Partea Ⅰ Mecanisme moleculare și potențial terapeutic al - și -asaronei în tratamentul tulburărilor neurologice

Abstract

Tulburările neurologice sunt cauze importante de morbiditate și mortalitate în întreaga lume. Prevalența tot mai mare a tulburărilor neurologice, asociate cu o populație în vârstă, a intensificat povara societală asociată cu aceste boli, pentru care nu există în prezent strategii eficiente de tratament. Prin urmare, identificarea și dezvoltarea de noi abordări terapeutice, capabile să oprească sau să inverseze pierderea neuronală prin țintirea factorilor cauzali de bază care duc la neurodegenerare și moartea celulelor neuronale, sunt urgent necesare. Plantele și alte produse naturale au fost explorate ca surse de metaboliți secundari siguri, naturali, cu potențiale proprietăți neuroprotectoare. Metaboliții secundari - și -asarona se găsesc în cantități mari în rizomii plantei medicinale Acorus calamus (L.). - și -asarona prezintă multiple proprietăți farmacologice, inclusiv efecte antioxidante, antiinflamatorii, antiapoptotice, anticanceroase și neuroprotectoare. Această lucrare își propune să ofere o privire de ansamblu asupra cercetărilor actuale privind potențialul terapeutic al - și -asaronei în tratamentul tulburărilor neurologice, în special bolilor neurodegenerative precum boala Alzheimer (AD), boala Parkinson (PD), precum și boala ischemică cerebrală. , și epilepsie. Cercetările actuale indică faptul că - și -asarona exercită efecte neuroprotective prin atenuarea stresului oxidativ, acumularea anormală de proteine, neuroinflamația, deficitul de factor neurotrofic și promovarea supraviețuirii celulelor neuronale, precum și activarea diferitelor căi de semnalizare neuroprotectoare. Deși efectele benefice exercitate de - și -asaronă au fost demonstrate prin studii in vitro și in vivo pe animale, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a traduce rezultatele de laborator în terapii sigure și eficiente pentru pacienții cu AD, PD și alte boli neurologice și neurodegenerative.

Cuvinte cheie

-asaronă; -asaronă; neuroprotecție; neuroinflamație; rol molecular; terapeutic; tulburări neurologice;Beneficii Cistanche.

Click aici pentru a obținecare este avantajul Cistanche

Introducere

Sistemul nervos, o rețea complexă de nervi și celule specializate, este responsabil pentru controlul corpului și comunicarea între părțile sale. Conform Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), tulburările neurologice sunt definite ca boli ale sistemului nervos central și periferic [1]. Tulburările neurologice pot afecta creierul, nervii cranieni, nervii periferici și măduva spinării și includ boli neurotraumatice, cum ar fi accidentul vascular cerebral și leziunea măduvei spinării; boli neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer (AD) și boala Parkinson (PD); precum și tulburări neuropsihologice, cum ar fi depresia și schizofrenia [2]. În general, tulburările neurologice se caracterizează prin degenerare acută și progresivă a neuronilor, ducând în cele din urmă la disfuncție cerebrală și moartea celulelor neuronale [3]. Mecanismele moleculare care stau la baza neurodegenerării includ modificări ale metabolismului fosfolipidelor, acumularea de peroxizi lipidici, disfuncția mitocondrială, plierea greșită a proteinelor, agregarea anormală a proteinelor, nivelurile scăzute de energie celulară, calciul perturbat (Ca^{2 plus}) homeostazie, excitotoxicitate, stres oxidativ, neuroinflamație, semnalizare hormonală dereglată și apoptoză [4-6].

AD, una dintre cele mai frecvente boli neurodegenerative, se caracterizează prin înrăutățirea progresivă a învățării, a memoriei și a altor funcții cognitive odată cu vârsta. La nivel celular, AD este asociată cu formarea de plăci extracelulare formate din beta-amiloid (A) și încurcături neurofibrilare care duc la pierderi neuronale extinse. Prin reducerea nivelurilor de energie celulară și creșterea stresului oxidativ, a inflamației și a apoptozei, aceste plăci și agregate „senile” duc la moartea celulelor neuronale [7–9].

PD, a doua cea mai frecventă boală neurodegenerativă, se caracterizează patologic prin pierderea progresivă a neuronilor dopaminergici în substanța nigra pars compacta (SNpc) [10,11]. Această pierdere neuronală nigrală duce în consecință la deficiența de dopamină (DA) în striat (ST), care este corelată cu deficite motorii, cum ar fi tremor, rigiditate, bradikinezie, instabilitate posturală și tulburări de mers [12]. Moartea celulelor dopaminergice în PD este asociată cu dezvoltarea agregatelor intracelulare de sinucleină cunoscute sub numele de corpi Lewy [13].

Boala ischemică cerebrală, o formă comună de accident vascular cerebral, este a cincea cauză de deces și dizabilitate, care afectează un milion de americani în fiecare an [14]. Este cauzată de blocarea vaselor de sânge din cauza unui tromb sau embolus [15]. În repaus, creierul primește aproximativ 20% din cantitatea totală de sânge a corpului și, prin urmare, este foarte sensibil la evenimentele ischemice și chiar și ischemia de scurtă durată poate duce la leziuni cerebrale semnificative [15]. În timpul ischemiei cerebrale, o parte a creierului este lipsită de oxigen și nutrienți, ceea ce inițiază o cascadă de evenimente celulare și metabolice care pot duce la leziuni grave ale creierului. O cantitate considerabilă de dovezi sugerează că eliberarea excesului de glutamat în timpul și după o ofensă ischemică duce la hiperactivitatea receptorilor de glutamat, declanșând efecte intracelulare dăunătoare, inclusiv supraîncărcarea cu calciu și generarea de specii reactive de oxigen (ROS). Această perturbare a homeostazei celulare duce în cele din urmă la neurodegenerare [16,17].

Epilepsia este o tulburare neurologică caracterizată prin activitate electrică anormală temporară în celulele nervoase [18]. În 2015, aproximativ 70 de milioane de oameni au fost diagnosticați cu epilepsie în întreaga lume, 80% dintre aceste cazuri fiind observate în țările în curs de dezvoltare [19]. Stresul oxidativ, excitotoxicitatea glutamatului și disfuncția mitocondrială, printre altele, au fost implicate în patogeneza epilepsiei [20].

Au fost propuse mai multe abordări pentru gestionarea disfuncției neuronale și a morții celulare asociate cu tulburările neurologice. Cu toate acestea, abordările actuale servesc în primul rând la reducerea sau gestionarea simptomelor și nu au fost introduse terapii curative care să poată încetini, preveni sau inversa dezvoltarea bolii [21].

Cistanche uscateșiPastile de Cistanche

Plantele medicinale, găsite în mediul natural, reprezintă o sursă imensă de compuși bioactivi sub formă de metaboliți secundari și alți constituenți bioactivi [22]. S-a demonstrat că metaboliții secundari derivați din plante medicinale exercită efecte benefice asupra echilibrului chimic din creier prin influențarea funcției mai multor receptori de neurotransmițători, cu rezultate pozitive asupra tulburărilor cognitive [23]. Recent, cercetările noastre au identificat - și -asarona, găsită în niveluri ridicate în rizomii plantei medicinale Acorus calamus (L.), ca metaboliți secundari importanți cu potențiale beneficii terapeutice pentru tratamentul AD, PD și alte tulburări neurologice. Mecanismele care stau la baza neuroprotecției mediate de - și -asaronă sunt multiple și includ efecte antioxidante, antiapoptotice și anti-neuroinflamatorii, precum și modularea diferitelor ținte celulare și moleculare; aceste acțiuni ar putea contribui în cele din urmă la capacitatea - și -asaronei de a atenua severitatea tulburărilor neurologice [24-27] (Figura 1). Unele dintre țintele moleculare specifice implicate în neuroprotecția mediată de - și - asaronă au început recent să fie dezvăluite. De exemplu, s-a raportat că - și -asarona promovează dezintegrarea agregatelor proteice (tau, A și -sinucleina) asociate cu tulburări neurodegenerative [28,29], atenuează neuroinflamația mediată de lipopolizaharide (LPS), promovează supraviețuirea celulelor neuronale, îmbunătățește funcțiile motorii și non-motorii și previn neurodegenerarea neuronilor dopaminergici din creier (24,25. Au fost descrise și efecte antidepresive ale a- și B-asaronei (30l, în timp ce Pan și colab. [31] au arătat că B-asarona a protejat neuronii corticali și a redus volumul infarctului într-un model experimental de accident vascular cerebral ischemic.

Aici, trecem în revistă cercetările recente privind mecanismele prin care a- și p-asarona exercită efecte neuroprotectoare in vitro și in vivo, pentru a le clarifica proprietățile farmacologice și pentru a evalua critic potențialul lor ca terapeutice pentru tratamentul bolilor neurologice.

Apariția, biodisponibilitatea și farmacocinetica - și -Asaronei

Metaboliții secundari a- și B-asarona ((E-/(Z)-124-trimetoxi-5-prop{-1-enilbenzen) sunt foarte concentrați în rizomii lui Acorus mlamus Linn, Acorustatarinowii Schott, și Acorus gramineus Solander, care aparține familiei de plante Acoraceae (cunoscută în mod obișnuit ca „steagul dulce”) (32). a-asarona ca fitochimic activ este de asemenea prezentă în scoarța copacului mexican Guatteria gamers Greenman din familia Annonaceae [33] ] A. calamus, fie singur, fie în combinație cu alte plante medicinale, a fost cultivat pe scară largă în diferite regiuni tropicale și subtropicale din întreaga lume [32,34,35] și utilizat pe scară largă ca medicament tradițional de secole [32] A. calamus conține mai multe fitoconstituenți, inclusiv alcaloizi, uleiuri volatile, taninuri, glicozide (xantonă), uleiuri esențiale, flavonoide, monoterpene, steroizi, lignină, sesquiterpene, saponine, mucilagi și compuși polifenolici [36,37].În sistemul ayurvedic, A. calamus este utilizat pe scară largă pentru a trata numeroase tulburări inflamatorii [36,38–40], iar în China, practicienii tradiționali prescriu A. calamus pentru a trata constipația, problemele digestive și alte probleme de sănătate [41]. A. calamus și constituenții săi bioactivi primari s-au dovedit, de asemenea, că reduc imunosupresia indusă de stres la șobolani, rezultând o funcție imunitară îmbunătățită [42]. Atât - cât și -asarona sunt metaboliți secundari bioactivi studiați pe scară largă, având o gamă largă de proprietăți farmacologice, inclusiv antioxidante, antiinflamatorii, neuroprotectoare, antidiabetice, anticancerigene, antifungice, antimicrobiene, anti-ulceroase, antialergice, cicatrizante, pesticide, proprietăți insecticide și radioprotectoare, printre altele [36,43–47].

Suplimente de Cistanche

1. Biodisponibilitatea și farmacocinetica - și -Asaronei

Datorită caracterului lor lipofil, - și -asarona au o biodisponibilitate orală limitată, care poate fi îmbunătățită prin creșterea stabilității și solubilității lor [48,49]. Timpurile de înjumătățire plasmatică ale -și -asaronei sunt relativ scurte datorită distribuției rapide a acestor agenți la organele vitale, cum ar fi ficatul, splina, inima, rinichii, plămânii și creierul [25,48,5{{16} },51]. Administrarea orală a uleiului esențial (doză unică de 200 mg/kg) de la A. tatarinowii Schott care conține 11 la sută -asaronă și 74 la sută -asaronă la șobolani a arătat că concentrațiile plasmatice maxime au fost de 0,5 µg/mL (tmax=11 min) pentru -asaronă și 2,5 µg/mL (tmax=14 min) pentru -asaronă, cu timpi de înjumătățire plasmatică de aproximativ 1 oră [52]. Foarte important, - și -asarona sunt distribuite extensiv în creier, indicând capacitatea lor de a pătrunde în bariera hematoencefalică (BBB), care este adesea un factor limitativ atunci când se dezvoltă tratamente pentru tulburări neurologice, inclusiv boli neurodegenerative [24,25]. Lu şi colab. [49] au raportat, de asemenea, absorbția și pătrunderea rapidă a BBB de către -asaronă la șobolani. Într-un alt studiu, administrarea orală de -asaronă la 80 mg/kg a dus la o biodisponibilitate de 34% [53]. Un studiu farmacocinetic recent a demonstrat că administrarea intravenoasă (iv) de nanoparticule lipidice încărcate cu -asaronă a dus la o creștere semnificativă a nivelurilor de -asaronă detectate în plasma murină și fracțiile parenchimului cerebral, în comparație cu asarona liberă, confirmând capacitatea de a stabili și menține un tratament terapeutic. concentrația de -asaronă în plasmă care poate fi transportată rapid în BHE [54]. Într-un alt studiu, livrarea intranazală a -asaronei la creier folosind nanoparticule de copolimer metoxi poli(etilen glicol)-poli(lactidă) modificate cu lactoferină (mPEG-PLA) a arătat o permeabilitate BBB mai bună fără biodisponibilitate slabă, în comparație cu administrarea iv. Livrarea intranazală de asaronă a îmbunătățit eficiența țintirii creierului și a redus acumularea hepatică [55]. Un alt studiu a demonstrat că biodisponibilitatea absolută, eficiența țintirii creierului și procentul de eliberare a creierului mediată nazal a nanoparticulelor de PLA- -asaronă administrate nazal au fost de 74,2%, 142,24% și, respectiv, 29,83%, iar administrarea nazală a scăzut medicamentul. -hepatotoxicitate indusă [56]. Într-un model BBB in vitro, borneolul și -asarona, utilizate ca agenți co-adjuvanți, au îmbunătățit livrarea creierului a medicamentelor puerarin și tetrametilpirazină din sistemul nervos central (SNC). Deoarece acest efect ar putea fi contracarat de inhibitori ai receptorilor de adenozină, autorii au concluzionat că -asarona poate obține intrarea în SNC prin receptorii de adenozină (AR), care reprezintă o cale importantă pentru livrarea medicamentelor. În plus, administrarea concomitentă de borneol și -asaronă a scăzut expresia zonulei occludens 1 (ZO-1), o proteină importantă a joncțiunii BBB, dar a crescut expresia A1AR și A2AAR. O analiză farmacocinetică in vivo a confirmat că administrarea concomitentă de borneol și -asaronă a crescut semnificativ concentrația de puerarin și tetrametilpirazină în creier, sugerând că o doză mică de -asaronă nu numai că a îmbunătățit biodisponibilitatea orală a puerarinei și tetrametilpirazinei, ci și a crescut BBB. permeabilitatea, cu -asarona prezentând o îmbunătățire superioară a permeabilității decât borneolul [57].

O analiză de absorbție, distribuție, metabolism și excreție (ADME) in silico a arătat că -asarona a avut o bună biodisponibilitate orală și afinitate de legare față de receptorii dopaminergici [58]. Mai mult, rezultatele in silico au indicat că -asarona ar putea interacționa cu diferite reziduuri de aminoacizi atât în ​​receptorii de dopamină D2, cât și în D3 prin legături de hidrogen [58]. În același studiu, toxicitatea -asaronei a fost prezisă folosind Lazar și ProTox, instrumente de calcul folosite pentru a prognoza proprietățile toxice ale moleculelor. Lazar a prezis că -asarona este cancerigen la diferite modele de rozătoare. Analiza computațională a toxicității acute folosind ProTox a arătat că -asarona a avut o valoare LD50 ridicată (418 mg/kg) și probabilitatea ca compusul să fie mutagen în Salmonella typhimurium s-a dovedit a fi de 0,573 [58]. Un alt studiu a raportat că timpii de înjumătățire ale -asaronei în cerebel, talamus, trunchi cerebral, cortex, hipocamp și sânge au fost de 8,149, 2,832, 7,142, 1,937, 1,300 și, respectiv, 1,380 h [59].

Rezultatele preliminare din studiile farmacocinetice indică permeabilitatea rapidă și semnificativă a creierului a - și -asaronei, care se așteaptă să inducă în mod satisfăcător acțiuni neuroprotectoare semnificative necesare pentru a produce un efect terapeutic benefic. Cu toate acestea, studii suplimentare in vivo rămân necesare pentru a trage concluzii definitive cu privire la proprietățile ADME și siguranța generală a - și -asaronei.

Cistanche tubulosa

2. Toxicologia - și -Asaronei: Studii preclinice

Toxicity studies examining the effects of low doses of α- and β-asarone in rodent models have not revealed severe adverse effects. For instance, Chen et al. [60] reported that sub-chronic treatment with α-asarone (50 and 100 mg/kg, per os [p.o.], for 28 days) did not result in overt behavioral changes (walking, rearing, and grooming) in a seizure model generated in Swiss albino mice. However, α-asarone administered at a higher dose (200 mg/kg, p.o., for 28 days) significantly diminished spontaneous locomotor activity, although no mortality was observed. An acute toxicity test revealed that the oral median lethal dose (LD50) for α-asarone in mice was greater than 1000 mg/kg, with no deaths reported in any test groups [60]. In another study, mice were treated with α-asarone (150, 200, 250, 300, and 350 mg/kg) and survival was recorded for 14 days after treatment. The LD50 of α-asarone was calculated to be 245.2 mg/kg, with 95% confidence limits of 209.2–287.4 mg/kg. Deaths occurred mostly within 24 h after injection, and piloerection, ptosis, dyspnea, and ataxia were the most frequent clinical signs observed [61]. An in vivo subacute toxicity study revealed that the oral administration of β-asarone (100 mg/kg, for five consecutive days) reduced body weight and food consumption without causing mortality in pre-weanling rats [62]. Moreover, the weights of the adrenal glands and heart increased, the thymus weight decreased, and increased single-cell degenerative changes were observed in the thymus following β-asarone treatment. However, no significant changes in hematology or enzyme levels indicating hepatotoxicity were detected [62]. In yet another study, a long-term safety evaluation examining the effects of oral administration of β-asarone at 10 and 20 mg/kg p.o. for 90 days in mice did not reveal significant changes in any hematological parameters; however, blood concentrations of total bilirubin (BIL-T) increased following treatment with 20 and 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days; K+ concentrations decreased following treatments with 20 mg/kg/day of β-asarone p.o. for 90 days; and Cl− concentrations decreased following treatments with 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days [63]. Following the oral administration of β-asarone at 200 µg/kg for 20 weeks in mice, no obvious toxicity was observed. During an LD50 toxicity study, treatment with β-asarone (500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750, and 2000 mg/kg, i.v., for 24 h) did not result in marked behavioral changes, and no obvious toxicity was observed [63]. Mice that died first appeared weak and less active, followed by gradual death, and the LD50 of β-asarone was calculated to be 1560 mg/kg [63]. Taken together, based on sub-acute toxicity tests, β-asarone at doses ≤ 100 mg/kg appears to be safe for clinical use, whereas the safety of doses >100 mg/kg rămâne neclar. Pentru informații suplimentare despre toxicologia - și -asaronei, trimitem cititorul la următoarele recenzii excelente [27,64].

Referințe

1. Tulburări neurologice: provocări de sănătate publică. Disponibil online: https://www.who.int/publications/i/item/9789241563369 (accesat la 5 octombrie 2021).

2. MacDonald, BK; Cockerell, OC; Sander, JWAS; Shorvon, SD Incidența și prevalența pe parcursul vieții a tulburărilor neurologice într-un studiu prospectiv bazat pe comunitate în Marea Britanie. Brain 2000, 123 Pt 4, 665–676.

3. Gorman, AM Moartea celulelor neuronale în bolile neurodegenerative: teme recurente în jurul manipulării proteinelor. J. Cell. Mol. Med. 2008, 12, 2263–2280.

4. Iuchi, K.; Takai, T.; Hisatomi, H. Moartea celulelor prin peroxidarea lipidelor și bolile de agregare a proteinelor. Biologie 2021, 10, 399.

5. Jha, SK; Jha, NK; Kumar, D.; Ambasta, RK; Kumar, P. Legarea disfuncției mitocondriale, sindromul metabolic și semnalizarea stresului în neurodegenerare. Biochim. Biophys. Acta BBA—Mol. Baza Dis. 2017, 1863, 1132–1146.

6. Jurcau, A. Insights in the Patogenesis of Neurodegenerative Diseases: Focus on Mitocondrial Dysfunction and Oxidative Stress. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11847.

7. Deture, MA; Dickson, DW Diagnosticul neuropatologic al bolii Alzheimer. Mol. Neurodegener. 14, 32 2019.

8. Chen, GF; Xu, TH; Yan, Y.; Zhou, YR; Jiang, Y.; Melcher, K.; Xu, HE Amyloid beta: Structură, biologie și dezvoltare terapeutică bazată pe structură. Acta Pharmacol. Păcat. 2017, 38, 1205–1235.

9. Sanabria-Castro, A.; Alvarado-Echeverría, I.; Monge-Bonilla, C. Patogeneza moleculară a bolii Alzheimer: o actualizare. Ann. Neurosci. 2017, 24, 46.

10. Kouli, A.; Torsney, KM; Kuan, W.-L. Boala Parkinson: etiologie, neuropatologie și patogeneză. În boala Parkinson: patogenie și aspecte clinice; Publicații Codon: Brisbane, Australia, 2018; pp. 3–26.

11. Maiti, P.; Manna, J.; Dunbar, GL; Maiti, P.; Dunbar, GL Înțelegerea actuală a mecanismelor moleculare în boala Parkinson: Ținte pentru potențiale tratamente. Transl. Neurodegener. 2017, 6, 28.

12. Michel, PP; Hirsch, EC; Hunot, S. Înțelegerea căilor de moarte a celulelor dopaminergice în boala Parkinson. Neuron 2016, 90, 675–691.

13. Gómez-Benito, M.; Granado, N.; García-Sanz, P.; Michel, A.; Dumoulin, M.; Moratalla, R. Modelarea bolii Parkinson cu proteina alfa-sinucleină. Față. Pharmacol. 2020, 11, 356.

14. Musuka, TD; Wilton, SB; Traboulsi, M.; Hill, MD Diagnosticul și gestionarea accidentului vascular cerebral ischemic acut: Viteza este critică. Poate sa. Med. conf. univ. J. 2015, 187, 887–893.

15. Numis, AL; Fox, CK Accident vascular cerebral ischemic arterial la copii: factori de risc și etiologii. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2014, 14, 422.

16. Guo, Y.; Li, P.; Guo, Q.; Shang, K.; Yan, D.; Du, S.; Lu, Y. Fiziopatologie și biomarkeri în accidentul vascular cerebral ischemic acut-O revizuire. Trop. J. Pharm. Res. 2014, 12, 1097–1105.

17. Puteri, WJ; Rabinstein, AA; Ackerson, T.; Adeoye, OM; Bambakidis, NC; Becker, K.; Biller, J.; Brown, M.; Demaerschalk, BM; Hoh, B.; et al. Ghid pentru managementul precoce al pacienților cu AVC ischemic acut: Actualizare 2019 a Ghidurilor din 2018 pentru managementul precoce al AVC ischemic acut: Ghid pentru profesioniștii din domeniul sănătății de la American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2019, 50, E344–E418.

18. Anglia, MJ; Liverman, CT; Schultz, AM; Strawbridge, LM Epilepsie pe tot spectrul: promovarea sănătății și înțelegerii. Un rezumat al raportului Institutului de Medicină. Comportamentul cu epilepsie. 2012, 25, 266–276.

19. Muhigwa, A.; Preux, PM; Gérard, D.; Marin, B.; Boumediène, F.; Ntamwira, C.; Tsai, CH Comorbidități ale epilepsiei în țările cu venituri mici și medii: revizuire sistematică și meta-analiză. Sci. Rep. 2020, 10, 9015.

20. Pearson-Smith, JN; Patel, M. Disfuncția metabolică și stresul oxidativ în epilepsie. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2635.

21. Hussain, R.; Zubair, H.; Pursell, S.; Shahab, M. Boli neurodegenerative: mecanisme regenerative și abordări terapeutice noi. Brain Sci. 2018, 8, 177.

22. Ghorbanpour, M.; Varma, A. Plante medicinale și provocări de mediu. În Plante medicinale și provocări de mediu; Springer: Cham, Elveția, 2017; pp. 1–413.

23. Balakrishnan, R.; Azam, S.; Cho, DY; Su-Kim, I.; Choi, DK Fitochimicale naturale ca strategii terapeutice noi pentru prevenirea și tratarea bolii Parkinson: cunoștințe actuale și perspective de viitor. Oxid. Med. Celulă. Longev. 2021, 2021, 6680935.

24. Lim, HW; Kumar, H.; Kim, BW; Mai mult, SV; Kim, IW; Park, JI; Park, SY; Kim, SK; Choi, DK -Asarone (cis-2,4,{5-tri metoxi{- 1-alil fenil), atenuează mediatorii proinflamatori prin inhibarea semnalizării NF-kB și a căii JNK în BV activat cu LPS -2 celule microglia. Food Chim. Toxicol. 2014, 72, 265–272.

25. Kim, BW; Koppula, S.; Kumar, H.; Park, JY; Kim, IW; Mai mult, SV; Kim, IS; Han, SD; Kim, SK; Yoon, SH; et al. -Asarone atenuează neuroinflamația mediată de microglia prin inhibarea activării NF kappa B și atenuează deficitele comportamentale induse de MPTP într-un model de șoarece al bolii Parkinson. Neurofarmacologie 2015, 97, 46–57.

26. Lee, HJ; Ahn, SM; Pak, EU; Jung, DH; Lee, SY; Shin, HK; Choi, BT Efectele pozitive ale -asaronei asupra celulelor progenitoare neuronale transplantate într-un model murin de accident vascular cerebral ischemic. Phytomedicine 2018, 51, 151–161.

27. Chellian, R.; Pandy, V.; Mohamed, Z. Farmacologia și toxicologia - și -Asarone: O revizuire a dovezilor preclinice. Phytomedicine 2017, 32, 41–58.

28. Zeng, L.; Zhang, D.; Liu, Q.; Zhang, J.; Mu, K.; Gao, X.; Zhang, K.; Li, H.; Wang, Q.; Zheng, Y. Alpha-asarone îmbunătățește funcția cognitivă a șoarecilor APP/PS1 și reduce A 42, P-tau și neuroinflamația și promovează supraviețuirea neuronilor în hipocamp. Neuroscience 2021, 458, 141–152.

29. Huang, L.; Deng, M.; Hei.; Lu, S.; Liu, S.; Fang, Y. -asarona crește nivelurile de MEF2D și TH și reduce nivelul de sinucleină la șobolanii induși de 6-OHDA prin reglarea căii HSP70/MAPK/MEF2D/Beclin-1: activarea autofagiei mediată de Chaperone, macroautofagie inhibarea și creșterea expresiei HSP70. Comportament. Brain Res. 2016, 313, 370–379.

30. Han, T.; Han, P.; Peng, W.; Wang, XR Efecte asemănătoare antidepresivelor ale uleiului esențial și asaronei, o componentă majoră a uleiului esențial din rizomul Acorus tatarinowii. Farmacia. Biol. 2013, 51, 589–594.

31. Pa, H.; Xu, Y.; Cai, Q.; Wu, M.; Din, M. Efectele -Asaronei asupra accidentului vascular cerebral ischemic la șobolanii de ocluzie a arterei cerebrale mijlocii printr-un mecanism dependent de calea Nrf2-Elementelor de răspuns antioxidant (ARE). Med. Sci. Monit. 2021, 27, e931884.

32. Rajput, SB; Tonge, MB; Karuppayil, SM O privire de ansamblu asupra utilizărilor tradiționale și a profilului farmacologic al Acorus calamus Linn. (steagul dulce) și alte specii de Acorus. Phytomedicine 2014, 21, 268–276.

33. Chamorro, G.; Salazar, M.; Salazar, S.; Mendoza, T. Farmacologia și toxicologia jucătorilor de Guatteria și alfa-asarone. Pr. Investig. Clin. 1993, 45, 597–604. (In spaniola)

34. Mukherjee, PK; Kumar, V.; Mal, M.; Houghton, PJ Acorus calamus: Validarea științifică a tradiției ayurvedice din resursele naturale. Farmacia. Biol. 2007, 45, 651–666.

35. Sharma, V.; Singh, I.; Chaudhary, P. Acorus calamus (Planta de vindecare): O revizuire a potențialului său medicinal, micropropagare și conservare. Nat. Prod. Res. 2014, 28, 1454–1466.

36. Sharma, V.; Sharma, R.; Gautam, D.; Kuca, K.; Nepovimova, E.; Martins, N. Rolul Vacha (Acorus calamus Linn.) în tulburările neurologice și metabolice: dovezi din etnofarmacologie, fitochimie, farmacologie și studiu clinic. J. Clin. Med. 2020, 9, 1176.

37. Muthuraman, A.; Singh, N. Profilul de toxicitate orală acută și subacută a Acorus calamus (steagul dulce) la rozătoare. Pac asiatic. J. Trop. Biomed. 2012, 2, S1017–S1023.

38. Muthuraman, A.; Singh, N. Efectul de atenuare al extractului de Acorus calamus în durerea neuropatică indusă de leziuni de constricție cronică la șobolani: o dovadă a efectelor antioxidante, antiinflamatorii, neuroprotective și inhibitoare de calciu. Complement BMC. Altern. Med. 2011, 11, 24.

39. Jain, N.; Jain, R.; Jain, A.; Jain, DK; Chandel, HS Evaluarea activității de vindecare a rănilor a Acorus calamus Linn. Nat. Prod. Res. 2010, 24, 534–541.

40. Kim, H.; Han, TH; Lee, SG Activitatea antiinflamatoare a unui extract apos de frunze de Acorus calamus L. pe celulele HaCaT de keratinocite. J. Etnofarmacol. 2009, 122, 149–156.

41. Shu, H.; Zhang, S.; Lei, Q.; Zhou, J.; Ji, Y.; Luo, B.; Hong, L.; Li, F.; Liu, B.; Long, C. Etnobotanica lui Acorus în China. Acta Soc. Bot. Pol. 2018, 87, 3585.

42. Sarjan, HN; Divyashree, S.; Yajurvedi, HN Efectul protector al extractului de rizom Vacha asupra imunodeficienței cronice induse de stres la șobolan. Farmacia. Biol. 2017, 55, 1358.

43. Lam, KYC; Wu, QY; Hu, WH; Yao, P.; Wang, HY; Dong, TTX; Tsim, KWK Asarones din Acori tatarinowii Rhizoma stimulează expresia și secreția factorilor neurotrofici în astrocitele cultivate. Neurosci. Lett. 2019, 707, 134308.

44. Das, BK; Choukimath, SM; Gadad, PC Asarone și metformin întârzie carcinomul hepatocelular indus experimental în mediul diabetic. Life Sci. 2019, 230, 10–18.

45. Das, BK; Swamy, AV; Koti, BC; Gadad, PC Dovezi experimentale pentru utilizarea Acorus calamus (asarone) pentru chimioprevenția cancerului. Heliyon 2019, 5, e01585.

46. ​​Lee, JY; Lee, JY; Yun, BS; Hwang, BK Activitatea antifungică a Asaronei din rizomii Acorus gramineus. J. Agric. Food Chim. 2004, 52, 776–780.

47. Wang, N.; Han, Y.; Luo, L.; Zhang, Q.; Ning, B.; Fang, Y. -asarona induce apoptoza celulară, inhibă proliferarea celulară și scade migrarea și invazia celulelor gliomului. Biomed. Pharmacother. 2018, 106, 655–664.

48. Wu, HB; Fang, YQ Farmacocinetica -asaronei la șobolani. Acta Pharm. Păcat. 2004, 39, 836–838.

49. Lu, J.; Fu, T.; Qian, Y.; Zhang, Q.; Zhu, H.; Pan, L.; Guo, L.; Zhang, M. Distribuția -asaronei în creier urmând trei căi diferite de administrare la șobolani. EURO. J. Pharm. Sci. 2014, 63, 63–70.

50. Ren, C.; Gong, T.; Soare, X.; Zhang, Z.; Zhang, Y. Alpha-Asarone încorporat în micelii mixte adecvate pentru administrare intravenoasă: studiu de formulare, distribuție in vivo și anafilaxie. Pharmazie 2011, 66, 875–880.

51. Liu, L.; Fang, YQ Analiza distribuției -asaronei în hipocampul, trunchiul cerebral, cortexul și cerebelul de șobolan cu cromatografie gazoasă-spectrometrie de masă (GC-MS). J. Med. Plante Res. 2011, 5, 1728–1734.

52. Meng, X.; Zhao, X.; Wang, S.; Jia, P.; Bai, Y.; Liao, S.; Zheng, X. Determinarea simultană a constituenților volatili din Acorus tatarinowii Schott în plasma de șobolan prin cromatografie gazoasă-spectrometrie de masă cu monitorizare selectivă a ionilor și aplicare în studiul farmacocinetic. J. Anal. Metode Chim. 2013, 2013, 949830.

53. Qian, YY; Lu, J.; Zhang, LH; Shi, FY; Fu, TM; Guo, LW Studiu farmacocinetic privind administrarea prin inhalare a pulberii uscate de -asaronă la șobolani. China J. Chin. Mater. Med. 2015, 40, 739–743.

54. Ramalingam, P.; Ganesan, P.; Prabakaran, DS; Gupta, PK; Jonnalagadda, S.; Govindarajan, K.; Vishnu, R.; Sivalingam, K.; Sodha, S.; Choi, DK; et al. Nanoparticulele lipidice îmbunătățesc absorbția -asaronei în parenchimul cerebral: formulare, caracterizare, farmacocinetică in vivo și livrare la creier. AAPS PharmSciTech 2020, 21, 299.

55. Pan, L.; Zhou, J.; Ju, F.; Zhu, H. Livrarea intranazală a -asaronei la creier cu nanoparticule mPEG-PLA modificate cu lactoferină preparate prin emulsificarea membranei premix. Livrare droguri. Transl. Res. 2018, 8, 83–96.

56. Lu, J.; Guo, LW; Fu, TM; Zhu, GL; Dai, ZN; Zhan, GJ; Chen, LL Farmacocinetica -asaronei după administrarea intranazală și intravenoasă cu nanoparticule de PLA- -asaronă. China J. Chin. Mater. Med. 2017, 42, 2366–2372. (In chineza)

57. Wu, JY; Li, YJ; Yang, L.; Hu, YY; Hu, XB; Tang, TT; Wang, JM; Liu, XY; Xiang, DX Borneol și a-asaronă ca agenți adjuvanți pentru îmbunătățirea permeabilității barierei hematoencefalice a puerarinei și tetrametilpirazinei prin activarea receptorilor de adenozină. Livrare droguri. 2018, 25, 1858–1864.

58. Gupta, M.; Kant, K.; Sharma, R.; Kumar, A. Evaluarea potențialului anti-parkinsonian in silico al -asaronei. Cent. Nerv. Syst. Agentii Med. Chim. 2018, 18, 128–135.

59. Fang, YQ; Shi, C.; Liu, L.; Fang, RM Farmacocinetica -asaronei în sângele de iepure, hipocamp, cortex, trunchi cerebral, talamus și cerebel. Pharmazie 2012, 67, 120–123.

60. Chen, QX; Miao, JK; Li, C.; Li, XW; Wu, XM; Zhang, XP Activitate anticonvulsivă a tratamentului acut și cronic cu a-asaronă din Acorus gramineus în modele de convulsii. Biol. Farmacia. Taur. 2013, 36, 23–30.

61. Morales-Ramírez, P.; Madrigal-Bujaidar, E.; Mercader-Martínez, J.; Cassani, M.; González, G.; Chamorro-Cevallos, G.; SalazarJacobo, M. Inducerea schimbului de cromatide soră produsă de expunerea in vivo și in vitro la alfa-asaronă. Mutat. Res. 1992, 279, 269–273.

62. Comisia Europeană. Avizul Comitetului științific pentru alimente privind prezența -asaronei în arome și alte ingrediente alimentare cu proprietăți aromatizante; Comisia Europeană: Bruxelles, Belgia, 2002; pp. 1–15.

63. Liu, L.; Wang, J.; Shi, L.; Zhang, W.; Du, X.; Wang, Z.; Zhang, Y. -Asarone induce senescența în celulele cancerului colorectal prin inducerea expresiei laminei B1. Phytomedicine 2013, 20, 512–520.

64. Uebel, T.; Hermes, L.; Haupenthal, S.; Müller, L.; Esselen, M. -Asarone, -asarone și -asarone: Starea actuală a evaluării toxicologice. J. Apl. Toxicol. 2021, 41, 1166–1179.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 și Dong-Kug Choi 1,2,

1 Departamentul de Științe Aplicate a Vieții, Școala Absolventă, Programul BK21, Universitatea Konkuk, Chungju 27478, Coreea; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2 Departamentul de Biotehnologie, Institutul de Cercetare a Bolilor Inflamatorii (RID), Colegiul de Științe Biomedicale și Sănătății, Universitatea Konkuk, Chungju 27478, Coreea; kis5497@kku.ac.kr

3 Cercetare și dezvoltare, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Coreea; seol@sinilpharm.com