Partea Ⅱ Valoarea adjuvantă a Herba Cistanches atunci când este utilizat în combinație cu statine în modelele murinePartea Ⅱ Valoarea adjuvantă a Herba Cistanches atunci când este utilizat în combinație cu statină în modelele murine
Mar 07, 2022
pentru mai multe informatii:emily.li@wecistanche.com
Discuţie
Studiul de față a demonstrat căHerba cistanciextract de apă (HCE), atunci când este co-tratat cu simvastatină in vivo, ar putea a) restabili greutatea musculară, inclusiv muşchii cvadriceps şi gastrocnemius; b) reduce CK plasmatică indusă de simvastatină; c) îmbunătățirea nivelului de glutation muscular (antioxidantstare); d) restabilirea potențialului membranei mitocondriale în mușchi; și e) reduce mușchiulinflamaţie, prin urmare susținând în continuare ipoteza noastră căHerba Extract de cistanchear putea exercita efecte benefice asupra toxicității musculare induse de simvastatină.
Mai mult, am demonstrat pentru prima dată căHerba Extract de cistanchear putea exercita o reducere asupra: a) greutatea ficatului; b) totalficatlipideniveluri; și c) nivelurile plasmatice de lipide și CK la șoarecii hrăniți cu conținut ridicat de grăsimi. Aceste date au sugerat că HCE are potențiale efecte benefice asupra metabolismului lipidelor hepatice și plasmatice la șoarecii cu obezitate indusă de dietă. Luate împreună, rezultatele noastre au furnizat dovezi științifice pentru prima dată că HCE nu numai că a prezentat potențiale efecte protectoare asupra toxicității induse de simvastatină în mușchi, dar ar putea exercita și efecte benefice asupra ficatului gras nealcoolic indus de dietă și asupra hiperlipidemiei atunci când este utilizat singur. sau în asociere cu simvastatină în doză redusă.
S-a documentat anterior că statina ar putea regla în jos selenoproteina, compromițând apărarea antioxidantă și contribuind la efectele sale adverse2. În modelul nostru de toxicitate musculară in vivo, am observat o reducere semnificativă a activității GPx în mușchii șobolanilor tratați cu simvastatină. Cu toate acestea, analiza noastră de expresie a genei musculare a arătat că simvastatina a indus o creștere semnificativă a expresiei genelor care reglează antioxidanții, inclusiv GPx1 și GPx7, precum și în expresia altor gene care reglează metabolismul ROS și stresul oxidativ, posibil datorită faptului că celulele musculare a suferit stres oxidativ indus de simvastatină și, prin urmare, la rândul său, a reglat în sus expresiile GPx-urilor și a altor gene sensibile la stres oxidativ ca răspuns ca mecanism de apărare23, 27. Pe de altă parte, numai HCE a crescut semnificativ expresia genelor. de GPx1, sugerândHerba Extract de cistancheare o puternică activitate antioxidantă. În plus, rezultatele noastre au demonstrat, de asemenea, că simvastatina a indus o reducere semnificativă atât a nivelului MMP mitocondrial muscular, cât și a nivelurilor ROS. Este plauzibil că simvastatina a indus expunerea excesivă la stresul oxidant asupra celulelor musculare, determinând o creștere a nivelurilor de ROS care atinge un nivel de prag care declanșează tranziția permeabilității membranei mitocondriale și duce la colapsul potențialului membranei mitocondriale28-30. În timp ce ROS generat poate fi apoi eliberat în citosol, ducând la scăderea semnificativă a nivelurilor de ROS în mitocondrie, așa cum s-a observat în studiul nostru, și provocând leziuni mitocondriale și celulare28-30. Aceste observații sunt în consonanță cu constatările din literatura anterioară. S-a demonstrat că statinele induc specii reactive de oxigen (ROS) și stres oxidativ mitocondrial, precum și că acționează direct asupra mitocondriilor tisulare pentru a induce tranziția de permeabilitate a membranei dependentă de Ca2 plus (MPT)31, 32. Interesant, HCE-ul nostru ar putea îmbunătăți potențial anti- starea oxidativă, în special activitatea GPx în mușchi, protejând astfel celulele de colapsul indus de stresul oxidativ în MMP mitocondrial și ameliorând efectele secundare cauzate de statine. Cu toate acestea, aceste ipoteze ar putea fi confirmate în continuare prin studii mecaniciste suplimentare.
Riscul de a dezvolta miopatie indusă de statine este foarte asociat cu tipul, doza, lipofilitatea, interacțiunile medicamentoase ale statinei, precum și cu alți factori de risc legați de pacient, inclusiv vârsta, comorbiditățile, sexul, genetica și etnia33. Studiile în creștere au sugerat că miopatia indusă de statine este asociată cu polimorfisme genetice în diverși transportatori de medicamente, căi de eliminare a autofagiei sau enzime implicate în sinteza creatinei34-37. Mangravite și colab. a raportat recent un potențial marker genetic care ar putea fi responsabil pentru scăderea riscului de miopatie indusă de statine36. Glicina amidinotransferaza este enzima limitatoare de viteză necesară pentru biosinteza creatinei. Creatina este sintetizată în primul rând în ficat și rinichi, care sunt apoi transportate în mușchii scheletici pentru a susține energia celulară36. Cu toate acestea, nu fiecare pacient afectat este purtător al unui astfel de polimorfism din cauza eterogenității umane. Sunt necesare studii suplimentare cu putere adecvată asupra cazurilor de miopatie indusă de statine bine caracterizate pentru a determina semnificația acestora38–40. Acest lucru a dus, de asemenea, la alte mecanisme presupuse care ar putea fi responsabile pentru miopatiile induse de statine, cum ar fi homeostazia perturbată a calciului, scăderea prenilării proteinelor și creșterea expresiei atroginei-134, 41.
Într-un alt studiu recent, Schirris et al. au identificat lactonele statine, convertite de uridin 5′-difosfat-glucuronoziltransferaze (UGT) din forma lor acidă farmacologic activă în organism la administrare, au jucat un rol major în scăderea ratei maxime de producție mitocondrială de ATP în mioblastele C2C1242. Aceste statine lactone au inhibat în mod specific activitatea enzimatică a CIII din lanțul respirator și au fost, în general, de trei ori mai puternici inductori ai citotoxicității decât formele lor acide corespunzătoare41. Mai interesant, în proba de biopsie musculară a pacienților tratați cu statine, a fost observată o acumulare marcată de statine lipofile (acide și lactonă) la acești pacienți41, ar fi util să se determine nivelurile de statine în mușchiul animalelor noastre și înțelege dacă HCE ar afecta acumularea de statine în mușchi.
Rezultatele noastre au demonstrat astaHerba Extract de cistanchear putea exercita efecte benefice asupra hiperlipidemiei care este comparabilă cu tratamentul cu simvastatină în doza inițială și utilizarea deHerba Extract de cistancheîmpreună cu doza redusă de simvastatină au redus și mai mult hiperlipidemia indusă de dietă, care părea a fi chiar mai puternică decât tratamentul cu simvastatină în monoterapie la doza sa inițială, sugerând un posibil efect aditiv/sinergic întreHerba Extract de cistancheși simvastatină asupra metabolismului lipidic. Cu toate acestea, acest efect aditiv a fost observat doar asupra nivelurilor plasmatice de colesterol și trigliceride, dar nu și asupra nivelurilor de colesterol hepatic sau de trigliceride, așa cum demonstrează lipsa unei diferențe semnificative în nivelurile de lipide hepatice între grupul de tratament concomitent cu HCE plus simvastatină șiHerba Extract de cistanchegrupul de tratament în monoterapie sau grupul de tratament în monoterapie cu simvastatină. Este posibil ca HCE să fi exercitat efect aditiv/sinergie cu simvastatina numai asupra reglarii metabolismului lipidelor plasmatice, dar nu asupra metabolismului lipidelor hepatice. Ar fi util să se efectueze studii suplimentare de interacțiune plante/medicament între HCE și simvastatină pentru a determina dacă HCE ar putea interacționa cu simvastatină pentru a afecta concentrațiile plasmatice și hepatice ale simvastatinei și/sau metaboliților săi pentru controlul metabolismului lipidic plasmatic.
Literatura anterioară a sugerat că o specie strâns înrudită Cistanche tubulosa ar putea exercita un efect hipocolesterolemic atât asupra plasmei, cât și asupra ficatului șoarecilor cărora li s-a administrat o dietă bogată în colesterol43. Deși acest studiu a sugerat potențialul Cistanche tubulosa în reducerea TC plasmatică și hepatică, a investigat doar efectele asupra colesterolului, dar nu și asupra trigliceridelor. Efectul Cistanche tubulosa asupra altor niveluri de lipide a fost investigat doar mai recent într-un studiu recent efectuat de Xiong și colab. care a demonstrat căCistanchetubulosaar putea reduce semnificativ atât nivelurile plasmatice de TC, cât și de TG la șoarecii DB/DB44. Cu toate acestea, acest studiu a folosit șoareci DB/DB care sunt animale modificate genetic care nu imită direct situația clinică reală, în care hiperlipidemia și boala ficatului gras non-alcoolic (NAFLD) sunt adesea cauzate de consumul cronic de dietă de tip occidental, adică dieta bogata in grasimi. Cu toate acestea, nu există date experimentale sau studiu detaliat care să investigheze efecteleCistanchedeserticolape hiperlipidemie sau NAFLD. Pentru a determina dacăHerbacistanci (Cistanchedeserticola) tratamentul la animalele hrănite cu conținut ridicat de grăsimi are ca rezultat o îmbunătățire a nivelurilor plasmatice și ale lipidelor hepatice, am efectuat prezentul studiu pe șoareci C57BL/6 pentru a compara efecteleHerba cistancitratamentul sindromului metabolic indus de dieta bogată în grăsimi. Capacitatea puternică a HCE de a reduce atât conținutul de lipide din plasmă, cât și din ficat la șoarecii obezi sugerează că ar putea avea un beneficiu terapeutic la oamenii cu sindrom metabolic indus de dietă, în special pentru persoanele obeze cu hiperlipidemie și NAFLD. De fapt, NAFLD afectează 10-20 procente din populația generală și este frecvent întâlnită la pacienții obezi sau diabetici45. În prezent, nu există un tratament stabilit pentru aceasta și strategia actuală de management sugerată se bazează pe regimul alimentar, scăderea în greutate și exercițiile fizice. Suplimentele alimentare/nutraceutice care ar putea ajuta la întârzierea dezvoltării sau la atenuarea acestei afecțiuni sunt, prin urmare, de mare importanță46, 47. Deși statinele exercită potențialul de a trata hiperlipidemia și, eventual, de a reduce colesterolul hepatic, apar îngrijorări cu privire la efectele lor adverse asupra mușchilor. Datorită apariției acestor reacții adverse, statinele rămân subutilizate. Capacitatea administrării HCE de a exercita efect hipolipidemic puternic și efect terapeutic asupra NAFLD indusă de dietă a oferit potențialul mare de a fi utilizat ca tratament/supliment terapeutic care vizează sindromul metabolic indus de dietă.
În concluzie, acest studiu a oferit o perspectivă asupra abordării noi a utilizăriiHerba Extract de cistanchepentru a reduce toxicitatea musculară cauzată de statine și, astfel, a anticipat mari beneficii la acei pacienți cu hiperlipidemie, prin care prescrierea de statine nu este în mod normal fezabilă din cauza toxicității musculare. În plus, efectul hipocolesterolemic alHerba Extract de cistanchea oferit beneficii suplimentare prin care doza de statină utilizată ar putea fi redusă. Desigur, vor fi necesare studii suplimentare pentru a investiga interacțiunea plante-medicament și farmacocinetica dintre HCE și simvastatină, precum și pentru a determina problema de siguranță privind utilizarea combinată aHerba Extract de cistancheși simvastatina într-un termen mai cronic în cadrul clinic.
Referințe
1. Golomb, BA & Evans, MA Efecte adverse ale statinei: o revizuire a literaturii și dovezi pentru un mecanism mitocondrial. Am J Cardiovasc Drugs 8(6), 373–418 (2008).
2. Kromer, A. & Moosmann, B. Leziunile hepatice induse de statine implică discuții între căile de biosinteză ale colesterolului și ale selenoproteinelor. Mol Pharmacol. 75(6), 1421–9 (2009).
3. Tompson, PD și colab. Miopatie asociată cu statine. JAMA. 289(13), 1681–90 (2003).
4. Kobayashi, M. şi colab. Suplimentarea cu bicarbonat ca metodă preventivă în leziunile musculare induse de statine. J Pharm Pharm Sci 11(1), 1–8 (2008).
5. Rosenbaum, D. şi colab. Întreruperea terapiei cu statine din cauza efectelor secundare musculare: un studiu în viața reală. Nutr Metab Cardiovasc Dis23(9), 871–5 (2013).
6. Arca, M. & Pigna, G. Tratarea pacienților cu intoleranță la statine. Diabetes Metab Syndr Obes 4, 155–66 (2011).
7. Vaklavas, C. şi colab. Baza moleculară a miopatiei asociate cu statine. Ateroscleroza. 202(1), 18–28 (2009).
8. Kaufmann, P. şi colab. Toxicitatea statinelor asupra mitocondriilor mușchilor scheletici de șobolan. Cell Mol Life Sci 63, 2415–25 (2006).
9. Beltowski, J., Wojcicka, G. & Jamroz-Wisniewska, A. Efecte adverse ale statinelor - mecanisme și consecințe. Curr Drug Saf 4, 209–28 (2009).
10. Velho, JA et al. Statinele induc tranziția permeabilității mitocondriale dependente de calciu. Toxicologie. 219, 124–32 (2006).
11. Kowaltowski, AJ, Castilho, RF & Vercesi, AE Tranziția permeabilității mitocondriale și stresul oxidativ. FEBS Lett 495, 12–5 (2001).
12. Extractul Siu, AH & Ko, KM Herba Cistanche îmbunătățește starea glutationului mitocondrial și respirația în inimile de șobolan, cu posibila inducere a proteinelor de decuplare. Pharm Biol. 48(5), 512–7 (2010).
13. Comisia de Farmacopee. Farmacopeea Republicii Populare Chineze 2010, Beijing: Chemical Industry Press.
14. Xiong, Q. şi colab. Activitatea hepatoprotectoare a feniletanoizilor din Cistanche deserticola. Planta Med. 64(2), 120–5 (1998).
15. Cai, RL et al. Activitatea antioboseală a extractului bogat în feniletanoizi din Cistanche deserticola. Phytother Res. 24(2), 313–5 (2010).
16. Extractul de Leung, HY & Ko, KM Herba Cistanche îmbunătățește generarea mitocondrială de ATP în inimile de șobolan și celulele H9C2. Pharm Biol.46(6), 418 (2008).
17. Lu, KG şi colab. Studiu asupra constituenților chimici ai Cistanche deserticola Ma. și Cistanche salsa (CA Mey) G. Beck. Medicamente din plante tradiționale chinezești. 26(3), 143 (1995).
18. Sui, ZF şi colab. Compus de carbohidrați solubili în apă din corpurile Herba Cistanches: Izolarea și efectul său de captare a radicalilor liberi din piele. Carbohydrate Polymers 85(1), 75 (2011).
19. Wat, E. şi colab. Efectul protector al Herba Cistanches asupra miotoxicității induse de statine in vitro. J Etnofarmacol. 190, 68–73 (2016).
20. Bui-Xuan, NH et al. Feoforbid-a foto-activat, o componentă activă a Scutellaria barbata, îmbunătățește apoptoza prin suprimarea autofagiei mediate de ERK în celulele de adenocarcinom mamar uman MDA-MB-231 negative pentru receptorul de estrogen. J Etnofarmacol. 131(1), 95–103 (2010).
21. McLoughlin, TJ și colab. Celulele inflamatorii din mușchiul scheletic de șobolan sunt crescute după contracții stimulate electric. J Appl Physiol94(3), 876–82 (2003).
22. Peterson, JM şi colab. Ibuprofen și acetaminofen: efect asupra inflamației musculare după exercițiul excentric. Med Sci Sports Exerc35(6), 892–6 (2003).
23. Varma, V. et al. Răspunsul inflamator muscular și rezistența la insulină: interacțiunea sinergică dintre macrofage și acizi grași duce la acțiunea afectată a insulinei. Am J Physiol Endocrinol Metab 296(6), E1300–10 (2009).
24. Bligh, EG & Dyer, WJ O metodă rapidă de extracție și purificare totală a lipidelor. Can J Biochem Physiol 37(8), 911–7 (1959).
25. Wat, E. şi colab. Extractul alimentar din lapte bogat în fosfolipide reduce hepatomegalia, steatoza hepatică și hiperlipidemia la șoarecii hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi. Ateroscleroza. 205(1), 144–50 (2009).
26. Harris, H. Despre conversia rapidă a hematoxilinei în hemateină în reacțiile de colorare. J Appl Micr 3, 777–780 (1900).
27. Nagasaka, H. şi colab. Relația dintre stresul oxidativ și sistemele antioxidante în ficat la pacienții cu boala Wilson: manifestarea hepatică în boala Wilson ca o consecință a stresului oxidativ crescut. Pediatr Res. 60(4), 472–7 (2006).
28. Zorov, DB et al. Eliberarea de ROS indusă de specii reactive de oxigen (ROS): un nou fenomen care însoțește inducerea tranziției permeabilității mitocondriale în miocitele cardiace. J Exp Med 192(7), 1001–14 (2000).
29. Zorov, DB et al. Eliberarea ROS indusă de ROS mitocondrial: o actualizare și o revizuire. Biochim Biophys Acta 1757(5–6), 509–17 (2006).
30. Zorov, DB et al. Speciile reactive de oxigen mitocondriale (ROS) și eliberarea de ROS indusă de ROS. Physiol Rev. 94(3), 909–50 (2014).
31. Velho, JA et al. Statinele induc tranziția permeabilității mitocondriale dependente de calciu. Toxicologie 219(1–3), 124–32 (2006).
32. Kowaltowski, AJ și colab. Tranziția permeabilității mitocondriale și stresul oxidativ. FEBS Lett. 495(1–2), 12–5 (2006).
33. Hofman, KB şi colab. Un studiu al bazei de date AERS a FDA cu privire la evenimentele adverse ale mușchilor și tendonului legate de clasa de medicamente cu statine. PLoS One 7(8), e42866 (2012).
34. Abd, TT & Jacobson, TA Miopatie indusă de statine: o revizuire și o actualizare. Opinie expertă. Drug Saf 10, 373–387 (2011).
35. Taha, DA și colab. Perspective translaționale asupra toxicității musculare induse de statine: de la cultura celulară la studiile clinice. Transl. Res. 164, 85–109 (2014).
36. Mangravite, LM et al. Un QTL dependent de statine pentru expresia GATM este asociat cu miopatia indusă de statine. Natură. 502, 377–380 (2013).
37. Needham, M. şi colab. Miotoxicitatea statinelor: o revizuire a factorilor de susceptibilitate genetică. Neuromuscul. dezordine. 24, 4–15 (2014).
38. Ballard, KD & Tompson, PD Sinteza redusă de creatină protejează împotriva miopatiei cu statine? Cell Metab. 18, 773–774 (2013).
39. Floyd, JS et al. Locusul GATM nu se reproduce în studiul rabdomiolizei. Natura 513, E1–E3 (2014).
40. Luzum, JA şi colab. Polimorfismul GATM asociat cu riscul de miopatie indusă de statine nu se reproduce în analiza caz-control a 715 indivizi dislipidemici. Cell Metab. 21, 622–627 (2015).
41. Hanai, J. şi colab. Ubiquitin ligaza atrogin-1/MAFbx specifică muşchilor mediază toxicitatea musculară indusă de statine. J. Clin. Investi. 117, 3940–3951 (2007).
42. Schirris, TJ et al. Miopatia indusă de statine este asociată cu inhibarea complexului mitocondrial III. Cell Metab. 22(3), 399–407 (2015).
43. Shimoda, H. şi colab. Efectele hipocolesterolemice ale extractului de Cistanche tubulosa, un medicament tradițional chinezesc brut, la șoareci. Am J Chin Med 37(6), 1125–38 (2009).
44. Xiong, WT și colab. Efectele anti-hiperglicemiante și hipolipidemice ale Cistanche tubulosa la șoarecii DB/DB diabetici de tip 2. J Etnofarmacol. 150(3), 935–45 (2013).
45. Farrell, GC & Larter, CZ Boala ficatului gras nonalcoolic: de la steatoză la ciroză. Hepatology 43(2 Suppl 1), S99–S112 (2006).
46. Portincasa, P. et al. Tratamentul farmacologic actual al ficatului gras nealcoolic. Curr Med Chem 13(24), 2889–900 (2006).
47. Cave, M. et al. Boala ficatului gras nonalcoolic: factori predispozanți și rolul nutriției. J Nutr Biochem 18(3), 184–95 (2007).
