Partea Ⅰ: Inhibarea pe termen lung a dipeptidil peptidazei 4 agravează hipertensiunea arterială și anomaliile renale și cardiace la șobolanii obezi cu insuficiență cardiacă spontan hipertensiv

Contact: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Edwin K.Jackson; Zaichuan Mi; Delbert G.Gillespie; Dongmei Cheng; Stevan P. Tofovic

FUNDAL: The long-term effects of dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) inhibitors on blood pressure and cardiovascular and renal health remain controversial, Herein, we investigated the extended (>182 zile) efectele inhibiției DPP4 într-un model de hipertensiune arterială spontană, insuficiență cardiacă, diabet zaharat, obezitate și hiperlipidemie.

METODE ȘI REZULTATE:Șobolanii adulți obezi cu insuficiență cardiacă spontan hipertensivă (SHHF) au fost implantați cu transmițătoare radio pentru măsurarea tensiunii arteriale. Două săptămâni mai târziu, SHHF au fost randomizați pentru a primi fie un inhibitor DPP4 (sitagliptin, 80 mg/kg pe zi în apă de băut), fie un placebo. La sfârșitul măsurătorilor de radiotelemetrie, au fost evaluate funcția renală și cardiacă și histologia, precum și alți parametri biochimici relevanți. În primele 25 de zile, tensiunile arteriale medii au fost similare în SHHF tratat cu sitagliptin față de control; ulterior, tensiunea arterială medie a crescut mai mult în SHHF tratat cu sitagliptin (P<0.000001). the="" time-averaged="" mean="" arterial="" blood="" pressures="" from="" day="" 26="" through="" 182="" were="" 7.2="" mm="" hg="" higher="" in="" sitagliptin-treated="" shhf.="" similar="" changes="" were="" observed="" for="" systolic="" (8.6="" mm="" hg)="" and="" diastolic="" (6.1="" mm="" hg)="" blood="" pressures,="" and="" sitagliptin="" augmented="" hypertension="" throughout="" the="" light-dark="" cycle.="" long-term="" sitagliptin="" treatment="" also="" increased="" kidney="" weights,="" renal="" vascular="" resistance.="" the="" excretion="" of="" kidney="" injury="" molecule-1="" (indicates="" injury="" to="" proximal="" tubules),="" renal="" interstitial="" fibrosis,="" glomerulosclerosis,="" renal="" vascular="" hypertrophy,="" left="" ventricular="" dysfunction,="" right="" ventricular="" degeneration,="" and="" the="" ratios="" of="" collagen="" iv/collagen="" il="" and="" collagen="" iv/laminin="" in="" the="" right="">

CONCLUZII:Aceste constatări indică faptul că, în unele medii genetice, tratamentul pe termen lung cu inhibitor DPP4 este dăunător și identifică un model animal pentru a studia mecanismele și a testa modalități de prevenire a stărilor patologice induse de inhibitorul DPP4.

Cuvinte cheie:inhibitori de dipeptidil peptidază 4, leziuni cardiace, hipertensiune arterială, leziuni renale, șobolani cu insuficiență cardiacă hipertensivă spontan

Efectul protector renal al Cistanche

Inhibitorii dipeptidil peptidazei 4 (DPP4) (DPP4ls; de exemplu, sitagliptin, saxagliptin și alogliptin) sunt o clasă larg utilizată de medicamente antidiabetice care cresc nivelurile de incretină prin inhibarea metabolismului lor de către DPP4. Deoarece activarea receptorilor de incretină mărește eliberarea de insulină și suprimă secreția de glucagon, terapia DPP4I îmbunătățește homeostazia glucozei.1.2

Cu toate acestea, există dovezi considerabile că DPP4 produc rezultate cardiovasculare și renale suboptime la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. De exemplu, studiul SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus [SAVOR]-Thrombolysis in Myocardial Infarct [TIM]53) a raportat că saxagliptin a crescut semnificativ spitalizarea pentru insuficiență cardiacă, a indus anomalii renale și a ținut pentru a crește mortalitatea de orice cauză. Deși o analiză a studiului EXAMINE (Examinarea rezultatelor cardiovasculare cu alogliptin vs standard de îngrijire la pacienții cu diabet zaharat tip 2 și sindrom coronarian acut) a concluzionat că alogliptina nu crește spitalizarea generală pentru insuficiență cardiacă4, această analiză a evidențiat o creștere semnificativă. rata de spitalizare pentru insuficiență cardiacă la un subgrup de pacienți fără antecedente de insuficiență cardiacă care au fost tratați cu alogliptin.4 Într-adevăr, un comitet consultativ al Food and Drug Administration din SUA a concluzionat că alogliptina crește spitalizarea pentru insuficiență cardiacă. În conformitate cu această concluzie, mai multe studii observaționale au concluzionat că DPP4Is măresc spitalizarea pentru insuficiență cardiacă.5.6O meta-analiză cuprinzătoare care a implicat 54 de studii care au înrolat 74 737 pacienți a observat o creștere aproape semnificativă cu 10,6% a riscului de spitalizare pentru insuficiență cardiacă la pacienți luând DPP4ls.7 În plus, Chen și colab. au concluzionat că sitagliptinul nu a avut beneficii cardiovasculare, dar a crescut riscul de infarct miocardic recurent și revascularizare coronariană și PROLOGUE (Program of Vascular Evaluation under Glucose Control by DPP{22}} Inhibitor) studiul nu a găsit nicio dovadă că sitagliptinul scade progresia grosimii carotidei intima-mediale.9 În cel mai bun caz, studiile cardio-vasculare sugerează că DPP4ls nu îmbunătățește mortalitatea cardiovasculară, infarctul miocardic nonfatal sau accidentul vascular cerebral nefatal.2 Acest lucru este în contrast puternic cu glucagonul. -agonişti ai receptorului peptidic-1 (GLP-1RA), care oferă în mod clar beneficii cardiovasculare şi renale în pat ienţii cu diabet zaharat de tip 2 prin activarea directă a receptorilor de incretină.2

Cistanche acteozidă pentru sănătatea rinichilor

O mai bună înțelegere a motivului pentru care DPP4ls are performanțe slabe, în comparație cu GLP-1RA, în ceea ce privește îmbunătățirea rezultatelor cardiovasculare și renale la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, poate dezvălui indicii importante cu privire la cauzele și tratamentele bolilor cardiovasculare și renale. și poate sugera modalități de îmbunătățire a rezultatelor cu terapia DPP4I. Ceea ce este necesar pentru atingerea acestor obiective este un model animal de încredere, în care DPP4ls îmbunătățește controlul glicemic, dar înrăutățește rezultatele cardiace și renale. Prin utilizarea unui astfel de model animal, poate fi posibil să se clarifice următoarele: (1) care sisteme biochimice activate de DPP4ls neutralizează efectele cardiovasculare și renale benefice ale DPP4ls la pacienți; (2) care pacienți ar beneficia cel mai mult de terapia DPP4I; și (3) ce co-terapii ar putea fi combinate cu DPP4ls pentru a îmbunătăți rezultatele pacienților.

Din păcate, spre deosebire de pacienții diabetici, modelele animale de diabet zaharat sunt copleșitoare și arată în mod constant rezultate renale și cardiovasculare semnificativ îmbunătățite cu terapia DPP4I.10-22 Cu toate acestea, munca noastră recentă demonstrează efectele dependente de context ale tratamentului pe termen lung cu sitagliptin asupra tensiunii arteriale la modelele animale. În acest sens, am observat că sitagliptinul crește tensiunea arterială la șobolanii hipertensivi spontan (SHR), are un efect redus asupra tensiunii arteriale la șobolanii Wistar-Kyoto (WKY) normotensivi și este antihipertensiv la șobolanii cu o versiune poligenetică a sindromului metabolic. (Șobolani diabetici Zucker Sprague-Dawley).23 Deoarece aceste studii au folosit același medicament, aceeași doză și același design experimental, dar au produs efecte calitativ diferite asupra tensiunii arteriale, am ajuns la concluzia că efectele DPP4ls sunt dependente de context.24

Efectele renale ale cistanche de plante

Faptul că sitagliptin agravează hipertensiunea arterială în SHR, dar nu afectează negativ tensiunea arterială la șobolanii Sprague-Dawley diabetici WKY sau Zucker, a motivat prezentul studiu să investigheze efectele „extinse” pe termen lung ale sitagliptinului la șobolani obezi cu insuficiență cardiacă spontan hipertensivă ( SHHF). Deoarece SHHF obezi are un fundal genetic SHR, ei ar trebui să fie sensibili la efectele adverse ale DPP4ls. Mai mult, deoarece SHHF are un fenotip care include sindromul metabolic (obezitate, diabet zaharat, dislipidemie și hipertensiune arterială) și caracteristici și disfuncții patologice cardiace și renale,25 ar trebui să fie mai sensibili la efectele negative cardiovasculare și renale ale DPP4ls și ar trebui să fie mai bine. modelați datele demografice ale pacienților cărora li se prescrie adesea DPP4ls. Prin urmare, am emis ipoteza că acest model animal poate fi ideal pentru a dezvălui efectele negative ale DPP4ls. Studiul actual arată fără echivoc că, în contextul genetic adecvat, administrarea prelungită a DPP4ls crește tensiunea arterială și înrăutățește structura și funcția cardiacă și renală. Aceste descoperiri au implicații pentru utilizarea actuală a DPP4Is și sugerează că SHHF obez poate fi un model preclinic util pentru a obține o mai bună înțelegere a caracteristicilor farmacologice ale DPP4ls. Această mai bună înțelegere poate, la rândul său, să îmbunătățească paradigmele de tratament cu DPP4ls și să identifice noi ținte pentru medicamentele care vizează prevenirea și tratarea bolilor cardiovasculare și renale.

Suplimente de Cistanchepentru sănătatea renală

Notă: Cistanche cu plante medicinale tradiționale chinezești (cunoscută și sub denumirea de „ierba de dragon” și „ginseng din deșert”), crește numai în deșerturile aride și calde. Ca una dintre cele nouă ierburi nemuritoare, Cistanche (cistanche tubulosa/cistanche deserticola/desertliving cistanche/cistanche salsa) conține ingrediente bogate și eficiente, cum ar fi echinacozide, acteozide, glicozide feniletanoide totale, flavonoide, polizaharide etc. Aceste ingrediente eficiente au făcut din cistanche un prețios. plante nutritive și material alimentar pentru imunitatea oamenilor, organele interne și celulele creierului și neuronii etc. Studiile farmacologice moderne au confirmat următoarele efecte ale cistanche (beneficii ale cistanche): îmbunătățirea imunității; îmbunătățirea funcției sexuale și a rinichilor; anti oboseala; anti îmbătrânire; îmbunătățirea memoriei; anti-boala Parkinson; anti-boala Alzheimer; antioxidare; ușurință-constipație; antiinflamator; promovează creșterea oaselor, albirea pielii; protejează ficatul; etc.