În prezent, umanmemoriedovezile sunt, în general, derivate din metode populare neinvazive, cum ar fi GWAS (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2007), care identifică legăturile dintre variantele genelor și cogniție (Heck et al., 2014). Cu toate acestea, GWAS ignoră expresia genelor distribuite spațial în creier doar analizând variantele genelor despre creier sau măsurile comportamentale (Hawrylycz și colab., 2012; Mahfouz și colab., 2017). Abordarea noastră se bazează pe modelul spațial al expresiei genelor și identifică profiluri genetice legate de ommemorie. În mod crucial, abordarea noastră nesupravegheată este versatilă, deoarece poate dezvălui perspective fără precedent asupra oricărei funcții cognitive umane de interes, de exemplu, luarea deciziilor. Această perspectivă poate fi utilă în special în cazul funcțiilor relevante clinic, dar cu o bază genetică care este mai puțin înțeleasă, de exemplu, atenția (ADHD) și limbajul (dislexie).

Pentru a identifica umanul generalmemoriegenele care funcționează la nivelul creierului, am comparat diferențele și suprapunerea dintre genele de memorie corticale și subcorticale (Fig. 1). În special, această comparație prin suprapunere este susținută de existența genelor care stau la bazamemoriefuncția ca un întreg, ca în cazul genelor imediate timpurii (IEG) exprimate neuronal implicate în funcția memoriei (Gallo et al., 2018). IEG-urile sunt o clasă largă de gene care sunt exprimate într-o manieră rapidă, tranzitorie, ca răspuns la o multitudine de stimuli celulari. Dintre IEG-urile specifice neuronului, c-fos, Egr1 și arcul sunt în mare parte asociate cu diferite fațete alememorieatât în ​​zonele corticale cât și subcorticale. De exemplu, blocarea hipocampului c-Fos a afectat negativ memoria spațială pe termen lung (Kemp et al., 2013), iar blocarea acesteia fie în hipocamp, fie în cortexul retrosplenial a indus deficite în consolidarea memoriei fricii (Katche și colab., 2010; Katche și Medina, 2017). Astfel de gene sunt relevante pentru diferite subtipuri de memorie atât în ​​zonele corticale, cât și în cele subcorticale, pe care le numim general pentru întregul creier.memoriegenele.

Dacă există asemenea generalememoriegene a căror funcţie înmemoriese întinde pe întreg creierul, atât analizele corticale, cât și cele subcorticale ar trebui să arate gene care se suprapun. Am descoperit că zonele corticale și subcorticale posedă profiluri genetice în mare măsură distincte, așa cum sunt identificate prin corelația spațială funcțională genă (Fig. 5). Nu a existat nicio suprapunere în genele de memorie superioare-10 corticale și subcorticale, cu o oarecare suprapunere pentrumemoriegene (9,6 la sută din 1397 de gene) și seturi de gene de proces biologic (2,5 la sută din 118 seturi de gene).

La nivel de proces biologic, am constatat diferențe la nivel cortical și subcorticalmemorie. În cortex, seturile de gene identificate au inclus reglarea epigenetică și semnalizarea imună. Acesta din urmă a primit interes recent ca factor central în debutul și progresia demenței (Litteljohn și colab., 2014; Kim și Kaang, 2017; Hammond și colab., 2019). În subcortex, genele identificate sunt implicate în neurogeneza și diferențierea celulelor gliale. În plus, am identificat seturi de gene cu o legătură mai puțin înțeleasă cumemoriede asemenea. De exemplu, s-a descoperit recent că astrocitele și oligodendrocitele sunt implicate în legarea homeostaziei potasiului mediată de glial și mielinizarea cu deficitele de memorie (Hertz și Chen, 2016; Pepper și colab., 2018). Încă nu este clar modul în care oligodendrocitele mielinizante pot permite plasticitatea în memorie (Pepper et al., 2018). Lucrările noastre sugerează că diferențierea celulelor gliale poate juca un rol complementar în funcția de memorie și ar trebui investigată în continuare pentru o înțelegere cuprinzătoare a contribuțiilor celulare la memorie. În general, acest lucru poate sugera diferențe inerente în procesele biologice care susțin regiunile de memorie corticale și subcorticale. Lucrările viitoare pot analiza interacțiunea acestor procese și pot clarifica contribuțiile diferențiale ale acestora la funcția de memorie corticală și subcorticală.

La nivel de genă, gene îmbogățite pentru corticale și subcorticalememorieau fost la fel de distincte. Dintre genele îmbogățite care sunt asociate cu procesele biologice de mai sus (în seturile S și S-), o mică proporție de gene (9,6 la sută sau 135 de gene) au fost împărțite între regiunile corticale și subcorticale (Fig. 5). Aceste gene sunt legate de complexul Arp2/3, canalele ionice dependente de ligand GABA și AMPA și localizarea proteinei dependente de SRP pe membrană. Complexul Arp2/3 este necesar pentru maturarea coloanelor dendritice, receptorii AMPA hipocampali și extrahipocampali sunt implicați în canalele ionice excitatorii din memorie, iar subunitățile receptorilor GABA fac parte din canalele ionice inhibitoare în funcția de memorie (Collinson și colab., 2002). Freudenberg și colab., 2016; Spence și colab., 2016). Ca atare, aceasta recapitulează literatura cunoscută și sugerează cerințele de bază pentru funcția generală a memoriei. În general, acest lucru poate sugera diferențe datorate diferențelor cortico-subcorticale grosolane în profilurile transcriptomului și funcția în funcția de memorie sănătoasă și boli (Huber și colab., 1986; Salmon și Filoteo, 2007). Lucrările viitoare ar putea analiza modul în care convergența și divergența dintre profilurile genetice cortical și subcortical și modul în care acestea permit funcțiile specifice cortico-subcortical înmemorie.

În plus, abordarea noastră a identificat, de asemeneamemorie-gene asociate cu relaţii prost înţelese cumemorie. De exemplu, gena MIS18BP1 a fost identificată în subcorticalmemoriegene (Extended Data Table 2-1). Această genă este necesară pentru recrutarea proteinelor centromere la centromeri și permite segregarea cromozomală normală în timpul mitozei (Moree et al., 2011). Nu este clar dacă astfel de gene de diviziune celulară joacă un rol în memorie în zonele subcorticale. Cu toate acestea, gena a fost legată de neurogeneza hipocampului, care este critică pentru funcția hipocampului în memorie (Shin și colab., 2015; Gonçalves și colab., 2016). Astfel de gene mai puțin cunoscute constituie o contribuție crucială a cadrului nostru, deoarece legătura lor imediată cu memoria este încă de stabilit și ar trebui să fie examinată în cercetările viitoare.

Analizele noastre privind expresia genelor și hărțile neuroimagistice nu sunt lipsite de limitări. Acestea includ dimensiunea limitată a eșantionului, validitatea unei abordări asemănătoare text mining cu biblioteca GSEA și Gene Ontology și rezoluția spațială a AHBA. În primul rând, dimensiunea limitată a eșantionului donator și acoperirea redusă a genomului după preprocesare pot contribui la reducerea puterii, dar nu la precizia statistică, a abordării noastre. Deși creșterea viitoare a dimensiunii eșantionului poate identifica mai multe gene folosind această metodă, am constatat că rezultatele actuale sunt robuste, deoarece rezultatele noastre sunt semnificativ mai bune decât întâmplările (adică, semnificația statistică). În plus, genele identificate au fost specifice memoriei, așa cum demonstrează precizia cadrului nostru. În al doilea rând, GSEA utilizează biblioteca de ontologie genică pentru a identifica seturi de gene îmbogățite și asociază aceste gene îmbogățite cu termenii ontologici ai bibliotecii, de exemplu, plasticitatea sinaptică. Admitem că biblioteca Gene Ontology este extinsă continuu cu eforturi de curatare manuală și, prin urmare, este vulnerabilă la a fi depășită de potopul de descoperiri experimentale recente (Baumgartner și colab., 2007; Dutkowski și colab., 2013; Gaudet și Dessi-Moz). , 2017). Ca atare, este posibil ca baza de date să fie incompletă și să nu reflecte toate funcțiile biologice asociate fiecărei gene. Acest lucru poate duce la fals negative, în care ne lipsesc genele care ar trebui considerate îmbogățite. Cu toate acestea, abordarea noastră demonstrează o eficacitate ridicată (după cum se vede în partea de sus-10memorieși genele funcției motorii) iar rezultatele sunt în concordanță cu literatura experimentală cunoscută independentă de bibliotecile de ontologie. În plus, metodele nesupravegheate de identificare a genelor candidate necesită întotdeauna curatarea manuală și selectarea acestor gene pentru investigații ulterioare. În al treilea rând, această abordare este, de asemenea, limitată de rezoluția spațială a transcriptomului creierului uman. În ciuda faptului că este cel mai potrivit atlas transcripțional uman, cu întregul său genom și acoperirea întregului creier de înaltă rezoluție, harta AHBA are încă o rezoluție mai mică în comparație cu hărțile imagistice funcționale, în special în cortex (Hawrylycz et al., 2011). Ca atare, ne așteptăm ca precizia și puterea statistică a abordării noastre să crească pe măsură ce rezoluția spațială și dimensiunea eșantionului din baza de date AHBA cresc. În plus, deoarece traducerea ARNm-ului genei într-un produs funcțional este supusă reglementării, proteomii creierului donatorului pot fi complementari în identificarea genelor legate dememorie(Lubec și colab., 2003; Park și colab., 2006; Sjöstedt și colab., 2015).

Concluzie

Aici, folosind atlasul transcripțional al creierului Institutului Allen și hărțile neuroimagistice Neurosynth, demonstrăm că corticale și subcorticalememorieregiunile au semnături genetice distincte. Aceste semnături genetice oferă noi procese biologice și ținte moleculare pentru înțelegerea funcției memoriei umane. În mod esențial, sperăm că abordarea noastră nesupravegheată și ghidată spațial poate ajuta cercetătorii să ghideze cercetătorii către gene productive și candidați pentru procese biologice pentru a înțelege modul în care funcțiile cognitive complexe, cum ar fimemoriepoate fi activată de componentele moleculare ale creierului.