Partea Ⅰ Eficacitatea și siguranța unei diete cu conținut scăzut de sodiu și a spironolactonei la pacienții cu boală renală cronică în stadiu 1-3a: un studiu pilot

Abstract

1. Fundal

Aportul excesiv de sare este asociat cu deteriorarea bolii renale cronice (IRC). Aldosteronul este, de asemenea, cunoscut ca un factor de risc independent pentru leziuni renale. Aportul alimentar de sodiu acționează ca un stimulator principal în leziunile renale mediate de aldosteron. Prin urmare, acest studiu și-a propus să investigheze în continuare efectele de protecție renală și siguranța unei diete cu conținut scăzut de sodiu în combinație cu spironolactonă (SPL) în stadiul 1-3a CKD.

2. Metode

Acest studiu controlat randomizat unic, orb SPL a recrutat pacienți cu BRC în stadiu 1-3a, randomizați în trei grupuri, cu conținut scăzut de sodiu (sare 3 g/zi) plus placebo, sodiu mediu (sare 5 g/zi) plus SPL și conținut scăzut de sodiu (3 g/zi sare) plus SPL. Pacienții au primit 12 săptămâni de intervenție. Obiectivele primare și secundare au fost proteina urinară 24-h și, respectiv, rata de filtrare glomerulară estimată (eGFR) la sfârșitul intervenției.

3. Rezultate

A total of 74 patients were analyzed eventually. Significantly decreased 24-h urine protein was found in all three groups, from 0.37 to 0.23g/d (P=0.004) in the low-sodium+placebo group, from 0.44 to 0.29g/d (P=0.020) in the medium-sodium+SPL group, and from 0.35 to 0.31g/d (P=0.013) in the low-sodium +SPL group. There were no significant differences among the three groups in 24-h urine protein amount change after intervention from pretreatment values (P=0.760, ITT set). The results of the 24-h urine protein by using PP set analysis were similar to the ITT set. No significant differences in eGFR, nutritional, metabolic, inflammatory, and other biomarkers were observed across all three groups (P>0.05). Nu a fost observat niciun semnal de siguranță.

4. Concluzie

Nu s-a observat niciun beneficiu suplimentar atunci când SPL a fost prescris pacienților care urmau deja o dietă cu conținut scăzut de sodiu (3,0g/zi). Cu toate acestea, doze mici de SPL pot beneficia de pacienții cu restricție slabă de sodiu. O combinație de SPL cu doze mici pe termen scurt și ARB este sigură pentru pacienții cu BRC în stadiu 1-3a, dar potasiul din sânge trebuie monitorizat în mod regulat.

Cuvinte cheie

Dietă cu conținut scăzut de sodiu, antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi, boală cronică de rinichi, spironolactonă, siguranță,Beneficii Cistanche.

Click aici pentru a aflaEfectele lui Cistanche

fundal

Incidența bolii renale cronice (IRC) este în creștere la nivel mondial. USRDS din 2018 a arătat că prevalența CKD la adulți a ajuns la 14,8% în 2013-2016 [1]. Un studiu epidemiologic din China în 2012 a indicat o prevalență a IRC de 10,8% la adulții peste 18 ani [2]. Pentru pacienții cu CKD, intervenția precoce este de mare importanță în controlul progresiei CKD și reducerea mortalității.

Aportul ridicat de sare este strâns asociat cu progresia CKD. Când raportul sodiu-creatinină în urină crește cu 100 mmol/L, riscul de dezvoltare a bolii renale în stadiu terminal (IRST) crește de 1,61 ori [3, 4]. Aportul ridicat de sare duce la insuficiență renală în diferite moduri, inclusiv creșterea producției de factor de creștere transformant (TGF)- 1 și creșterea stresului oxidativ și a răspunsului inflamator în rinichi [5-7]. Restricția de sare reduce efectele factorilor adversi de mai sus, protejând rinichii și sporind efectele antiproteinurice și antihipertensive ale antagoniștilor sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS), cum ar fi inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) și blocanții receptorilor angiotensinei II (ARAB). ) [8, 9]. Heeg şi colab. [9] au descoperit că eficacitatea IECA lisinopril în reducerea albuminuriei depinde în mare măsură de aportul de sodiu din dietă. IECA nu a putut scădea albuminuria atunci când aportul de sodiu din alimente a crescut de la 50 la 200 mmol/zi, în timp ce efectul de scădere al IECA asupra albuminuriei s-a recuperat în mod corespunzător atunci când aportul de sodiu a fost redus înapoi la 50 mmol/zi. Vogt și colab. [10] a arătat că proteinuria a fost redusă cu 30 la sută numai cu monoterapia cu losartan. Reducerea a crescut la 55 la sută cu adăugarea de restricție de sare și la 56 la sută cu adăugarea de hidroclorotiazidă (HCT). Efectele de îmbunătățire ale restricției de sare asupra activității ARB au părut similare cu adăugarea de diuretice. Slagman şi colab. [11] au raportat că restricția moderată de sodiu alimentară este mai eficientă decât doza maximă de blocant al receptorilor de angiotensină în controlul proteinuriei și tensiunii arteriale la pacienții cu boală renală la o doză maximă de IECA.

Aldosteronul este un hormon steroid cu activitate mineralocorticoidă. Din punct de vedere istoric, s-a demonstrat că aldosteronul acționează în principal asupra tubilor contorți distali ai rinichiului, reglând capacitatea lichidului extracelular și metabolismul potasiului. Cu toate acestea, în ultimii 20 de ani, studiile au relevat un rol amplu jucat de aldosteron [12–16]. S-a observat că aldosteronul ar putea afecta inima, vasele de sânge, sistemul nervos central și rinichiul, promovând remodelarea vasculară, formarea colagenului și disfuncția endotelială [15, 16]. Aceste interacțiuni joacă un rol important în patofiziologia disfuncției renale progresive. Mai mult, receptorii de aldosteron/mineralocorticoizi (MR) ar putea, de asemenea, deteriora podocitele. Efectul MR îmbunătățit este strâns asociat cu scurgerea de proteine ​​​​în rinichi [17-20], ceea ce duce la progresia CKD. Cu aceste noi perspective, antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi (MRA) ca o nouă strategie de tratament prezintă un interes deosebit. Descoperirea fenomenului de „scăpare al aldosteronului” a făcut MRA-urile și mai atractive pentru tratamentul CKD [21]. Mai multe studii au evaluat efectele MRA asupra controlului tensiunii arteriale și reducerii proteinuriei, precum și rolul lor posibil în întârzierea progresiei CKD [14, 22, 23].

Aldosteronul a fost recunoscut ca un factor de risc independent care mediază leziunea renală. Cu toate acestea, un alt parametru important, aportul de sodiu, nu poate fi ignorat. Cu mai bine de 70 de ani în urmă, un studiu de pionierat al lui Hans Selye a arătat că, atunci când acetatul de dezoxicorticosteron (DOCA) este utilizat într-un model de nefrectomie parțială la rozătoare, este necesar un aport necorespunzător de sare (3% apă sărată) pentru a induce modificări semnificative ale vasculitei în inimă și rinichi. [24]. Un studiu asupra șobolanilor sensibili la sare Dahl a arătat, de asemenea, că un nivel ridicat de sare ar putea induce stresul oxidativ și ar putea promova activarea MR în rinichi [20]. Aceste studii au ajutat la înțelegerea patogenezei leziunii renale induse de MR și la stabilirea unor planuri rezonabile de tratament pentru CKD. Datele de cercetare relevante au demonstrat, de asemenea, că aportul de sare ar putea afecta echilibrul efectelor benefice și adverse ale aldosteronului [25]. În cazul aportului necorespunzător de sare, administrarea acută de aldosteron reduce nivelurile de oxid nitric sintetazei extracelulare fosforilate (eNOS; protecția vasculară), crește cantitățile de kinaze 1 și 2 (ERK1/2) fosforilate reglate de semnal extracelular și protein kinazei C ( adverse pentru vasele de sânge). În schimb, reducerea consumului de sare crește nivelurile eNOS fosforilate, reduce ERK1/2 și cantitățile de protein kinaza C și minimizează sau inversează răspunsul la administrarea acută de aldosteron. Nivelurile plasmatice de aldosteron nepotrivite pentru aportul de sare alimentară ar amplifica fenomenul de mai sus. Hattori şi colab. [26] au descoperit că, în condiții cu conținut scăzut de sare, MRA poate suprima complet expresia genelor legate de RAS în miocardul șobolanilor, poate atenua stresul oxidativ miocardic și răspunsul inflamator și poate întârzia hipertrofia miocardică și fibroza; între timp, MRA este eficient doar parțial în condiții de sare ridicată.

Pe baza celor de mai sus, restricția de sare nu este numai benefică pentru protecția renală, dar poate spori și efectul de reducere a proteinuriei al ACEI/ARB, atenuând în același timp afectarea renală asociată cu aldosteron. Până în prezent, principalul tratament care întârzie progresia IRC și reduce riscul de boală renală în stadiu terminal este antagoniștii RAAS, inclusiv medicamentele IECA și ARB, precum și inhibitorii direcți ai reninei. Aceste medicamente sunt opțiunile de tratament standard actuale pentru pacienții cu BRC cu proteinurie [27–31]. Cu toate acestea, aceste medicamente scad doar riscul de proteinurie și IRST cu 20-30%. Sunt necesare terapii noi suplimentare, având în vedere costurile uriașe ale CKD, precum și daunele fiziologice și psihologice asociate pacienților [32, 33]. Prin urmare, acest studiu își propune să investigheze efectele de protecție renală și siguranța unei diete cu conținut scăzut de sodiu combinată cu un MRA, spironolactonă (SPL), la pacienții cu BRC în stadiul 1-3a.

Suplimente de Cistanche

Metode

1. Participanți

Pacienții cu BRC în stadiu 1-3a au fost recrutați consecutiv din Departamentul de Nefrologie de la Spitalul de Medicină Tradițională Chineză din Hangzhou, din septembrie 2014 până în aprilie 2017. Conform ghidurilor K-DOQI [3, 4], criteriile de diagnostic pentru BRC includ: 1) leziune renală (structură sau funcție renală anormală) pentru o perioadă mai mare sau egală cu 3 luni, cu sau fără scăderea ratei de filtrare glomerulară (RFG); 2) GFR<60ml/(min·1.73 m2 ) for ≥3months, with or without evidence of renal injury. Inclusion criteria were 1) primary chronic glomerular disease with positive urinary protein or albumin, 2) estimated GFR (eGFR)≥45ml/min/1.73 m2, 3) aged 18–70years, 4) no clinical evidence of acute injury, and 5) no mental disorder and ability to cooperate

Criteriile de excludere au fost 1) tratamentul cu glucocorticoizi, imunosupresoare sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) pentru mai mult de o săptămână în ultimele trei luni, 2) boli primare grave care afectează organe precum inima, creierul, plămânii, ficatul sau sistemul hematopoietic, 3) tumori maligne, tuberculoză și/sau alte boli infecțioase acute, 4) sarcina, alăptarea sau planificarea sarcinii în scurt timp la femei, 5) hipersensibilitate la MRA cum ar fi SPL și 6) participarea la alte studii clinice bazate pe medicamente .

2. Proiectarea studiului

Acesta a fost un studiu controlat randomizat, unic, dublu-orb (SPL-orb). Pacienții au fost randomizați în trei grupuri și au primit intervenția atribuită timp de 12 săptămâni. Numerele aleatoare au fost produse folosind un tabel cu numere aleatoare în avans și au fost păstrate într-un plic opac. După intervenție s-a descoperit orbirea. Studiul actual a fost aprobat de comitetul de etică al Spitalului de Medicină Tradițională Chineză din Hangzhou (2013LL065) și a fost obținut consimțământul informat scris de la pacienți.

3. Grupare și tratament

Pacienții eligibili au fost repartizați aleatoriu în trei grupuri înainte de începerea perioadei de run-in. (1) Grup cu conținut scăzut de sodiu plus placebo. Pacienții au fost supuși unui control strict al aportului alimentar zilnic de sare. S-au furnizat punga de sare (3g/sac) și lingura de control al sării, iar punga de sare a fost înlocuită la vizita de întoarcere. Aspectul, dimensiunea, greutatea, mirosul și culoarea placebo (Zhejiang Conba Pharmaceutical Co., Ltd) au fost aceleași cu cele ale SPL și a fost administrat oral la 40 mg în prima săptămână și 20 mg ulterior, o dată pe zi, 30 min. după micul dejun. (2) Grupa mediu-sodiu plus SPL. S-au furnizat punga de sare (5 g/sac) și lingura de control al sării și s-a luat SPL (tablete de 20 mg; Hangzhou Minsheng Pharmaceutical Co., Ltd). SPL a fost administrat oral la 40 mg în prima săptămână și 20 mg ulterior, o dată pe zi, la 30 de minute după micul dejun. (3) Grupa cu conținut scăzut de sodiu plus SPL. Pacienții au fost supuși unui control strict al aportului alimentar zilnic de sare. Au fost furnizate consumabile și medicamente precum SPL, iar punga de sare a fost înlocuită la fiecare vizită. Intervenția a durat 12 săptămâni.

În perioada de prelungire (0–4 săptămâni), pacienții au primit instruire pentru controlul optim al tensiunii arteriale și al lipidelor din sânge, evaluarea aportului de sare și alegerea dietei de înaltă calitate cu un aport adecvat de proteine. Tratamentul de bază în această perioadă a inclus următoarele: 1) Ghid alimentar conform consensului experților chinezi privind terapia nutrițională cu proteine ​​pentru boala renală cronică: aportul de proteine ​​din dietă este de 0,8 g/kg/zi-1.{{ 8}}g/kg/zi cu 50% proteine ​​cu valoare biologică ridicată, iar aportul energetic alimentar este de 30–35 kcal/kg/zi și educarea pacienților adulți pentru o dietă săracă în grăsimi în timpul tratamentului. 2) Controlul tensiunii arteriale: doza de ARB a fost stabilă pentru mai mult de 3 luni în momentul înscrierii și menținută pe tot parcursul studiului. Dintre pacienți, 79,7 la sută au folosit ARB (Irbesartan la 75-150 mg sau Cozaar la 50-100 mg), 10,8 la sută au folosit blocant al canalelor de calciu (CCB) și 1 pacient a folosit blocant. CCB și alte medicamente antihipertensive au fost adăugate pacienților care au prezentat o creștere a tensiunii arteriale în timpul studiului. Cu toate acestea, doza de ARB a rămas neschimbată. Nu au fost utilizate diuretice în studiu. Tensiunea arterială țintă a fost sub 130/80 mmHg.

Toți pacienții au primit o dietă de rutină și îndrumări nutriționale pentru a înregistra corect jurnalele de dietă (inclusiv tipurile și cantitățile de alimente) și s-a efectuat o urmărire regulată în ambulatoriu. În timpul perioadei de studiu, pacienții au fost vizitați de anchetatori desemnați, care au distribuit medicamente, au recuperat medicamente și au schimbat pungi de sare pentru a asigura conformitatea și siguranța pacientului.

Herba Cistanche

4. Evaluarea biomarkerului

Vizitele de urmărire au avut loc la 0, 4, 8 și 12 săptămâni după inițierea tratamentului. În timpul fiecărei vizite de urmărire au fost efectuate măsurători ale tensiunii arteriale și analize de laborator (sânge și urină). Au fost documentate aportul alimentar auto-raportat și evenimentele adverse. În timpul vizitelor la 0 și la 12 săptămâni, au fost efectuate și o electrocardiogramă (ECG) și o ecografie renală ca evaluare a siguranței.

Obiectivul principal a fost proteina din urină de {{0}}h la sfârșitul intervenției în setul de intenție de tratare (ITT) și setul per-protocol (PP). Obiectivul secundar a fost eGFR la sfârșitul intervenției și a fost analizat în setul PP. Biomarkeri nutriționali, metabolici și inflamatori, inclusiv albumina serică (ALB), prealbumina serică (PA), acidul uric din sânge (UA), colesterolul total (TC), trigliceridele (TG), colesterolul cu lipoproteine ​​cu densitate joasă (LDL-C) și proteina C reactivă (CRP) au fost verificate în mod regulat. Pe lângă ECG și ecografia renală, indicatorii de siguranță, inclusiv rutina sângelui, funcția hepatică, creatinina serică (Scr), azotul ureic din sânge (BUN) și potasiul din sânge au fost monitorizați în mod regulat. Evenimentele adverse precum ginecomastia și disfuncția sexuală au fost, de asemenea, monitorizate. Alți indicatori au inclus sodiu urinar de 24-h (24h-UNa), potasiu urinar (UK), tensiunea arterială și aportul estimat de proteine ​​din dietă (eDPI) [34]. 24h-UNa au fost monitorizate la 0, 4, 8 și 12 săptămâni.

5. Analiză statistică

Ultima observație reportată (LOCF) și o procedură de imputare multiplă bazată pe regresie au fost utilizate pentru a gestiona datele lipsă. Datele au fost analizate cu SPSS 19.0 (IBM Corp, Armonk, NY, SUA). Variabilele continue cu o distribuție normală au fost prezentate ca medii ± abaterea standard (SD) și comparate prin analiza unidirecțională a varianței (ANOVA) între trei grupuri. Testul t pereche a fost utilizat pentru a compara rezultatele între două puncte de timp din fiecare grup. Variabilele continue cu distribuție anormală au fost prezentate ca interval median și intercuartil și au fost comparate prin testul Kruskal-Wallis între trei grupuri. Testul Wilcoxon pentru suma de rang a fost utilizat pentru a compara rezultatele între două puncte de timp în fiecare grup. Variabilele categoriale au fost prezentate ca frecvență și procent și au fost comparate prin testul Chi-pătrat Pearson. P<0.05 was considered statistically significant.

Pastile de Cistanche

Referințe

1 Saran R, Robinson B, Abbott KC, Agodoa LYC, Bragg-Gresham J, Balkrishnan R, et al. Sistemul de date renale din SUA 2018 Raport anual de date: Epidemiologia bolii renale în Statele Unite. Am J Rinichi Dis. 2019;73:A7–8.

2. Zhang L, Wang F, Wang L, Wang W, Liu B, Liu J și colab. Prevalența bolii renale cronice în China: un studiu transversal. Lancet. 2012;379:815–22.

3. Vegter S, Perna A, Postma MJ, Navis G, Remuzzi G, Ruggenenti P. Aportul de sodiu, inhibarea ECA și progresia către IRST. J Am Soc Nephrol. 2012;23:165–73.

4. McQuarrie EP, Traynor JP, Taylor AH, Freel EM, Fox JG, Jardine AG și colab. Asocierea dintre sodiu urinar, creatinina, albumina si supravietuirea pe termen lung in boala cronica de rinichi. Hipertensiune. 2014;64:111–7.

5. Habibi J, Hayden MR, Ferrario CM, Sowers JR, Whaley-Connell AT. Încărcarea cu sare promovează afectarea rinichilor prin fibroză la femelele tinere de șobolani Ren2. Med. cardiorenal. 2014;4:43–52.

6. Varagic J, Ahmad S, Brosnihan KB, Habibi J, Tilmon RD, Sowers JR, et al. Leziuni renale induse de sare la șobolanii hipertensivi spontan: efectele nebivololului. Sunt J Nephrol. 2010;32:557–66.

7. Bernardi S, Tofoli B, Zennaro C, Tikellis C, Monticone S, Losurdo P, et al. Dieta bogată în sare crește raportul glomerular ACE/ACE2 ducând la stres oxidativ și leziuni renale. Transplant Nephrol Dial. 2012;27:1793–800.

8. Park JS, Kim S, Jo CH, Oh IH, Kim GH. Efectele restricției alimentare cu sare asupra progresiei renale și a fibrozei interstițiale în nefroza adriamicină. Presă de sânge pentru rinichi Res. 2014;39:86–96.

9. Heeg JE, de Jong PE, van der Hem GK, de Zeeuw D. Eficacitatea și variabilitatea efectului antiproteinuric al inhibării ECA de către lisinopril. Rinichi Int. 1989;36:272–9.

10. Vogt L, Waanders F, Boomsma F, de Zeeuw D, Navis G. Efectele dietetice de sodiu și hidroclorotiazidă asupra eficacității antiproteinurice a losartanului. J Am Soc Nephrol. 2008;19:999–1007.

11. Slagman MC, Waanders F, Hemmelder MH, Woittiez AJ, Janssen WM, Lambers Heerspink HJ și colab. Restricția moderată de sodiu alimentară adăugată la inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei în comparație cu blocarea dublă în scăderea proteinuriei și a tensiunii arteriale: un studiu controlat randomizat. BMJ. 2011;343:d4366.

12. Finanțator JW. Minireview: Aldosteron și receptori mineralocorticoizi: trecut, prezent și viitor. Endocrinologie. 2010;151:5098–102.

13. Finanțator JW. Receptorii de aldosteron și mineralocorticoizi în sistemul cardiovascular. Prog Cardiovasc Dis. 2010;52:393–400.

14. Epstein M. Blocarea aldosteronului: o strategie emergentă pentru abrogarea bolii renale progresive. Am J Med. 2006;119:912–9.

15. Duprez DA. Rolul sistemului renină-angiotensină-aldosteron în remodelarea vasculară și inflamația: o revizuire clinică. J Hipertens. 2006;24:983–91.

16. Duprez DA. Aldosteronul și sistemul vascular: mecanisme care mediază hipertensiunea rezistentă. J Clin Hypertens (Greenwich). 2007;9:13–8.

17. Shibata S, Nagase M, Yoshida S, Kawachi H, Fujita T. Podocyte ca țintă pentru aldosteron: rolurile stresului oxidativ și Sgk1. Hipertensiune. 2007;49:355–64.

18. Shibata S, Nagase M, Yoshida S, Kawarazaki W, Kurihara H, Tanaka H și colab. Modificarea funcției receptorilor mineralocorticoizi de către Rac1 GTPase: implicație în boala proteinurică de rinichi. Nat Med. 2008;14:1370–6.

19. Mundel P, Reiser J. Proteinuria: o boală enzimatică a podocitelor? Rinichi Int. 2010;77:571–80.

20. Nagase M, Shibata S, Yoshida S, Nagase T, Gotoda T, Fujita T. Leziunea podocitelor stă la baza glomerulopatiei la șobolanii hipertensivi cu sare Dahl și este inversată de blocantul aldosteronului. Hipertensiune. 2006;47:1084–93.

21. Bomback AS, Klemmer PJ. Incidența și implicațiile descoperirii aldosteronului. Nat Clin Pract Nephrol. 2007;3:486–92.

22. Bianchi S, Bigazzi R, Campese VM. Efectele pe termen lung ale spironolactonei asupra proteinuriei și funcției renale la pacienții cu boală cronică de rinichi. Rinichi Int. 2006;70:2116–23.

23. Furumatsu Y, Nagasawa Y, Tomida K, Mikami S, Kaneko T, Okada N, et al. Efectul blocării triple a sistemului renină-angiotensină-aldosteron asupra bolii renale nondiabetice: adăugarea unui blocant al aldosteronului, spironolactonă, la tratamentul combinat cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei și blocant al receptorilor angiotensinei II. Hipertens Res. 2008;31:59–67.

24. Selye H, Hall CE, Rowley EM. Hipertensiune arterială malignă produsă de tratamentul cu acetat de dezoxicorticosteron și clorură de sodiu. Can Med Assoc J. 1943;49:88–92.

25. Martinez DV, Rocha R, Matsumura M, Oestreicher E, Ochoa-Maya M, Roubsanthisuk W, et al. Prevenirea leziunilor cardiace prin eplerenonă: comparație cu dieta săracă în sodiu sau încărcarea cu potasiu. Hipertensiune. 2002;39:614–8.

26. Hattori T, Murase T, Sugiura Y, Nagasawa K, Takahashi K, Ohtake M, et al. Efectele statutului de sare și blocarea receptorilor mineralocorticoizi asupra leziunii cardiace induse de aldosteron. Hipertens Res. 2014;37:125–33.

27. Coresh J, Selvin E, Stevens LA, Manzi J, Kusek JW, Eggers P și colab. Prevalența bolii renale cronice în Statele Unite. JAMA. 2007;298:2038–47.

28. O'Hare AM, Kaufman JS, Covinsky KE, Landefeld CS, McFarland LV, Larson EB. Orientări actuale pentru utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei și a antagoniștilor receptorilor angiotensinei II în boala cronică de rinichi: baza de dovezi este relevantă pentru adulții în vârstă? Ann Intern Med. 2009;150:717–24.

29. Abboud H, Henrich WL. Practica clinica. Boală renală cronică în stadiul IV. N Engl J Med. 2010;362:56–65.

30. Fisher ND, Hollenberg NK. Inhibarea reninei: care sunt oportunitățile terapeutice? J Am Soc Nephrol. 2005;16:592–9.

31. Parving HH, Persson F, Lewis JB, Lewis EJ, Hollenberg NK, Investigators AS. Aliskiren combinat cu losartan în diabetul de tip 2 și nefropatie. N Engl J Med. 2008;358:2433–46.

32. Rettig RA, Norris K, Nissenson AR. Boala cronică de rinichi în Statele Unite: un imperativ de politică publică. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:1902–10.

33. Levey AS, Atkins R, Coresh J, Cohen EP, Collins AJ, Eckardt KU, et al. Boala cronică de rinichi ca problemă globală de sănătate publică: abordări și inițiative - o declarație de poziție din Kidney Disease Improving Global Outcomes. Rinichi Int. 2007;72:247–59.

34. Maroni BJ, Steinman TI, Mitch WE. O metodă pentru estimarea aportului de azot al pacienților cu insuficiență renală cronică. Rinichi Int. 1985;27:58–65.

Hongmei Zhang, Bin Zhu, Liyang Chang, Xingxing Ye, Rongrong Tian, ​​Luchen He, Dongrong Yu, Hongyu Chen și Yongjun Wang.