Partea întâi factorul de creștere a fibroblastelor 23 și osteoporoza: dovezi de la bancă până la pat

Abstract

Osteoporoza este o boală cronică debilitantă cauzată de procese dezechilibrate de remodelare osoasă care afectează integritatea structurală a osului. În ultimii zece ani, asocierea dintre factorul de creștere a fibroblastelor 23 (FGF23) și osteoporoză a fost studiată atât în ​​investigații preclinice, cât și în cele clinice. FGF23 este un factor endocrin derivat din os care reglează homeostazia minerală prin receptorii factorului de creștere a fibroblastelor (FGFR)/ complexul Klotho. Acești receptori sunt exprimați în rinichi și glanda paratiroidă. Studiile preclinice au susținut legătura dintre acțiunile locale ale FGF23 asupra proceselor de remodelare osoasă. În plus, dovezile clinice privind efectele FGF23 asupra masei osoase și fracturilor de fragilitate sugerează potențiale aplicații de diagnostic și prognostic ale FGF23 în contexte clinice, în special la vârstnici și la pacienții cu boală cronică de rinichi. Cu toate acestea, există constatări inconsistente și există zone de incertitudine care necesită explorare. Această revizuire rezumă și discută în mod cuprinzător rapoartele preclinice și clinice cu privire la rolurile FGF23 asupra osteoporozei, cu accent pe acțiunea locală, spre deosebire de acțiunea sistemică, a FGF23 asupra osului. Lacunele actuale în cunoștințe și direcțiile viitoare de cercetare sunt, de asemenea, sugerate pentru a încuraja cercetările riguroase în continuare în acest domeniu important.

Cuvinte cheie

FGF23; osteoblast; osteoclaste; markeri biochimici; remodelare osoasa; osteoporoza

Click aici pentru a afla ce este Cistanche

Introducere

Osteoporoza este o boală cronică debilitantă cauzată de un dezechilibru în procesele de remodelare osoasă care favorizează resorbția osoasă în detrimentul formării osoase. Integritatea structurală a osului este menținută prin activități complexe și interconectate ale osteoblastelor formatoare de os, osteoclastelor cu resorbție osoasă, condițiilor fizico-chimice care modulează mineralizarea matricei locale și homeostazia minerală sistemică. În ultimii zece ani, a fost studiată asocierea dintre factorul de creștere a fibroblastelor 23 (FGF23) și osteoporoză [1–4]. FGF23 este un factor endocrin derivat din os care reglează homeostazia fosfatului și vitaminei D prin receptorii factorului de creștere a fibroblastelor (FGFR)/ complexul Klotho. Acești receptori sunt exprimați în rinichi și glanda paratiroidă [5–7]. Mecanismul mediat de FGF23-interacționează cu procesele clasice de reglare a calciului/fosfatului conduse de hormonul paratiroidian (PTH) și calcitriol (vitamina D activă). În plus față de efectele sistemice ale FGF23, studiile preclinice au evidențiat perspective mecanice asupra acțiunilor locale ale FGF23 asupra proceselor de remodelare osoasă [8,9]. Mai mult, dovezi acumulate din studiile clinice au raportat asocierea dintre FGF23, remodelarea osoasă și fractura de fragilitate la vârstnici, fie cu sau fără o scădere a funcției renale. Aceste progrese recente în perspectivele cu privire la efectele FGF23 asupra homeostaziei minerale și remodelării osoase sugerează potențiale aplicații clinice ale FGF23 în context clinic. Cu toate acestea, există constatări inconsistente și există zone de incertitudine care necesită explorare. Astfel, această revizuire rezumă complet rapoartele preclinice și clinice ale rolurilor FGF23 asupra osteoporozei și bolii cronice de rinichi – boala minerală și osoasă (CKD-MBD), cu accent pe acțiunile locale, spre deosebire de acțiunile sistemice, ale FGF23 asupra os. Se discută, de asemenea, utilizarea potențială a FGF23 ca biomarker pentru osteoporoză, CKD-MBD și predicția fracturilor de fragilitate. În cele din urmă, lacunele actuale în cunoștințe și direcțiile viitoare de cercetare sunt, de asemenea, sugerate pentru a încuraja cercetările mai riguroase în acest domeniu important.

Reglarea expresiei FGF23

FGF23 este produs în principal de osteoblaste și osteocite [10–12]. În aceste tipuri de celule, expresia FGF23 este stimulată de calcitriol (prin calea de semnalizare a receptorului de vitamina D [VDR]) și hiperfosfatemia (prin detectarea nivelurilor extracelulare de fosfat mediate de transportorul de fosfat de tip III dependent de sodiu [PiT2]) [9, 13] și FGFR1c [14]. Există două legături mecanice posibile ale fosfatului extracelular ridicat (Pi) care reglează secreția FGF23 prin acțiunile FGFR1c și PiT2. Pentru primul mecanism ipotetizat, stimularea dependentă de Pi a căii ERK/MAPK prin FGFR1c poate promova expresia GALANT3, prevenind clivajul intact al FGF23 (iFGF23) prin O-glicozilare [14]. Cu toate acestea, mecanismele activării FGFR1c de către fosfatul extracelular rămân neclare. Un alt studiu a propus mecanismul în care fosfatul extracelular ridicat acționează asupra osteocitelor/osteoblastelor prin intermediul senzorilor PiT2, crescând nivelurile iFGF23 în FAM20C (promovând clivajul FGF23 prin fosforilarea la locul de clivaj) și mecanisme independente GALANT3 [13]. În plus, nu a existat nicio modificare semnificativă a secreției FGF23 dependentă de Pi atunci când calea ERK/MAPK a fost inhibată. Este posibil să se concluzioneze că legătura fiziologică dintre activarea dependentă de Pi și secreția FGF23 este în mare parte dependentă de acțiunea PiT2 prin alte căi de semnalizare în aval, altele decât ERK/MAPK. După cum s-a discutat, înțelegerea mecanicistă a reglementării FGF23 dependentă de Pi prin detectarea PiT2 rămâne de explorat.

Supliment Cistanche

Efectele FGF23 asupra homeostaziei minerale

FGF23 circulant acționează asupra complexului FGFR/Klotho (în special asupra celor care conțin subtipurile FGFR 1, 3 sau 4) asupra celulelor tubulare proximale renale [6] și celulelor paratiroidiene [7,15]. În rinichi, creșterea nivelului de FGF23 provoacă hipofosfatemie și scăderea nivelului de calcitriol. În tubii proximali, FGF23 reduce reabsorbția fosfatului prin suprimarea expresiei co-transportatorului de fosfat dependent de sodiu tip II a (NaPi-2a) [5,6,9]. Metabolismul vitaminei D este, de asemenea, sub o reglare strictă de către FGF23, care reglează 1 -hidroxilaza și o reglează în creștere 24-hidroxilaza în celulele tubulare proximale [5,6,9]. În consecință, hipofosfatemia și scăderea nivelurilor de calcitriol inhibă secreția de FGF23 derivată din os ca un control negativ de feedback prin diminuarea VDR și semnalizarea fosfatului extracelular în os. În glanda paratiroidă, reglarea PTH este o altă cale importantă pentru homeostazia os-minerale. Suprimarea PTH de către FGF23 este mediată în primul rând de un mecanism dependent de Klotho prin calea de semnalizare MAPK/ERK [7,15] și de un mecanism independent de Klotho prin calea de semnalizare a calcineurinei [16]. Chiar dacă FGF23 inhibă în mod semnificativ producția și secreția de PTH, regulatorii dominanti ai nivelurilor de PTH rămân la nivelurile circulante de calciu și calcitriol liber (ionizat), care sunt monitorizate de receptorul care sesizează calciu (CaSR) și VDR din glanda paratiroidă [17, 18]. Ulterior, nivelurile scăzute de calcitriol și hipocalcemia induse de creșterea nivelurilor de FGF23 stimulează indirect sinteza și eliberarea PTH în paratiroidă prin VDR și CaSR, depășind acțiunea inhibitoare a FGF23. Astfel, PTH crescut poate contrabalansa efectul de scădere a calciului al FGF23 prin creșterea resorbției calciului din os [5]. Acțiunile fiziologice ale FGF23 asupra homeostaziei minerale sunt rezumate în Figura 1 și Materialele suplimentare Tabelul S1.

Figura 1. Reglarea FGF23 și interacțiunea sa cu paradigma tradițională a homeostaziei minerale. În celulele tubulare proximale, legarea FGF23 cu complexul theaKlotho/FGFR provoacă hipofosfatemia prin inhibarea NaPi-2a și scăderea nivelurilor de calcitriol prin suprimarea procesului de activare a vitaminei D. Scăderea calcitriolului reduce, de asemenea, absorbția de calciu și fosfat din tractul Gl. În celulele paratiroidiene, secreția de PTH este controlată în mod dominant de calciul circulant prin CaSR, care anulează efectul inhibitor al FGF23. PTH crescut induce resorbția calciului din oase și provoacă, de asemenea, hipofosfatemie prin inhibarea activității NaPi-2. În consecință, hipofosfatemia și nivelurile scăzute de calcitriol vor acționa ca un control negativ al producției de FGF23 prin diminuarea semnalizării VDR, PiT2 și FGFRlc. Această cifră a fost generată cu o publicație licențiată de BioRender, Toronto, ON, Canada (Numărul acordului: VZ237SO181, 19 noiembrie 2021). Abrevieri: CaSR, Calcium-sensing receptor; EP, ExtracelularaKlotho; ERK1/2, kinaze reglate de semnal extracelular; FL, aKlotho de lungime completă; FGF23, factor de creștere fibroblast 23; FGFR, receptorul factorului de creștere a fibroblastelor; GALNT3, polipeptidă N-acetil.

Având în vedere faptul că homeostazia minerală umană este în mare parte dependentă de pierderea funcției renale a rinichilor în CKD și ESRD are un impact semnificativ asupra homeostaziei minerale, inclusiv hiperfosfatemia, hipocalcemia și calcitriolul scăzut. Ulterior, nivelurile de FGF23 cresc devreme și constant odată cu progresia funcției renale în stadiile incipiente ale CKD ca o compensare fiziologică pentru menținerea echilibrului normal al fosforului prin creșterea excreției urinare de fosfat în combinație cu creșterea indirectă a nivelului hormonului paratiroidian și scăderea absorbției intestinale a fosforului și a calciului. sinteza calcitriolului. În stadiile târzii, acest mecanism compensator poate deveni dezadaptativ din cauza pierderii funcțiilor renale, rezultând o creștere progresivă a nivelului de FGF23, scăderea nivelului de calcitriol, hipocalcemie și consecințe asociate, cum ar fi CKD-MBD din hiperparatiroidismul secundar. Nivelurile în exces de FGF23 în CKD/ESRD contribuie, de asemenea, direct la remodelarea și mineralizarea osului. Detaliile efectelor FGF23 asupra patogenezei CKD-MBD vor fi discutate mai târziu.

Pudra de Cistanche

Efectele locale ale FGF23 asupra osteoblastelor și formării osoase

Studiile experimentale anterioare au demonstrat că FGF23 derivat din os afectează remodelarea osoasă. În condiții fiziologice, un studiu in vitro al osteoblastelor de șoarece a arătat că expresia crescută a proteinei FGF23 a fost asociată cu activitatea osteoblastică maximă și creșterea nodulilor osoși ALP. În aceeași perioadă, s-a observat, de asemenea, o expresie crescută a OPN, care ar putea avea legătură cu creșterea FGF23 [10]. Acest studiu a arătat, de asemenea, că creșterea calcitriolului a cauzat reglarea pozitivă a FGF23 și inhibarea mineralizării matricei într-un mod dependent de doză. Acest rezultat ridică posibilitatea ca FGF23 să regleze mineralizarea osoasă prin controlul expresiei OPN. Aceste constatări au fost în concordanță cu rezultatele unui alt studiu in vitro care a arătat că tratarea MSC-urilor de șoarece cu o concentrație fiziologică de FGF23 a promovat diferențierea și activitatea osteoblastelor prin reglarea în sus a OC și ALP și OPN într-o manieră dependentă de doză [12]. Inhibarea căii FGF23-FGFR-Klotho a cauzat diminuarea formării nodulilor osteoizi, expresia redusă a markerilor osteoblastilor și OPN. Această constatare susține existența unui efect auto-/paracrin al FGF23 prin intermediul complexului FGFRs-Klotho.

Conform dovezilor preclinice recente, efectele auto-/paracrine ale FGF23 asupra mineralizării osoase au fost descoperite în Klotho și într-o manieră independentă de calcitriol [19]. Acțiunea FGF23 asupra FGFR3 a reglementat indirect mineralizarea osoasă prin suprimarea fosfatazei alcaline nespecifice tisulare (TNAP), în timp ce acțiunea calcitriol-VDR a crescut direct transcripția OPN în osteoblaste. Acest studiu a dezvăluit percepția mecanică a impactului FGF23 asupra mineralizării osoase prin doi jucători cheie: pirofosfatul (PPi) și fosfatul anorganic, dar nu direct prin transcrierea OPN. Conform dovezilor bine stabilite, PPi este sintetizat intracelular de către ectonucleotid pirofosfatază/fosfodiesteraza 1 și 3 (ENPP1 și ENPP3) [20], apoi transportat în matricea extracelulară (ECM) prin intermediul proteinei transmembranare ANK [21]. PPi poate inhiba formarea cristalelor de hidroxiapatită și depunerea pe colagenul de tip I [22,23]. Nivelurile crescute de PPi în ECM, prin urmare, inhibă mineralizarea osoasă prin același mecanism ca și activitatea OPN [24]. În consecință, PPi din ECM este hidrolizat în fosfat anorganic de către fosfataza alcalină nespecifică tisulară (TNAP) [25]. Fosfatul anorganic este o componentă majoră a cristalelor de hidroxiapatită și un stimulator stabilit al secreției OPN printr-un mecanism necunoscut [26]. În acest studiu, concentrația suprafiziologică a FGF23 a arătat un efect inhibitor asupra activității TNAP prin calea FGFR3-ERK, crescând astfel PPi extracelular și scăzând concentrația extracelulară de fosfat anorganic, scăzând în consecință expresia OPN indiferent de starea Klotho. În plus, activitatea ALP a osteoblastelor diferențiate atât de la șoarecii de tip sălbatic, cât și de la șoarecii knock-out Klotho a fost suprimată semnificativ de FGF23 într-o manieră dependentă de doză. Cu toate acestea, acțiunea FGF23 independentă de Klotho a fost găsită numai în condiția suprafiziologică (de 20 de ori nivelul fiziologic de FGF23). Studiul menționat mai sus a arătat că tratarea MSC-urilor de șoareci cu concentrații fiziologice de FGF23 a promovat diferențierea și activitatea osteoblastelor prin reglarea OC și ALP dependentă de doză, în timp ce modelul knock-out Klotho nu a modificat expresia biomarkerilor osteoblastici în același experiment [12]. ]. Aceste rezultate contradictorii ale efectelor FGF23 asupra diferențierii și activității osteoblastelor ar putea fi explicate prin următoarele explicații. Diferențierea și activitatea osteoblastelor crescute la niveluri fiziologice de FGF23 pot fi un răspuns la schimbarea echilibrului de remodelare către formarea osului ca urmare a scăderii mineralizării osoase. O altă posibilitate este ca FGF23 să aibă efecte bimodale în condiții fiziologice și suprafiziologice. În circumstanțe fiziologice, FGF23 poate acționa prin intermediul complexului FGFRs-Klotho pentru a promova diferențierea și activitatea osteoblastelor, în timp ce nivelurile suprafiziologice de FGF23 scad formarea osului prin inhibarea mineralizării osoase și a activităților osteoblastelor într-o cale independentă de Klotho. Aceste rezultate sugerează posibile roluri ale FGF23 în formarea osului, așa cum este ilustrat în Figura 2 și rezumat în Materiale suplimentare Tabelul S2.

Figura 2. Reglarea FGF23 și efectele sale autocrine/paracrine asupra formării osoase. În condiții suprafiziologice, FGF23 acționează direct asupra FGFR3 într-o manieră independentă de Klotho, inhibând astfel formarea osoasă. Creșterea FGF23 suprimă activitatea osteoblastelor diferențiate și transcripția TNAP, ceea ce provoacă ulterior acumularea de PPi în ECM și inhibă minerii de matrice. realizare. În condiții fiziologice, acțiunile FGF23 asupra receptorilor canonici (FGFRs-Klothocomplex) reduc și TNAP, scăzând mineralizarea matricei. Cu toate acestea, reglarea în sus a markerilor osteoblastici în aceste condiții poate fi cauzată de deplasarea echilibrului de remodelare către formarea osului sau de acțiunea directă a FGF23 prin intermediul receptorilor canonici. Simbolul "?" iar liniile întrerupte denotă probleme de controversă și, respectiv, mecanisme necunoscute. Această cifră a fost generată cu o publicație licențiată de BioRender, Toronto, ON, Canada (Numărul acordului: VC237SOKSX19 noiembrie 2021). Abrevieri: BALP, Fosfataza alcalina specifica osoasa; FGF23, factor de creștere fibroblast 23; Pi, fosfat anorganic; PPi, pirofosfat; Runx2, factorul de transcripție 2 legat de Runt; TNAP, Fosfataza alcalina nespecifica tisulara; OC, Osteocalcin.

Efectele locale ale FGF23 asupra osteoclastelor și resorbției osoase

Două studii au evaluat asocierea dintre FGF23 și osteoclaste [9,27]. Din primul studiu [9], stimularea semnalizării VDR prin adăugarea de calcitriol la mediile de cultură în modelul de cocultură de condrocite/osteoblaste de șoarece Knock-out VDR a dus la scăderea FGF23 și o absență a expresiei RANKL fără nicio modificare a altor markeri de osteoblast (OC). , Runx2 și OPG). În schimb, modelul de tip sălbatic din același experiment a dus la o expresie crescută a RANKL și o creștere nesemnificativă a FGF23. Expresia FGF23 a fost neschimbată fie în cultura de osteoblast de tip sălbatic, fie în VDR knock-out, aceste constatări sugerează că semnalizarea VDR condrocitelor reglează expresia FGF23, nu VDR osteoblast. O scădere a osteoclastogenezei din cauza lipsei de semnalizare VDR, rezultând astfel un raport în creștere între volumul total al osului și osul trabecular în acest studiu, ar putea fi mediată de FGF23. Cu toate acestea, ipoteza că FGF23 poate fi un efector în aval al căii de semnalizare VDR a condrocitelor care influențează expresia RANKL necesită o confirmare suplimentară. Al doilea studiu in vitro a investigat direct asocierea dintre FGF23 și osteoclaste în culturile de osteoclaste umane derivate din monocite tratate cu FGF23 [27]. Acest studiu a arătat că efectele fiziologice bifazice ale FGF23 prin FGFR au inhibat stadiile incipiente ale osteoclastogenezei în monocite umane, dar au crescut marginal resorbția osoasă mediată de osteoclaste. Cu toate acestea, legătura mecanicistă dintre acțiunile locale FGF23 asupra biologiei osteoclastelor rămâne neclară. Aceste rezultate sugerează posibile roluri ale FGF23 în remodelarea osoasă prin reglarea osteoclastogenezei și a resorbției osoase mediată de osteoclaste, așa cum este ilustrat în Figura 3 și rezumat în Materiale suplimentare Tabelul S2. Legătura mecanicistă dintre creșterea FGF23 și remodelarea osoasă raportată în aceste studii preclinice a condus la investigații clinice privind asocierea dintre FGF23 și osteoporoză la pacienții vârstnici, CKD sau cu boală renală în stadiu terminal (IRST), care au de obicei niveluri crescute de FGF23, asa cum se discuta mai tarziu.

Figura 3. Reglarea FGF23 și efectele sale autocrine/paracrine asupra osteoclastelor și resorbției osoase. O scădere a osteoclastogenezei prin reglarea în jos a expresiei RANKL poate fi mediată de FGF23 printr-un mecanism necunoscut. Efectele fiziologice bifazice ale FGF23 prin FGFR asupra culturilor de osteoclaste derivate din monocite umane inhibă stadiile incipiente ale osteoclastogenezei de la progenitorii osteoclastei, dar au inhibat substanțial resorbția osoasă mediată de osteoclaste. Cu toate acestea, ipoteza că FGF23 poate influența expresia RANKL, osteoclastogeneza și resorbția osoasă mediată de osteoclaste necesită o confirmare suplimentară. Simbolul "?" iar liniile întrerupte denotă probleme de controversă și, respectiv, mecanisme necunoscute. Această cifră a fost generată cu o publicație licențiată de BioRender, Toronto, ON, Canada (Numărul acordului: NS237SOEQK, 19 noiembrie 2021). Abrevieri: FGF23, factor de creștere a fibroblastelor 23; RANK, Receptor activator al factorului nuclear-kB; RANKL, Receptor activator of nuclear factor-kB ligand.

Extract de Cistanche

Rolul FGF23 în patogenia osteoporozei în postmenopauză și în funcție de vârstă

Osteoporoza este cauzată în primul rând de un dezechilibru în procesul de remodelare. În stadiile incipiente ale osteoporozei postmenopauză, o deficiență de estrogen induce o creștere a expresiei RANKL, care are ca rezultat creșterea numărului și a activității osteoclastelor, precum și suprimarea concomitentă a funcțiilor osteoblastelor. Ulterior, creșterea resorbției osoase nete care depășește formarea osului a determinat pierderea rapidă a masei osoase în principal trabeculare. După cum sa discutat anterior, FGF23 inhibă mineralizarea osoasă prin suprimarea TNAP și rezultând acumularea de PPi atât în ​​condiții fiziologice, cât și suprafiziologice. Astfel, FGF23 crescut ar putea accentua remodelarea negativă netă prin inhibarea formării osoase. Deși unele studii au descoperit că concentrația fiziologică crescută a FGF23 a fost asociată cu diferențierea crescută a osteoblastelor și formarea nodulilor osoși, acestea ar putea să nu fie acțiuni directe ale FGF23 asupra osteoblastelor, dar ar putea fi un răspuns compensator la inhibarea formării osoase. Efectul inhibitor auto-/paracrin al FGF23 este, de asemenea, confirmat de studiul care a indicat că nivelurile excesive de FGF23 scad activitatea ALP în osteoblastele diferențiate, în timp ce absența semnalizării FGF23 are ca rezultat o creștere independentă de Klotho, autonomă de celule a activității ALP. Mai mult, FGF23 poate regla echilibrul de remodelare osoasă prin inhibarea stadiilor incipiente ale osteoclastogenezei de la progenitorii osteoclastelor și promovând resorbția osoasă mediată de osteoclaste.

În a doua fază mai lungă (osteoporoza legată de vârstă), deteriorarea calității osoase este pierderea treptată a mineralelor din oase odată cu îmbătrânirea, care sunt, de asemenea, influențate de alte afecțiuni legate de vârstă, cum ar fi decondiționarea sau fragilitatea, deficiența de vitamina D și secundare. hiperparatiroidism. Un dezechilibru al homeostaziei minerale sistemice la vârstnici a afectat în special funcția renală, hiperfosfatemia și, în plus, a condus la o creștere a secreției de FGF23, ducând la o scădere progresivă a mineralizării osoase. Cu toate acestea, fragilitatea osoasă și fractura de fragilitate în osteoporoză sunt influențate de mai mulți factori de risc, inclusiv caracteristicile genetice, nivelul de activitate fizică care poartă greutatea, nutriția, fumatul, indicele de masă corporală (IMC), bolile concomitente și medicamentele. Dovezile clinice raportate pentru o asociere independentă între FGF23 și fragilitatea osoasă în osteoporoza postmenopauză și cea legată de vârstă au fost rezumate mai jos.

Cistanche capsule

Asociația dintre FGF23 și fragilitatea osoasă la vârstnici

După cum sa discutat anterior, rapoartele preclinice au demonstrat efectul posibil al FGF23 asupra patogenezei osteoporozei. Chiar dacă creșterea FGF23 a arătat un efect inhibitor promițător asupra mineralizării osoase în studiile preclinice, nu au existat suficiente dovezi clinice pentru a stabili o relație cauzală robustă între FGF23 și DMO, care este un predictor major al fragilității osoase. Cohorta mare de bărbați cu osteoporoză a evidențiat doar o asociere slabă între FGF23 și densitatea minerală osoasă (DMO), care s-a diminuat la ajustarea pentru potențiali factori de confuzie, inclusiv vârsta, înălțimea, greutatea și fumatul [2]. Un alt studiu la bărbați cu osteoporoză a arătat, de asemenea, că DMO al colului femural nu a fost modificată semnificativ în diferite quartile FGF23 [28]. În schimb, studiile la femeile aflate în postmenopauză au constatat că FGF23 a avut o corelație negativă puternică cu DMO [1] și o asociere semnificativă cu DMO femurală după ajustarea pentru PTH, 25(OH)D și leptină [4]. Mai mult, un alt studiu transversal la pacienții cu osteoporoză, în care majoritatea sunt femei, a demonstrat o asociere slabă independentă între FGF23 ridicat și microarhitectura osului trabecular decedat, dar nu osul cortical [3]. Cu toate acestea, aceste dovezi au fost insuficiente pentru a demonstra că creșterea FGF23 a avut un efect semnificativ clinic asupra scăderii DMO la femei. Lipsa unei asocieri independente între nivelul FGF23 și osteoporoza legată de vârstă sugerează că un efect autocrin/paracrin al FGF23 nu joacă un rol semnificativ în patogeneza osteoporozei legate de vârstă.

Referințe

1. Shen, J.; Fu, S.; Song, Y. Relația dintre nivelurile serice ale factorului de creștere a fibroblastelor 23 (FGF-23) cu masa osoasă scăzută la femeile în postmenopauză. J. Cell. Biochim. 2017, 118, 4454–4459. [CrossRef] [PubMed]

2. Marsell, R.; Mirza, MA; Mallmin, H.; Karlsson, M.; Mellström, D.; Orwoll, E.; Ohlsson, C.; Jonsson, KB; Ljunggren, O.; Larsson, TE Relația dintre factorul de creștere a fibroblastelor-23, greutatea corporală și densitatea minerală osoasă la bărbații în vârstă. Osteoporos. Int. 2009, 20, 1167–1173. [CrossRef] [PubMed]

3. Rupp, T.; Butscheidt, S.; Vettorazzi, E.; Oheim, R.; Barvencik, F.; Amling, M.; Rolvien, T. Nivelurile ridicate de FGF23 sunt asociate cu microarhitectura osoasă trabeculară afectată la pacienții cu osteoporoză. Osteoporos. Int. 2019, 30, 1655–1662. [CrossRef]

4. Bilha, SC; Bilha, A.; Ungureanu, MC; Matei, A.; Florescu, A.; Preda, C.; Covic, A.; Branișteanu, D. FGF23 Dincolo de rinichi: un nou regulator de masă osoasă în populația generală. Horm. Metab. Res. 2020, 52, 298–304. [CrossRef] [PubMed]

5. Shimada, T.; Kakitani, M.; Yamazaki, Y.; Hasegawa, H.; Takeuchi, Y.; Fujita, T.; Fukumoto, S.; Tomizuka, K.; Yamashita, T. Ablația țintită a Fgf23 demonstrează un rol fiziologic esențial al FGF23 în metabolismul fosfatului și vitaminei D. J. Clin. Investig. 2004, 113, 561–568. [CrossRef] [PubMed]

6. Takeshita, A.; Kawakami, K.; Furushima, K.; Miyajima, M.; Sakaguchi, K. Rolul central al complexului receptor tubular Klotho/FGF proximal în metabolismul reglat de fosfat și vitamina D FGF23-. Sci. Rep. 2018, 8, 6917. [CrossRef]

7. Ben-Dov, IZ; Galitzer, H.; Lavi-Moshayoff, V.; Goetz, R.; Kuro-o, M.; Mohammadi, M.; Sirkis, R.; Naveh-Mulți, T.; Silver, J. Paratiroida este un organ țintă pentru FGF23 la șobolani. J. Clin. Investig. 2007, 117, 4003–4008. [CrossRef]

8. Kawaguchi, H.; Manabe, N.; Miyaura, C.; Chikuda, H.; Nakamura, K.; Kuro-o, M. Deteriorarea independentă a diferențierii osteoblastelor și osteoclastelor la șoarecele klotho care prezintă osteopenie cu turnover scăzut. J. Clin. Investig. 1999, 104, 229–237. [CrossRef]

9. Masuyama, R.; Stockmans, I.; Torrekens, S.; Van Looveren, R.; Maes, C.; Carmeliet, P.; Bouillon, R.; Carmeliet, G. Receptorul de vitamina D din condrocite promovează osteoclastogeneza și reglează producția de FGF23 în osteoblaste. J. Clin. Investig. 2006, 116, 3150–3159. [CrossRef]

10. Yoshiko, Y.; Wang, H.; Minamizaki, T.; Ijuin, C.; Yamamoto, R.; Suemune, S.; Kozai, K.; Tanne, K.; Aubin, JE; Maeda, N. Celulele tisulare mineralizate sunt o sursă principală de FGF23. Bone 2007, 40, 1565–1573. [CrossRef]

11. Mirams, M.; Robinson, BG; Mason, RS; Nelson, AE Osul ca sursă de FGF23: Reglarea de către fosfat? Bone 2004, 35, 1192–1199. [CrossRef] [PubMed]

12. Li, Y.; El, X.; Olauson, H.; Larsson, TE; Lindgren, U. FGF23 afectează determinarea destinului liniei celulelor stem mezenchimale. Calcif. ţesut int. 2013, 93, 556–564. [CrossRef] [PubMed]

13. Bon, N.; Frangi, G.; Sourice, S.; Guicheux, J.; Beck-Cormier, S.; Beck, L. Secreția FGF23 dependentă de fosfat este modulată de PiT2/Slc20a2. Mol. Metab. 2018, 11, 197–204. [CrossRef]

14. Takashi, Y.; Kosako, H.; Sawatsubashi, S.; Kinoshita, Y.; Ito, N.; Tsoupra, MK; Nangaku, M.; Abe, M.; Matsuhisa, M.; Kato, S.; et al. Activarea receptorilor FGF neligandați de către fosfatul extracelular potențează protecția proteolitică a FGF23 prin O-glicozilare. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 2019, 116, 11418–11427. [CrossRef] [PubMed]

15. Krajisnik, T.; Björklund, P.; Marsell, R.; Ljunggren, O.; Akerström, G.; Jonsson, KB; Westin, G.; Larsson, TE Factorul de creștere a fibroblastelor-23 reglează expresia hormonului paratiroidian și a 1alfa-hidroxilazei în celulele paratiroide bovine cultivate. J. Endocrinol. 2007, 195, 125–131. [CrossRef] [PubMed]

16. Olauson, H.; Lindberg, K.; Amin, R.; Sato, T.; Jia, T.; Goetz, R.; Mohammadi, M.; Andersson, G.; Lanske, B.; Larsson, TE Eliminarea specifică a paratiroidei Klotho dezvăluie o nouă cale de semnalizare FGF23 dependentă de calcineurină care reglează secreția de PTH. PLoS Genet. 2013, 9, e1003975. [CrossRef] [PubMed]

17. Kantham, L.; Quinn, SJ; Egbuna, OI; Baxi, K.; Unturi, R.; Pang, JL; Pollak, MR; Goltzman, D.; Brown, EM Receptorul sensibil la calciu (CaSR) se apără împotriva hipercalcemiei, independent de reglarea secreției de hormon paratiroidian. A.m. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2009, 297, E915–E923. [CrossRef]

18. Ferrè, S.; Hoenderop, JGJ; Bindels, RJM Mecanisme de detectare implicate în homeostazia Ca2 plus și Mg2 plus. Rinichi Int. 2012, 82, 1157–1166. [CrossRef]

19. Murali, SK; Roschger, P.; Zeitz, U.; Klaushofer, K.; Andruhova, O.; Erben, RG FGF23 Reglează mineralizarea osoasă într-o manieră independentă de 1,25(OH)2D3 și Klotho. J. Bone Mineral. Res. 2016, 31, 129–142. [CrossRef]

20. Mackenzie, NCW; Zhu, D.; Milne, EM; nu poate Hof, R.; Martin, A.; Quarles, DL; Millán, JL; Farquharson, C.; MacRae, VE Dezvoltarea osoasă alterată și o creștere a expresiei FGF-23 la șoarecii Enpp1−/−. PLoS ONE 2012, 7, e32177. [CrossRef]

21. Ho, AM; Johnson, MD; Kingsley, DM Rolul genei de șoarece în controlul calcificării țesuturilor și al artritei. Science 2000, 289, 265–270. [CrossRef] [PubMed]

22. Russell, RG; Bisaz, S.; Donath, A.; Morgan, DB; Fleisch, H. Pirofosfat anorganic în plasmă la persoane normale și la pacienți cu hipofosfatazie, osteogeneză imperfectă și alte tulburări osoase. J. Clin. Investig. 1971, 50, 961–969. [CrossRef] [PubMed]

23. Lieben, L.; Masuyama, R.; Torrekens, S.; Van Looveren, R.; Schrooten, J.; Baatsen, P.; Lafage-Proust, MH; Dresselaers, T.; Feng, JQ; Bonewald, LF; et al. Normocalcemia este menținută la șoareci în condiții de malabsorbție a calciului prin inhibarea mineralizării osoase indusă de vitamina D. J. Clin. Investig. 2012, 122, 1803–1815. [CrossRef] [PubMed]

24. Yuan, Q.; Jiang, Y.; Zhao, X.; Sato, T.; Densmore, M.; Schüler, C.; Erben, RG; McKee, MD; Lanske, B. Creșterea osteopontinei contribuie la inhibarea mineralizării osoase la șoarecii cu deficit de FGF23-. J. Minerul de oase. Res. Off. J. Am. Soc. minerale osoase. Res. 2014, 29, 693–704. [CrossRef] [PubMed]

25. Murshed, M.; Harmey, D.; Millán, JL; McKee, MD; Karsenty, G. Coexpresia unică în osteoblastele de gene larg exprimate explică restricția spațială a mineralizării ECM la os. Genes Dev. 2005, 19, 1093–1104. [CrossRef] [PubMed]

26. Addison, WN; Azari, F.; Sørensen, ES; Kaartinen, MT; McKee, MD Pirofosfatul inhibă mineralizarea culturilor de osteoblasti prin legarea de minerale, reglarea osteopontinei și inhibarea activității fosfatazei alcaline. J. Biol. Chim. 2007, 282, 15872–15883. [CrossRef]

27. Allard, L.; Demoncheaux, N.; Machuca-Gayet, I.; Georgess, D.; Coury-Lucas, F.; Jurdic, P.; Bacchetta, J. Efectele bifazice ale vitaminei D și FGF23 asupra biologiei osteoclastelor umane. Calcif. ţesut int. 2015, 97, 69–79. [CrossRef]

28. Lane, NE; Parimi, N.; Corr, M.; Yao, W.; Cauley, JA; Nielson, CM; Ix, JH; Kado, D.; Orwoll, E. Asociația factorului de creștere a fibroblastelor serice 23 (FGF23) și a fracturilor incidente la bărbații în vârstă: studiul Fracturile osteoporotice la bărbați (MrOS). J. Minerul de oase. Res. 2013, 28, 2325–2332. [CrossRef]

Wachiranun Sirikul 1 , Natthaphat Siri-Angkul 2,3,4, Nipon Chattipakorn 2,3,4 și Siriporn C. Chattipakorn 2,4,5,

1 Departamentul de Medicină Comunitară, Facultatea de Medicină, Universitatea Chiang Mai, Chiang Mai 50200, Thailanda; wachiranun.sir@cmu.ac.th

2 Unitatea de Neurofiziologie, Centrul de Cercetare și Formare în Electrofiziologie Cardiacă, Facultatea de Medicină, Universitatea Chiang Mai, Chiang Mai 50200, Thailanda; natthaphat.s@cmu.ac.th (NS-A.); nipon.chat@cmu.ac.th (NC)

3 Unitatea de electrofiziologie cardiacă, Departamentul de Fiziologie, Facultatea de Medicină, Universitatea Chiang Mai, Chiang Mai 50200, Thailanda

4 Centrul de excelență în cercetarea electrofiziologiei cardiace, Universitatea Chiang Mai, Chiang Mai 50200, Thailanda

5 Departamentul de Biologie Orală și Științe Diagnostice, Facultatea de Stomatologie, Universitatea Chiang Mai, Chiang Mai 50200, Thailanda