Partea Ⅰ Statinele reduc riscul de carcinom hepatocelular la pacienții cu boală renală cronică și boală renală în stadiu terminal: un studiu longitudinal pe 17-an

Abstract

Carcinomul hepatocelular (HCC) este cel mai frecvent cancer la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (IRST) din Taiwan. Nu este clar dacă terapia cu statine este asociată cu riscul de HCC la pacienții hiperlipidemici cu boală renală cronică (IRC) și IRST. Folosind datele privind cererile de asigurare bazate pe populație din Taiwan, am identificat pacienți hiperlipidemici care luau sau nu statine (677.364 față de 867.707) în perioada 1999-2015. Printre acestea, au fost stabilite trei perechi de cohorte de statine și non-statine potrivite cu scorul de propensiune: 413,867 perechi cu funcție renală normală (NRF), 46.851 perechi cu CKD și 6372 perechi cu IRST. Ratele de incidență ale HCC au fost comparate, până la sfârșitul anului 2016, între cohortele cu statine și non-statine, între utilizatorii de statine hidrofile (HS) și statine lipofile (LS) și între terapia combinată statină-ezetimib (SECT) și monoterapia cu statine (SM). ) utilizatori. Incidența HCC a crescut progresiv de la grupurile NRF la CKD și IRST și a fost mai mică în cohorta cu statine decât în ​​cohorta fără statine, diferențele de incidență la 10,000 ani-persoană au crescut de la (7,77 vs. 21,4) în grupul NRF la (15,8 vs. 37,1) în grupul CKD până la (19,1 vs. 47,8) în grupul ESRD. Incidența a crescut odată cu vârsta, dar rata de risc estimată a metodei Cox a arătat o eficacitate mai mare a statinei la pacienții mai în vârstă. În rândul utilizatorilor de statine, incidența HCC a fost mai mică la utilizatorii de HS decât la utilizatorii de LS și mai mică la utilizatorii de SECT decât la utilizatorii de SM, dar diferența a fost semnificativă doar în grupul NRF. Pacienții hiperlipidemici cu CKD și IRST care primesc statine prezintă un risc redus de CHC; eficacitatea tratamentului este superioară pentru utilizatorii HS decât pentru utilizatorii LS și pentru utilizatorii SECT decât pentru utilizatorii SM, dar nu este semnificativă.

Cuvinte cheie

insuficiență renală cronică; carcinom hepatocelular; inhibitori de hidroximetilglutaril-CoA reductază; dializă renală; studiu de cohortă retrospectiv; statine.

Click aici pentru a aflacare sunt beneficiile Cistanche pentru rinichi

Introducere

Riscul de a dezvolta cancer este mai mare la pacienții dializați decât în ​​populația generală, cu un risc în exces de până la 70% [1–3]. Dintre cancere, riscul de carcinom hepatocelular (HCC) ar putea fi cu 20% până la 60% mai mare în populația de dializă decât în ​​populația generală [1-3]. HCC este unul dintre cele mai frecvente tipuri de cancer la nivel mondial în ultimele decenii, cu peste 900,000 cazuri incidente în 2020 [4]. Taiwan are cea mai mare incidență și prevalență a bolii renale în stadiu terminal (IRST) din lume [5]. În Taiwan, HCC este cea mai frecventă formă de cancer diagnosticată în rândul pacienților dializați [6]. Studiile au raportat că pacienții dializați cu infecție cu hepatită B, infecție cu hepatită C și ciroză, boală hepatică grasă nealcoolică (NAFLD) și boală hepatică alcoolică prezintă un risc crescut de a dezvolta HCC [7-10]. În ultimii ani a apărut un scenariu schimbător al factorilor de risc pentru HCC, cu proporții tot mai mari de risc de HCC legate de boala metabolică hepatică non-virală. Un studiu la nivel național italian a raportat recent că riscul de HCC ar putea fi crescut cu până la 37 la sută în ceea ce privește pacienții cu NAFLD care au șanse mai mari de a lua statine [11].

Statinele sunt în prezent cel mai utilizat grup de medicamente pentru scăderea colesterolului, care pot oferi beneficii clinice în reducerea evenimentelor cardiovasculare și creșterea supraviețuirii pe termen lung [12]. S-a sugerat, de asemenea, că statinele au efecte pleiotrope, cum ar fi efecte antiinflamatorii, anti-oxidante și antiproliferative [13-16]. Cu toate acestea, Collins et al. a declarat într-o analiză cuprinzătoare că terapia cu statine ar putea să nu ofere beneficii clinice pentru pacienții cu cancer [17]. Cercetări mai recente au raportat eficacitatea anticanceroasă a statinelor asupra mai multor tipuri de cancer, inclusiv cancerul ovarian, cancerul de prostată și HCC [18-20]. Evaluările sistemice și meta-analizele au raportat, de asemenea, că terapia cu statine ar putea reduce cu peste 40% din incidența HCC în populația generală [20,21].

Rămâne neclar dacă terapia cu statine este asociată cu un risc redus de HCC la pacienții hiperlipidemici cu CKD și BRST. În acest studiu, ne-am propus să umplem golul de dovezi prin realizarea unui studiu bazat pe populație, care compară riscul de CHC între pacienții hiperlipidemici cu și fără terapie cu statine, utilizând datele privind daunele de asigurare din Taiwan. Eficacitatea statinei a fost evaluată pentru trei grupuri de persoane asigurate: indivizi care aveau funcție renală normală (NRF), boală renală cronică (CKD) și BRST. Am comparat eficacitatea tratamentului între cohortele generale de statine și non-statine, între utilizatorii de statine hidrofile (HS) și statine lipofile (LS) și între utilizatorii de terapie combinată statină-ezetimib (SECT) și monoterapie cu statine (SM).

Extract de Cistanche și pulbere de Cistanche

Materiale și metode

1. Sursa datelor

Am folosit baza de date Health and Welfare Data Science Center a întregii populații, obținută de la Ministerul Sănătății și Bunăstării din Taiwan, constând din National Health Insurance Research Database (NHIRD), Registrul pentru boli catastrofale și registrul deceselor. Informațiile disponibile în NHIRD au inclus statutul demografic al populației asigurate, cererile de despăgubire în ambulatoriu și cererile pentru pacienți internați care constau în tratamente medicale, medicamente și costuri. Aceste date au fost legate prin identificări recodificate pentru a proteja confidențialitatea persoanelor asigurate. Clasificările medicamentelor și bolilor s-au conformat cu Sistemul de clasificare anatomic terapeutic și chimic (ATC) și cu Clasificarea statistică internațională a bolilor și problemelor de sănătate conexe a 9-a revizuire (ICD-9) pentru boli înainte de 2016 și ICD-10 din 2016 Acest studiu a fost aprobat de Comitetul de etică a cercetării de la China Medical University and Hospital (CRREC-107-021) și Ditmanson Medical Foundation Chiayi Christian Hospital (CYCH-IRB-2019063).

2. Subiecte de studiu

Am identificat 4.518.976 de pacienți cu hiperlipidemie (ICD-9: 272/1CD{-10: E780-E785) din 1999-2015 din baza de date. Dintre cei 3.161.271 de pacienți (-70 la sută) care au primit terapie cu statine, 1.101.996 de pacienți au folosit medicamentul în mod continuu timp de cel puțin 90 de zile (Figura 1). Am exclus pacienții în vârstă<40 or >80 (n=103, 946), pacienți cu antecedente de BRST sau CKD de mai puțin de 90 de zile (n=312, 201), HIV (n=609) sau transplant de rinichi ( n=946). Pacienții sunt decedați la momentul inițial (n=465), pacienții cu antecedente de cancer hepatic (n=3022) și pacienții cu IRST fără informații despre dializă (n=3443) au fost, de asemenea, excluși În general, {{11 }} pacienții au fost stratificați în cele trei sub-cohorte de statine pe baza funcției renale: pacienți cu NRF, cu IRC fără dializă și cu BRST. A 91-a zi de terapie cu statine a fost desemnată ca dată index.

Aplicând criterii de excludere similare cohortei cu statine, am identificat 867 707 de pacienți fără terapie cu statine eligibili pentru sub-cohortele fără statine. Data indexului a fost repartizată aleatoriu fiecărei persoane cu data cuprinsă între a 91-a zi după diagnosticul de hiperlipidemie și data decesului. Pacienții hiperlipidemici fără terapie cu statine au fost, de asemenea, clasificați în trei subgrupe în funcție de funcția renală, așa cum se arată în Figura 1. Din fiecare subgrup, am selectat, în continuare, aleatoriu o cohortă fără statine, cu o dimensiune a eșantionului similară cu sub-cohorta de statine corespunzătoare, frecvența potrivită cu tendința. scor (PS). PS a fost calculată prin regresie logistică multivariabilă, pe baza stării funcției renale, cu informații despre vârstă, sex, venit lunar, suprafață de locuit, comorbiditate și anul cu hiperlipidemie diagnosticată în subgrupul NRF. În subgrupul CKD, am adăugat anul diagnosticului CKD pentru ajustare. În subgrupul IRST, am adăugat în continuare anul diagnosticului IRST și tipul de dializă pentru ajustare.

efectele Cistanche

3. Rezultat și comorbiditate

All individuals in the study cohorts were followed from their index dates to the occurrence of HCC (ICD-9/ICD-10: 155/C22), deaths withdrawal from the insurance, or until the end of 2016. The primary outcome was the diagnosis of HCC. Age, gender, income (≤19,200, 19,201–21,900, 21,901–36,300, >36.300 NTD), zona de locuit (nord, centru, sud, est și în afara insulelor), comorbiditatea și utilizarea metforminei au fost considerate covariabile. Am inclus diabetul (DZ), hipertensiunea arterială, boala ficatului gras nealcoolic (NAFLD), bolile hepatice legate de alcool (ALD), infecția cu virusul hepatitei B (VHB), infecția cu virusul hepatitei C (VHC) și ciroza ca comorbidități care ar putea fi asociate cu rezultatele. Toate comorbiditățile au fost definite cu un an înainte de data indexului.

4. Analiza Statistică

Analiza datelor a comparat mai întâi distribuțiile inițiale ale statusului demografic, comorbidităților și scorurilor de propensiune între fiecare pereche de cohorte de statine și non-statine în cele 3 grupuri renale de NRF, CKD și IRST. Am calculat diferența standardizată a fiecărei variabile între fiecare pereche de cohorte. Incidența cumulativă a HCC a fost estimată și reprezentată grafic pentru fiecare cohortă folosind funcția de incidență cumulativă, iar testul Gray a fost utilizat pentru a examina diferența dintre fiecare pereche de cohorte. Incidența a fost calculată ca numărul de incidente de cazuri de HCC împărțit la suma anilor-persoană urmăriți în fiecare cohortă. Ratele de incidență ale HCC au fost calculate în funcție de vârstă (45–54, 55–64 și 65–80 ani) pentru fiecare grup renal. Analiza de regresie a riscurilor proporționale Cox a fost utilizată pentru a estima raportul de risc ajustat (aHR) și intervalul de încredere (IC) de 95% al ​​HCC în funcție de vârstă cu trei modele de ajustare: controlând perechea potrivită în modelul 1. Având în vedere că clinicienii ar putea modifica sau opri prescrierea de statine, am folosit metoda Cox dependentă de timp pentru a estima AHR a HCC în modelul 2. Am evaluat în continuare raportul de risc sub-distribuție (SHR) al HCC, ținând cont de riscul concurent de deces în model. 3. Datorită limitării eficienței computaționale, am selectat aleatoriu 1/10 pacienți perechi din subgrupul NRF pentru a evalua AHR în modelele 2 și 3. De asemenea, am calculat utilizatorii de statine hidrofile (HS) și utilizatorii de statine lipofile (LS) la non- AHR ale utilizatorilor de statine și utilizatorii SECT calculati și utilizatorii SM la AHR ale utilizatorilor non-statine. Pravastatina și rosuvastatina erau tipuri de SH, iar simvastatina, lovastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina și pitavastatina erau tipuri de LS, disponibile pentru a fi prescrise pacienților. Toate testele statistice au fost cu două fețe, iar semnificația statistică a fost definită ca valoare p < 0,05. Toate analizele au folosit SAS, versiunea 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, SUA).

Pastile de Cistanche

Referințe

1. Maisonneuve, P.; Agodoa, L.; Gellert, R.; Stewart, JH; Buccianti, G.; Lowenfels, AB; Wolfe, RA; Jones, E.; Disney, AP; Briggs, D.; et al. Cancer la pacienții dializați pentru boală renală în stadiu terminal: un studiu de colaborare internațional. Lancet 1999, 354, 93–99.

2. Lin, HF; Li, YH; Wang, CH; Chou, CL; Kuo, DJ; Fang, TC Risc crescut de cancer la pacienții cu dializă cronică: un studiu de cohortă bazat pe populație în Taiwan. Nefrol. Apelează. Transplant. 2012, 27, 1585–1590.

3. Kwon, SK; Han, JH; Kim, HY; Kang, G.; Kang, M.; Kim, YJ; Min, J. Incidențele și caracteristicile diferitelor tipuri de cancer la pacienții sub dializă: un studiu coreean la nivel național. J. Coreeană Med. Sci. 2019, 34, e176.

4. Sung, H.; Ferlay, J.; Siegel, RL; Laversanne, M.; Soerjomataram, I.; Jemal, A.; Bray, F. Statistici globale de cancer 2020: Estimări GLOBOCAN ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de cancere din 185 de țări. CA Cancer J. Clin. 2021, 71, 209–249.

5. Raport anual de date USRDS 2020: Epidemiologia bolilor de rinichi în Statele Unite; National Institutes of Health, National Institute of Diabet and Digestive and Kidney Diseases: Bethesda, MD, SUA, 2020.

6. Societatea de Nefrologie din Taiwan; Institutul Național de Cercetare în Sănătate. 2020 Kidney Disease in Taiwan, Raport anual; Hwang, SJ, Ed.; Societatea de Nefrologie din Taiwan: Taipei, Taiwan, 2021; p. 464. (în chineză)

7. Fabrizi, F.; Cerutti, R.; Alfieri, CM; Ridruejo, E. O actualizare asupra carcinomului hepatocelular în boala cronică de rinichi. Raci 2021, 13, 3617.

8. Tung, CF; Yang, DY; Hu, WH; Peng, YC; Chow, WK; Chen, GH Caracteristicile carcinomului hepatocelular la pacienții hemodializați din zona endemică a hepatitei B. Hepatogastroenterology 2003, 50, 1564–1568.

9. Henderson, WA; Shankar, R.; Gill, JM; Kim, KH; Ghany, MG; Sanderson, M.; Butt, AA Hepatita C care progresează spre carcinom hepatocelular: pacientul cu dializă VHC în dilemă. J. Viral. Hepat. 2010, 17, 59–64.

10. Younossi, ZM; Otgonsuren, M.; Henry, L.; Venkatesan, C.; Mishra, A.; Erario, M.; Hunt, S. Asociația bolii ficatului gras nonalcoolic (NAFLD) cu carcinom hepatocelular (HCC) în Statele Unite din 2004 până în 2009. Hepatology 2015, 62, 1723–1730.

11. Garuti, F.; Neri, A.; Avanzato, F.; Gramenzi, A.; Rampoldi, D.; Rucci, P.; Farinati, F.; Giannini, EG; Piscaglia, F.; Rapaccini, GL; et al. Scenariul în schimbare al carcinomului hepatocelular în Italia: o actualizare. Ficat Int. 2021, 41, 585–597.

12. Palmer, SC; Navaneethan, SD; Craig, JC; Johnson, DW; Perkovic, V.; Hegbrant, J.; Strippoli, GF HMG CoA reductază inhibitori (statine) pentru persoanele cu boală cronică de rinichi care nu necesită dializă. Sistemul bazei de date Cochrane Rev. 2014, CD007784.

13. Kuzyk, CL; Anderson, CC; Roede, JR Simvastatina induce apoptoza întârziată prin întreruperea glicolizei și afectarea mitocondrială în celulele neuroblastomului. Clin. Transl. Sci. 2020, 13, 563–572.

14. Barbalata, CI; Tefas, LR; Achim, M.; Tomuta, I.; Porfire, AS Statine în reducerea riscului și tratamentul cancerului. Lumea J. Clin. Oncol. 2020, 11, 573–588.

15. Sheikholeslami, K.; Ali Sher, A.; Lockman, S.; Kroft, D.; Ganjibakhsh, M.; Nejati-Koshki, K.; Shojaei, S.; Ghavami, S.; Rastegar, M. Simvastatin induce apoptoza în celulele tumorale cerebrale medulloblastom prin substraturi de prenilare în cascadă de mevalonat. Raci 2019, 11, 994.

16. Tilija Pun, N.; Jeong, CH Statin ca un potențial agent chimioterapeutic: actualizări actuale ca monoterapie, terapie combinată și tratament pentru rezistența la medicamente anti-cancer. Farmaceutice 2021, 14, 470.

17. Collins, R.; Reith, C.; Emberson, J.; Armitage, J.; Baigent, C.; Blackwell, L.; Blumenthal, R.; Danesh, J.; Smith, GD; DeMets, D.; et al. Interpretarea dovezilor pentru eficacitatea și siguranța terapiei cu statine. Lancet 2016, 388, 2532–2561.

18. Göbel, A.; Zinna, VM; Dell'Endice, S.; Jaschke, N.; Kuhlmann, JD; Wimberger, P.; Rachner, TD Efectele antitumorale ale inhibiției căii mevalonatului în cancerul ovarian. BMC Cancer 2020, 20, 703.

19. Allott, EH; Ebot, EM; Stopsack, KH; Gonzalez-Feliciano, AG; Markt, SC; Wilson, KM; Ahearn, TU; Gerke, TA; Downer, MK; Rider, JR; et al. Utilizarea statinei este asociată cu un risc mai scăzut de cancer de prostată PTEN-null și letal. Clin. Cancer Res. 2020, 26, 1086–1093.

20. Islam, MM; Poly, TN; Walther, BA; Yang, HC; Jack Li, YC Utilizarea statinelor și riscul de carcinom hepatocelular: o meta-analiză a studiilor observaționale. Raci 2020, 12, 671.

21. Chang, Y.; Liu, Q.; Zhou, Z.; Ding, Y.; Yang, M.; Xu, W.; Chen, K.; Zhang, Q.; Wang, Z.; Li, H. Poate tratamentul cu statine să reducă riscul de carcinom hepatocelular? O revizuire sistematică și meta-analiză. Technol Cancer Res. Trata. 2020, 19, 1533033820934881.

Fung-Chang Sung 1,2,3, Yi-Ting Yeh 4, Chih-Hsin Muo 2,5, Chih-Cheng Hsu 1,6,7, Wen-Chen Tsai 1 și Yueh-Han Hsu 8,9,10,

1. Departamentul de Administrare a Serviciilor de Sănătate, China Medical University, Taichung 404, Taiwan; fcsung@mail.cmu.edu.tw (F.-CS); cch@nhri.edu.tw (C.-CH); wtsai@mail.cmu.edu.tw (W.-CT)

2. Biroul de management al datelor de sănătate, China Medical University Hospital, Taichung 404, Taiwan; a17776@mail.cmuh.org.tw

3. Departamentul de Nutriție Alimentară și Biotehnologie a Sănătății, Universitatea Asia, Taichung 413, Taiwan

4. Divizia de Medicină de Familie, Ditmanson Medical Foundation Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Taiwan; 07673@cych.org.tw

5. Institutul Absolvent de Științe Medicale Clinice, Colegiul de Medicină, China Medical University, Taichung 404, Taiwan

6. Institutul de Științe ale Sănătății Populației, National Health Research Institutes, Zhunan 350, Taiwan

7. Departamentul de Medicină de Familie, Spitalul General Min-Sheng, Taoyuan 330, Taiwan

8. Departamentul de Cercetare Medicală, China Medical University Hospital, Taichung 404, Taiwan

9. Departamentul de Nursing, Min-Hwei Junior College of Health Care Management, Tainan 736, Taiwan

10. Divizia de Nefrologie, Departamentul de Medicină Internă, Ditmanson Medical Foundation Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Taiwan