PARTEA Ⅰ: Ingrediente active anti-îmbătrânire din plante medicinale și nutraceutice utilizate în medicina tradițională chineză: mecanisme farmacologice și implicații pentru descoperirea medicamentelor

Contact: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Chun-Yan Shen1, Jian-Guo Jiang1, Li Yang1, Da-Wei Wang2 și Wei Zhu2

1Colegiul de Alimentație și Bioinginerie, Universitatea de Tehnologie din China de Sud, Guangzhou, China și 2Al doilea spital afiliat, Universitatea de Medicină Chineză din Guangzhou, Guangzhou, China

Îmbătrânire, o întrebare fără răspuns în domeniul medical, este un proces multifactorial care are ca rezultat un declin funcțional progresiv al celulelor, țesuturilor și organismelor. Deși este imposibil să previi îmbătrânirea, încetinirea ratei de îmbătrânire este complet posibilă. Medicina tradițională chineză (MTC) se caracterizează prin hrănirea vieții și rolul ei în anti-îmbătrânire primește din ce în ce mai multă atenție. Acest articol rezumă munca depusă în ultimele două decenii cu privire la produsele naturale din MTC despre care se spune că au efecte anti-îmbătrânire. Ingredientele anti-îmbătrânire eficiente identificate pot fi în general împărțite în flavonoide, saponine, polizaharide, alcaloizi și altele. Astragalozidă, Cistanche tubulosa acteozidă, icariină, tetrahidrocurcumină, quercetină, buteină, berberină, catechină, curcumină, epigalocatechină galat, gastrodină, 6-Gingerol, glaucarubinonă, ginsenozidă Rg1, luteolină, icariană, resveratrol, teasina II, resveratrol acid carnosic, catalpol, crisofanol, cicloastragenol, emodin, galangin, echinacozid, acid ferulic, huperzină, honokiol, izoiensinină, ficocianină, proantocianidine, acid rosmarinic, oximatrină, piceid, puerarin și acid salvianolic B sunt specificati în această recenzie. Concomitent, sunt enumerate structurile chimice ale monomerilor cu activități anti-îmbătrânire, precum și sursa, modelul, eficacitatea și mecanismul acestora. TCM-urile cu funcție anti-îmbătrânire sunt clasificate în funcție de căile lor de acțiune, inclusiv telomerul și telomeraza, sirtuinele, ținta rapamicinei la mamifere, kinaza activată de AMP și calea de semnalizare a insulinei/factorului de creștere asemănător insulinei-1, eliminarea radicalilor liberi și rezistența la deteriorarea ADN-ului. În cele din urmă, sunt introduse prescripții de compuși chinezești și extracte legate de anti-îmbătrânire, care oferă baza și direcția pentru dezvoltarea în continuare a medicamentelor noi și potențiale.

Planta medicinala traditionala chineza (MTC):Cistanche

ARTICOLE LEGATE

Acest articol face parte dintr-o secțiune tematică despre Principiile cercetării farmacologice a produselor nutraceutice. Pentru a vedea celelalte articole din această secțiune, vizitați http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.v174.11/issuetoc

Abrevieri

AMPK, kinază activată de AMP; AST, astragalozid; CAG, cicloastragenol; CCP, rețetă compusă din China; CR, restricție calorică; GSH-Px, GSH peroxidază; INS/IGF-1, insulină/factor de creștere asemănător insulinei-1; JKSQ, Jinkui Shenqi; LWDH, Liuwei Dihuang; MDA, aldehidă metan dicarboxilic; mTOR, ținta mamiferelor a rapamicinei; NRF2, factorul nuclear eritroid 2- factor 2 asociat; P. ginseng, Panax ginseng; R. puerariae, Radix puerariae; Sal B, acid salvia B; SIRT-uri, sirtuine; SIRT1, sirtuin1; SIRT6, sirtuin6; sMaf, fibrosarcom aponevrotic al mușchilor mici; S6 K, proteina ribozomală S6 kinaza; MTC, medicina tradițională chineză; TFE, flavone totale din Epimedium brevican; TOR, ținta rapamicinei; VSMC, celule musculare netede vasculare.

Introducere

Îmbătrânirea este factorul de risc major pentru mai multe boli care pun viața în pericol. Îmbătrânirea, un proces molecular complex este condus de diverse căi moleculare și evenimente biochimice care sunt influențate de interacțiunea mai multor factori genetici și de mediu, ar putea duce la schimbări progresive și dăunătoare în întregul organism (Ideker și colab. 2001; Argyropoulou și colab. 2013; Wong et al. 2003). O multitudine de teorii, inclusiv mutația mitocondrială, deteriorarea oxidativă, toxicitatea carbonilului și teoria radicalilor liberi, care este în prezent cea mai larg acceptată, au fost folosite pentru a explica mecanismele care stau la baza fenomenului senescenței (Yin și Chen 2005).

Cantitățile excesive de radicali liberi pot ataca membrana celulară, acizii nucleici, proteinele, enzimele și alte macromolecule biologice prin peroxidare, provocând peroxidarea lipidică a acizilor grași nesaturați de pe membrana celulară, reticulare a acidului nucleic și moleculelor de proteine, anomalii ale mutației ADN sau replicare, împreună cu scăderea activității enzimatice, care, în consecință, duce la leziuni grave asupra funcției celulare și în cele din urmă duce la senilitate și chiar la moarte (Huang 2007). Există o serie de lucrări și recenzii care susțin sau pun la îndoială această teorie (Alexeyev 2009; Lapointe și Hekimi 2010; Ristow și Schmeisser 2011). Mai mult, o varietate de căi moleculare au fost identificate ca principalele cauze moleculare ale îmbătrânirii, cum ar fi senescența celulară, disfuncția mitocondrială și uzura telomerilor, care este considerat unul dintre cele mai cunoscute mecanisme moleculare de îmbătrânire atât la om, cât și la șoareci (Harley și colab. . 1990; Flores și colab. 2008; Lopez-Otin și colab. 2013). Uzura telomerilor ar putea duce la patologii legate de vârstă, ducând la epuizarea capacității de țesut și de auto-reînnoire a compartimentelor de celule stem (Flores et al. 2005; Sharpless și Depinho 2007).

Teoria deteriorării ADN-ului mitocondrial este, de asemenea, un punct fierbinte de cercetare în ultimii ani. ADN-ul mitocondrial este expus mediului extern, lipsind astfel protecția împotriva histonelor și a proteinelor care leagă ADN-ul și este, de asemenea, vulnerabil la deteriorarea radicalilor liberi de oxigen. Mai rău, nu este ușor de reparat din cauza lipsei sistemelor de reparare, după accidentare (D'Aquila et al. 2012). Mai mult, studiul a constatat că senescența organismelor este strâns legată de reglarea genelor, inclusiv genele Toronto, genele longevității și genele apoptozei. În sprijin, Tom Johnson a reușit să poziționeze prima „genă a longevității”, vârsta-1 (Friedman și Johnson 1988). Micro ARN-urile (miARN), regulatorii post-transcripționali ai expresiei genelor, ar putea duce la inhibarea traducerii proteinelor prin legarea inexact de regiunile 3′-netraduse ale ARNm-urilor țintă (Pan et al. 2015). De fapt, îmbătrânirea implică nu numai o multitudine de gene și proteine, ci și modificări ale metaboliților endogeni (Ryazanov și Nefsky 2002; Warner 2005; Panza și colab. 2007; Yan et al. 2009). Metabolomica, cea mai bună analiză pentru a se potrivi cu conceptul holistic al medicinei tradiționale chineze (MTC), a fost utilizată pe scară largă recent pentru descoperirea de noi compuși și ținte biologic activi, iar o serie de metaboliți legați de vârstă au fost propuși în conformitate cu lucrările exploratorii privind îmbătrânirea. sobolani, caini si oameni (Williams et al. 2005; Williams et al. 2006; Berger et al. 2007; Schnackenberg et al. 2007; Wang et al. 2007; Lawton et al. 2008; Cao et al. 2015; ) inclusiv sindroame metabolice, boli cardiovasculare, neurodegenerare și diabet (Li et al. 2013a). Prin urmare, combaterea îmbătrânirii și a spiralei sale vicioase ar fi o abordare eficientă pentru combaterea bolilor legate de vârstă. De fapt, cercetarea asupra bolilor legate de vârstă a devenit recent un subiect fierbinte în domeniu (Martin 2011).

Se pare că cea mai eficientă intervenție în extinderea longevității la organismele model este restricția calorică (CR), care nu numai că crește longevitatea, ci și poate reduce riscul pentru majoritatea (dacă nu toate) bolile legate de vârstă. Cu toate acestea, CR necesită o dietă permanentă, ceea ce face dificil de acceptat pentru mulți oameni, limitându-i astfel popularitatea. Deși medicina occidentală cu efecte anti-îmbătrânire a făcut unele progrese, efectele secundare, ținte specifice și rezistența la medicamente multiple sunt îngrijorătoare. De exemplu, cercetătorii din America au descoperit că rapamicina poate prelungi durata de viață a șoarecilor cu aproximativ 14 la sută; cu toate acestea, efectul său imunosupresor ar putea duce la invadarea bolilor infecțioase. Dimpotrivă, TCM poate exercita funcții anti-îmbătrânire cu sisteme unice de tratament dialectic, mecanisme multi-țintă și puține reacții adverse.

De exemplu, sa demonstrat că extractele obținute din Rhodiola Rosea ar putea crește longevitatea viermilor și muștelor fără efecte negative asupra reproducerii sau asupra ratei metabolice (Jafari et al. 2008; Wiegant et al. 2009). Mai mult decât atât, integrarea MTC, precum și a materiei medicale chinezești, în sistemul național de furnizare a asistenței medicale a devenit o politică națională esențială în China, ceea ce indică faptul că s-a acordat un accent considerabil cercetării și dezvoltării MTC (Dang et al. 2016; Gao et al. al. 2015). În plus, utilizarea populară a metabolomicei în îmbătrânire a indicat posibilitatea reconcilierii și integrării medicinei chineze și occidentale.

Medicina chineza care are efecte anti-imbatranire: cistanche

Mecanismul anti-îmbătrânire prin TCM

Deși au fost prezentate o serie de teorii privind mecanismele de îmbătrânire (Linda și David 2002), oamenii știu puține despre îmbătrânire în comparație cu cele din alte domenii ale biologiei. În consecință, este important și urgent să se exploreze mecanismul de îmbătrânire și strategiile anti-îmbătrânire. TCM reprezintă un inventar extraordinar de schele structurale de mare diversitate, care pot oferi entități chimice candidate promițătoare în provocarea majoră în domeniul sănătății de creștere a duratei de sănătate și/sau întârziere a îmbătrânirii. Referindu-ne la literatura relevantă publicată în ultimele două decenii, mecanismele bolilor anti-îmbătrânire/legate de vârstă ale ingredientelor active din MTC sunt rezumate mai jos.

Reglarea telomerilor și telomerazei

Telomerii, alcătuiți din repetări în tandem ale TTAGGG legate de o serie de proteine, sunt secvențe de nucleotide specializate la capetele cromozomilor (Blackburn 2001; Chan și Blackburn 2004; Finkel și colab. 2007). Se demonstrează că lungimea telomerelor este legată de durata de viață replicativă a celulelor somatice normale. Într-adevăr, replicarea celulelor somatice normale este limitată de scurtarea telomerilor, care are loc treptat cu fiecare rundă de diviziune celulară, ducând la pierderea a 50-200 de perechi de baze terminale ale telomerului la om atât in vitro, cât și in vivo; astfel, telomerii devin mai scurti (Watson 1972; Olovnikov 1973; Allsopp et al. 1992; Allsopp și Harley 1995). Lungimea telomerelor depinde în principal de telomerază, o enzimă ribonucleoproteină care poate alungi repetările telomerice în direcția 5′--3′, atenuând astfel problema de replicare finală (Blackburn 1991; Chan și Blackburn 2004).

Recent, un număr tot mai mare de rezultate au demonstrat că unele ingrediente active și prescripții de TCM ar putea juca roluri distincte în anti-îmbătrânire prin îmbunătățirea activității telomerazei sau suprimarea scurtării telomerilor (Tabelul 1). De exemplu, cicloastragenolul astragalozid (AST) (CAG) (Figura 1) ar putea exercita efecte anti-îmbătrânire în fibroblastele pulmonare embrionare umane prin afectarea activității telomerazei și expresia genei klotho (Guo et al. 2010), o genă nouă îndeaproape. legate de îmbătrânirea umană. AST, o saponină macromoleculară, are o biodisponibilitate slabă atunci când este administrată pe cale orală. În mod specific, Liu și colab. au studiat proprietățile fizico-chimice ale AST și CAG și metabolismul lor in vivo și in vitro. Datele experimentale au arătat că AST a fost ușor transformat de către flora intestinală în metaboliți cu activitate farmacologică puternică, în special CAG care era componenta puternică a AST, exercitând cea mai mare parte a eficacității sale (Liu 2013). Mai mult, activitatea telomerazei în țesuturile testiculare ale șoarecilor, cărora li s-a administrat gavage cu polizaharidă Cynomorium solarium (C. solarium) la 40 sau 80 mg·kg—1·d—1, a fost clar mai mare decât cea a șoarecilor tratați cu D-galactoză, ceea ce indică că polizaharidul C. solarium ar putea exercita efect anti-îmbătrânire prin îmbunătățirea activității telomerazei (Ma et al. 2009). În plus, flavonoidele Epimedium brevican (E. brevican) ar putea extinde în mod semnificativ dublarea populației celulelor fibroblastice diploide umane de la 53 la 64 de generații, scădea expresia ARNm p16, crește conținutul de proteină Rb fosforată și protejează lungimea telomerului fără activare. telomeraza (Hu et al. 2004). Între timp, studiile metabonomice folosind cromatografia lichidă cuplată cu MS au investigat efectele anti-îmbătrânire ale flavonelor totale din E. brevican (TFE) la șobolani de 4, 10, 18 și 24-luni. În mod clar, grupul tratat cu TFE a avut o blană mai netedă, mai multe activități locomotorii și un apetit mai bun în comparație cu șobolanii de 24-luni netratați. Rezultatele au indicat că efectele anti-îmbătrânire exercitate de TFE ar putea fi legate de intervenția asupra metabolismului lipidelor și a activității sale anti-oxidare, deoarece majoritatea metaboliților legați de vârstă, cum ar fi acizii grași saturați, acizii grași nesaturați, ergotioneina, carnozina. și acidul deoxicolic, au fost resetate la un nivel mai tânăr (Yan et al. 2009).

O mare atenție a fost acordată telomerilor și telomerazei de către comunitatea medicală în ultimii ani. Odată cu dezvoltarea rapidă a biologiei moleculare, tot mai multe medicamente cu caracteristici anti-îmbătrânire prin controlul lungimii telomerilor și a activității telomerazei vor continua să fie găsite și explorate pe deplin.

Reglarea sirtuinelor

Sirtuinele (SIRT), un grup de deacetilaze dependente de NAD plus aparținând unei clase de proteine ​​înalt conservate, sunt distribuite pe scară largă pe o gamă largă de organisme, de la bacterii la oameni, și joacă roluri distincte în reglarea unor funcții celulare, cum ar fi repararea genelor, ciclul, metabolismul și stresul oxidativ, prin deacetilarea histonelor și non-histonei (Oberdoerffer și Sinclair 2007; Westphal și colab. 2007). În special, supraexprimarea SIRT-urilor ar putea prelungi durata de viață în drojdie, Drosophila și Caenorhabditis Elegans (C. Elegans) (Rogina și Helfand 2004; Viswanathan și colab. 2005). Sirtuin1 (SIRT1) a fost investigat cel mai amănunțit și profund printre SIRT-urile la mamifere (Pillarisetti 2008). Mecanismul posibil implică două aspecte. Pe de o parte, SIRT-urile ar putea crește rezistența la stres prin activarea reglării negative a factorilor proapoptotici, cum ar fi p53 și forkhead box-O (FOXO) (Luo și colab. 2001; Brunet și colab. 2004). De fapt, SIRT1 a indus deacetilarea p53 și, ulterior, a redus capacitatea sa de legare cu componente cis-ADN, prevenind astfel inducerea deteriorării ADN-ului și apoptoza și suprimarea proliferării celulare. Între timp, SIRT1 ar putea deacetila FOXO1 și ar putea îmbunătăți activitatea transcripțională ectopică nucleară, crescând astfel expresia enzimelor antioxidante, cum ar fi SOD (Marfe et al. 2011). Pe de altă parte, SIRT-urile ar putea regla metabolismul energetic al organismului pentru a suprima acumularea de grăsime și pentru a crește secreția de insulină din celulele beta insulare prin stimularea genelor legate de metabolism, cum ar fi coactivatorul PPAR-1 (Schilling et al. 2006), conducând astfel la o creștere a rezistenței la stres și extinderea duratei de viață.

Diverse studii au demonstrat că TCM poate exercita efecte anti-îmbătrânire prin reglementarea SIRT (Tabelul 2). Un astfel de exemplu este resveratrolul, care este un polifenol care se găsește în special în vinul roșu, strugurii roșii și ceaiul și este cel mai puternic factor de reglare al SIRT1 (Howitz et al. 2003; Li et al. 2016). Resveratrolul poate imita efectul anti-îmbătrânire al CR, putând astfel regla durata medie de viață a organismului (Baur et al. 2006; Mouchiroud et al. 2010). Datele acumulate publicate au confirmat că resveratrolul poate prelungi durata de viață a drojdiei, nematodelor, muștelor de fructe și peștilor (Bass et al. 2007; Mouchiroud et al. 2010; Wood et al. 2004a). Mai mult, icariina (Figura 2), un ingredient activ principal al Epimedium în Berberidaceae este un alt compus activ care exercită efecte anti-îmbătrânire (Lee et al. 1995). Icariina ar putea îmbunătăți expresia SIRT6 și ar putea reduce expresia proteinei NF-kB și răspunsul inflamator al șoarecilor bătrâni, indicând faptul că mecanismul anti-îmbătrânire al icariinei ar putea fi strâns legat de calea de semnalizare NF-kB și histona SIRT6. deacetilază (Chen et al. 2012). Este probabil ca SIRT6 să fi fost reglat în sus după tratamentul cu icariină, combinat în mod specific cu subunitatea RELA a dimerului NF-kB, apoi atașat la promotorul genei din aval al NF-kB, ducând la deacetilarea histonei H3K9. Ca rezultat, configurația cromozomului a fost schimbată și înfășurată strâns, reducând astfel genele țintă din aval ale NF-kB. Prin urmare, transcripția genei țintă a fost redusă, iar senescența celulei a fost diminuată (Chen et al. 2012; Li et al. 2015). În plus, Li și colab. a descoperit că polizaharida Cornus officinalis (C. officinalis) ar putea încetini progresia cataractei legate de vârstă prin creșterea semnificativă a activității SOD, expresia ARNm SIRT1 și ARNm FOXO1 și reducerea expresiei ARNm p53, indicând faptul că C. officinalis polizaharidele au reglat probabil expresia genelor din aval p53 și FOXO1 prin reglarea SIRT1, în cele din urmă inhibând sau întârziind apoptoza celulelor epiteliale din cristalin (Li et al. 2014).

În general, multe ingrediente active ale TCM pot încetini îmbătrânirea prin activarea SIRT-urilor. Până acum, s-a acordat multă atenție SIRT1, care este de mare importanță pentru anti-îmbătrânire. Cu studiul aprofundat despre SIRT1 și mecanismele moleculare ale îmbătrânirii, terapiile genetice care vizează SIRT1 vor juca cu siguranță un rol distinct în extinderea duratei de viață a omului (Ling și Hu 2013).

Reglarea căilor de detecție a nutrienților și a energiei

Durata de viață a multor specii este controlată de căile de transducție a semnalului cu senzori de nutrienți și energie, inclusiv ținta rapamicinei (TOR)/proteinei ribozomale S6 kinazei (S6 K), kinazei activate de AMP (AMPK) și insulină/insulină- precum căile de semnalizare ale factorului de creștere-1 (INS/IGF-1) (Kenyon 2010; Alic și Partridge 2011).

iarbă de cistanche

Regulamentul mTOR

Ținta rapamicinei la mamifere (mTOR) este o serină/treonin-protein kinază care este foarte conservată evolutiv și poate media răspunsul la stres. Semnalizarea mTOR apare ca un regulator critic al îmbătrânirii (Rajapakse et al. 2011) și inhibarea parțială a țintelor sale din aval, cum ar fi sinteza proteinei S6 Kor, prelungește durata de viață la drojdii, viermi, muște și șoareci (Kapahi et al. 2004; Kaeberlein). și colab. 2005; Hansen și colab. 2007; Syntichaki și colab. 2007).

Este în mod clar posibil să se vindece bolile legate de vârstă cu rapamicină, dar efectele secundare (de exemplu, suprimarea sistemului imunitar) sunt inevitabile (Wu et al. 2015). Din fericire, TCM poate funcționa ca analogi ai rapamicinei, care sunt mult mai siguri, mai eficienți, cu mai puține efecte secundare. Ginsenoside Rb1, un protopanaxdiol extras din rădăcinile de Panax ginseng (P. ginseng), care a fost folosit de mult timp ca „tonic prețios” pentru a susține vitalitatea și menținerea homeostaziei în China, s-a dovedit a avea activități anti-îmbătrânire de preferat (Helliwell et. al. 2015). În mod specific, modelele naturale de șoareci senili de 20 de luni au fost pregătite și injectate cu ginsenozidă Rb1 (Figura 3) la început. În timpul perioadei experimentale, a existat o reducere remarcabilă a activității MAO în grupul Rb1, o scădere a expresiei proteinei PAI-1 în grupul cu doză mare Rb1 și o scădere a nivelurilor de fosforilare a proteinei mTOR în grupul cu doză mică de Rb1. precum și în grupul cu doze mari, ceea ce implică faptul că efectele anti-îmbătrânire ale ginsenozidei Rb1 asupra șoarecilor pot fi parțial sau complet legate de calea mTOR/p70s6k (Peng și colab., 2014). În mod similar, 6-gingerolul (Figura 3) extras din ghimbir ar putea scădea semnificativ senescența în celulele musculare netede vasculare (VSMC) indusă de angiotensina II, cu oprirea ciclului celular în faza G0/G1 și scăderea nivelului de proteine ​​de mTOR și p70-S6K fosforilat. , sugerând că 6-gingerolul poate atenua senescența VSMC prin inhibarea căii mTOR/P{70-S6 K (Zhou et al. 2014).

Reglementarea AMPK

AMPK a fost definit ca „regulator al energiei celulare”, deoarece poate simți schimbarea raportului AMP/ATP și poate menține echilibrul între eficiența utilizării carbonului celular și randamentele de ATP (Geng et al. 2014; Zhang et al. 2014a). Activitatea AMPK scade în mușchiul scheletic îmbătrânit al mamiferelor, în timp ce supraexprimarea AMPK activează direct DAF-16/FOXO prin fosforilare (Greer et al. 2007) și prelungește durata de viață a C. elegans chiar și atunci când CR începe la animalele de vârstă mijlocie (Apfeld). et al. 2004).

În ultimii ani, studiile au descoperit că TCM poate lupta împotriva îmbătrânirii și poate preveni bolile legate de vârstă prin modularea activității AMPK. De exemplu, saponinele totale din Panax notoginseng au inhibat apoptoza H9c2 indusă de privarea de ser, glucoză și oxigen și a prevenit reducerea potențialului membranei mitocondriale, precum și reducerea ratei pozitive a celulelor de etichetare a nick- end dUTP mediate de TdT în țesutul miocardic și a crescut nivelurile proteinei p-AMPK, într-o manieră dependentă de doză, indicând faptul că funcția sa anti-îmbătrânire poate fi legată de activarea AMPK (Yang et al. 2012). Se pare că curcumina (Figura 3) activează căile de semnalizare în aval de modulatorii anti-îmbătrânire AMPK și factorul de transcripție Nrf2 și suprimă procesele inflamatorii mediate de semnalizarea NF-kB (Salminen et al. 2012; Surh et al. 2008). Datorită acestor descoperiri promițătoare, curcumina a fost testată la oameni ca un posibil tratament pentru boala Alzheimer (Baum și colab. 2008; Ringman și colab. 2005).

Reglementarea INS/IGF-1

INS/IGF-1 poate afecta durata de viață a unei varietăți de organisme, inclusiv drojdie, viermi, muște, mamifere și oameni, caracterizate prin slăbirea semnalizării insulinei, creșterea sensibilității la insulină și reducerea nivelurilor plasmatice de insulină. factor de creștere asemănător-1 (Bonafe și colab. 2003; Longo și Finch 2003; Cheng și colab. 2004; Richardson și colab. 2004). Roth şi colab. au raportat că persoanele cu niveluri scăzute de insulină au de obicei supraviețuire mai lungă (Roth și colab. 2002).

Calea de semnalizare INS/IGF-1 poate fi utilizată ca o nouă țintă pentru dezvoltarea de medicamente pentru prevenirea și tratarea bolilor legate de vârstă, întârziind astfel îmbătrânirea și prelungind viața. Ca rezultat, s-a acordat multă atenție corelației dintre calea de semnalizare INS/IGF1-și senescență (Cheng et al. 2004). Cai et al. a constatat că acaricidul II ar putea crește toleranța la stresul termic și oxidativ, poate scădea rata declinului locomoției la vârsta adultă târziu și poate prelungi durata de viață cu 20% la viermi și s-a postulat că prelungirea duratei de viață cauzată de acaricidul II a fost dependentă de INS/IGF. Căile de semnalizare -1 și DAF-2/FOXO (și probabil HSF1) (Cai și colab. 2011). Se lucrează mult la MTC care reglează căile de detecție a nutrienților și a energiei pentru a întârzia îmbătrânirea și a preveni bolile legate de vârstă și câteva exemple specifice sunt prezentate în Tabelul 3.

Din datele prezentate mai sus, tragem concluzia că calea de semnalizare a sensibilității nutrienților ar putea controla durata de viață la multe specii, iar această posibilitate a primit mult sprijin de la un număr mare de experimente. În plus, căile de semnalizare INS/IGF, TOR și AMPK se pot coordona sistematic pentru a se modula reciproc, controlând astfel homeostazia și funcționarea celulară/organism ca răspuns la condițiile de mediu adverse.

cistanche

Eliminarea radicalilor liberi

Generate din lanțul de transport de electroni din mitocondrie, ROS sunt strâns legate de îmbătrânire (Lee și Wei 2001). Deși ROS sunt foarte necesare (la concentrație scăzută) pentru ca organismul să îndeplinească funcții fiziologice normale, inclusiv transferul de energie pentru menținerea vitalității, uciderea celulelor, eliminarea inflamației și descompunerea otrăvurilor; nivelurile anormal de ridicate de ROS vor duce la îmbătrânire și chiar la moarte, deoarece pot declanșa reacții în lanț a radicalilor liberi din cauza electronilor neperechi și a activităților reactive ridicate (Chen 2004; Jia et al. 2007).

TCM exercită eliminarea radicalilor liberi în principal prin trei moduri. În primul rând, TCM poate atinge scopul prin îmbunătățirea funcției sistemului antioxidant din organism prin creșterea activității și conținutului diferitelor enzime antioxidante, cum ar fi SOD și GSH peroxidaza (GSH-Px). Sinteza indusă de stres a unora dintre aceste enzime este declanșată în principal de Nrf2, care joacă un rol central în protecția celulelor împotriva daunelor oxidative și xenobiotice (Kensler și Wakabayashi 2010; Sykiotis și Bohmann 2010). Pe scurt, Nrf2 ar putea activa transcripția ca răspuns la stresul oxidativ, în principal prin translocarea în nucleu și prin recrutarea proteinei fibrosarcomului aponevrotic al mușchilor mici (sMaf) atunci când este stimulată (Espinosa et al. 2014). Apoi, heterodimerul Nrf2-sMaf se leagă de elementul de răspuns antioxidant, care este un element de reglare a ADN-ului cu acțiune cis care activează regiunea promotoare a multor gene care codifică enzimele și antioxidanții de detoxifiere de faza II, contribuind astfel la menținere. a homeostaziei redox celulare (Lee et al. 2015). Se pare că honokiol (Figura 4) ar putea obține efecte anti-îmbătrânire dezirabile prin scăderea conținutului de aldehidă metan dicarboxilic (MDA) și creșterea activității enzimelor antioxidante, cum ar fi SOD și GSH-Px în serurile și țesuturile șoarecilor injectați cu D- galactoză timp de șase săptămâni consecutive pentru a simula șoarecii în vârstă naturală (Hao et al. 2009).

În al doilea rând, TCM poate elimina radicalii liberi direct. De exemplu, extractele de C. solarium (20 mg·mL—1) au îmbunătățit comportamentul cognitiv, a crescut rezistența la stres și a prelungit durata medie de viață a muștelor femelelor, indicând faptul că flavonoidele C. solarium au acționat ca captatori de radicali liberi (Yu et al. 2010; Liu et al. 2012).

În al treilea rând, TCM poate inhiba peroxidarea lipidelor. Peroxidarea lipidelor este o modalitate obișnuită de deteriorare a țesuturilor de către radicalii liberi de oxigen prin următoarele moduri: radicali liberi de oxigen plus lipide ale membranei celulare → reacție de peroxidare → peroxidare lipide → MDA plus componente celulare → lipofuscină (Xu et al. 2006). În sprijin, oximatrina extrasă din Sophora flavescens ar putea îmbunătăți capacitatea de învățare și memorie a șoarecilor îmbătrâniți induse de injectarea intraperitoneală de D (plus)-galactoză, iar efectul anti-îmbătrânire a fost posibil legat de rezistența acestuia la radicalii liberi de oxigen, precum și de peroxidarea lipidelor. Mai mult, un studiu recent a demonstrat că oximatrina ar putea fi convertită in vivo în matrină, care ar putea fi un medicament nou utilizat pentru vindecarea diabetului de tip 2 și a steatozei hepatice (Wang et al. 2005; Zeng et al. 2015). Majoritatea studiilor publicate sunt enumerate în Tabelul 4.

În concluzie, o serie de experimente au demonstrat că îmbătrânirea este strâns legată de radicalii liberi, a căror teorie a fost larg acceptată și devenind o zonă activă. După cum sa menționat mai sus, TCM poate exercita activități anti-îmbătrânire prin eliminarea radicalilor liberi, peroxidarea anti-lipidice și reglarea în sus a sistemului de apărare antioxidantă.

URMĂTOAREA PARTEA Ⅱ VA CONTINUA