Partea Ⅰ: Patologia biosintezei aldosteronului și acțiunea acestuia
Apr 14, 2023
Abstract
Aldosteronul joacă un rol cheie în sistemul renină-angiotensină-aldosteron pentru a menține volumul fluidului și homeostazia metabolismului electrolitic. Acțiunea aldosteronului este mediată de receptorul mineralocorticoid și de 11 -hidroxisteroid dehidrogenaza de tip 2 (11 -HSD2). Acțiunea sa excesivă poate provoca leziuni tisulare în organele țintă, cum ar fi fibroza miocardică și vasculară, pe lângă boala cronică de rinichi, în mod direct. Acțiunea excesivă a aldosteronului a fost, de asemenea, raportată a fi asociată cu dezechilibrul metabolismului electrolitic în boala inflamatorie intestinală și dezvoltarea bolilor pulmonare. Aldosteronismul este inițial clasificat ca primar și secundar. Aldosteronismul primar este mai frecvent și se știe că duce la hipertensiune arterială secundară și leziuni cardiovasculare ulterioare. Aldosteronismul primar este, de asemenea, împărțit în diferite subtipuri, adenoamele producătoare de aldosteron fiind cele mai frecvente și reprezentând majoritatea aldosteronismului primar unilateral. Aldosteronismul bilateral este dominat de hiperplazia difuză producătoare de aldosteron și noduli sau noduli producatori de aldosteron ca subtipuri principale. S-a raportat că toate aceste leziuni producătoare de aldosteron au mutații somatice, inclusiv KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1 și ATP2B3, toate fiind asociate cu producția excesivă de aldosteron. Printre mutațiile de mai sus, mutațiile somatice în KCNJ5 sunt cele mai frecvente în adenoamele producătoare de aldosteron și sunt compuse în cea mai mare parte din celule clare cu expresie abundentă a aldosteron sintetazei. În schimb, mutațiile cacna1d în nodulii producători de aldosteron sau nodulii producători de aldosteron se găsesc frecvent nu numai la pacienții cu hiperaldosteronism primar, ci și în regiunea glomerulară a glandelor suprarenale normale, ceea ce poate duce în cele din urmă la producția autonomă de aldosteron, care are ca rezultat normal sau aparent primar. hiperaldosteronism, dar ale cărui detalii rămân neclare.
Cuvinte cheie
aldosteron; 11 -hidroxisteroid dehidrogenază; receptor de mineralocorticoizi; patologie; aldosteronism primar;Extract de Cistanche.
Click aici pentru a cumparaSuplimente de Cistanche
Introducere
Aldosteronul este o componentă cheie a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS), menținând homeostazia volumului lichidului și a metabolismului electroliților (Laragh și colab. 1972, Laragh și Sealey 2011, Patel și colab. 2017) și este produs în suprarenale. zona glomerulară (ZG) a cortexului. Aldosteronul se poate lega de receptorul mineralocorticoid (MR) și poate regla reabsorbția apei, sodiului și potasiului (Booth și colab. 2002; Nakamura și colab. 2016; Seccia și colab. 2018). Cu toate acestea, MR poate fi activată nu numai de mineralocorticoizi precum aldosteron, ci și de glucocorticoizi, inclusiv cortizol și corticosteron, deoarece au afinitate de legare similară cu MR (Krozowski și Funder 1983; Arriza și colab. 1987; Sheppard și Funder 1987). Astfel, 11 -hidroxisteroid dehidrogenaza de tip 2 ({11 -HSD2) joacă un rol cheie în conferirea specificității mineralocorticoizilor prin degradarea in situ a cortizolului sau conversia cortizolului în cortizon, iar această enzimă are o afinitate mică de legare pentru MR și , așa cum a raportat grupul nostru, se co-localizează cu MR în aproape toate țesuturile umane (Edwards și colab. 1988; Funder și colab. 1988; Hirasawa și colab. 1997, 1999, 2000; Stewart și colab. 1987; Suzuki și colab. 1998; Takahashi et al. 1998). În plus, sa raportat că aldosteronul afectează funcția multor organe, altele decât rinichii, inclusiv țesutul cardiac, mușchiul neted vascular, colonul, glandele lacrimale, glandele sudoripare și epiteliul bronșic și că are efecte dăunătoare sau compensatorii asupra organelor menționate mai sus. .
Supraproducția autonomă de aldosteron sau aldosteronismul primar (PA) este asociată în mod obișnuit cu mutații somatice ale genelor, inclusiv subfamilia de canal de redresor intern de potasiu membru J 5 (KCNJ5), subunitatea 1D a canalului voltaj de calciu (CACNA1D), ATPază Na plus /K plus subunitatea de transport 1 (ATP1A1) și membrana plasmatică ATPază Ca2 plus transportul 3 (ATP2B3) sunt legate (Zennaro și colab., 2017). Mai mult, aceste mutații somatice sunt detectate frecvent în adenoamele producătoare de aldosteron (APA) unilaterale sau bilaterale, microsfere producătoare de aldosteron (APM) și noduli producători de aldosteron (APN), toate acestea putând duce la tensiune arterială normală sau PA semnificativă clinic. , deși detaliile lor rămân necunoscute. Prin urmare, este crucial să evidențiem următoarele puncte în acest moment; 1. aldosteronul acționează într-o mare varietate de țesuturi și joacă un rol cheie în patologia acestora; și 2. PA este o afecțiune comună care trebuie detectată și tratată într-un stadiu clinic incipient pentru a evita afectarea imediată și recalcitrantă a organelor. Prin urmare, acest articol oferă o trecere în revistă a fiziopatologiei biosintezei aldosteronului și a rolului său, precum și a patologiei PA.
Rolul fiziologic al aldosteronului în sistemul renină-angiotensină-aldosteron (RAAS)
RAAS joacă un rol cheie în reglarea volumului extracelular, a echilibrului sodiu-potasiu și a tonusului sistemului vascular în starea fiziologică umană. Primul pas în RAAS este sinteza angiotensinogenului în ficat. Angiotensinogenul este ulterior transformat în angiotensină (Ang) I prin activarea reninei, care este reglată de receptorii de presiune renală și de transportul clorurii de sodiu (NaCl) în aparatul paracelular glomerular către macula densă. Astfel, modificările tensiunii arteriale și ale echilibrului electrolitic pot duce la producția crescută de renină, catalizând în continuare conversia angiotensinogenului în Ang I ca pas de limitare a vitezei în sistem. Ang I este ulterior convertit în Ang II prin intermediul enzimei de conversie a angiotensinei (ACE), iar ACE este eliberat pe scară largă din celulele endoteliale sau alte celule. S-a raportat că ACE-2 transformă Ang II într-o altă izoformă a peptidei RAAS Ang-(1- 7), care atenuează Ang II și se crede că este un produs de degradare al Ang II. Ang II se leagă de receptorul angiotensinei II de tip 1 (AT1R) din ZG adrenocortical, ceea ce conduce ulterior la facilitarea biosintezei aldosteronului. Se crede că AT2R este o altă izoformă care antagonizează AT1R pentru a scădea tensiunea arterială. Astfel, creșterea aldosteronului stimulată de AT1R este factorul dominant suprem în RAAS, contribuind la reglarea sistemică a volumului de sodiu și lichid, precum și la excreția renală de potasiu. Aldosteronul se leagă și de receptorul mineralocorticoid (MR) și crește activitatea canalelor tubulointerstițiale Na plus (ENaC), canalelor tubulointerstițiale K plus și membrana plasmatică Na plus /K plus -ATPazei. În plus, apa urmărește mișcarea transcelulară a Na plus și menține echilibrul volumului lichidului corporal.
Herba Cistanche
Biosinteza aldosteronului în ZG suprarenocortical
În ZG adrenocorticală, legarea Ang II la AT1R este urmată de producerea de inozitol 1,4,{3}trifosfat (IP3) și diacilglicerol (DAG) după activarea fosfolipazei C (PLC) specifice inozitolului. IP3 activat duce la o creștere tranzitorie a nivelurilor de calciu intracelular, care la rândul său activează protein kinaza dependentă de calciu/calmodulină (CaMK) și în cele din urmă promovează expresia biosintezei aldosteronului în ZG suprarenal normal prin activarea legării elementului de răspuns cAMP (CREB). Ambii acești factori cresc activarea citoplasmatică a Ca și DAG a proteinei kinazei C (PKC), care acționează asupra proteinei kinazei D (PKD) pentru a activa CREB pentru a stimula transcripția proteinei regulatoare acute steroidogene (StAR), care, la rândul său, crește nivelurile de expresie a CYP11B2 (Figura). 1).
Ca și alți corticosteroizi, colesterolul este un precursor al aldosteronului și este ulterior transformat în pregnenolonă (CYP11A1) la activarea prin clivarea lanțului lateral al citocromului P450. Pregnenolona este apoi convertită în progesteron de către 3 -hidroxisteroid dehidrogenază (3 - HSD). 21-hidroxilaza (CYP21A2) catalizează conversia progesteronului în deoxicorticosteron, iar aldosteron sintetaza (CYP11B2) catalizează în cele din urmă conversia acestuia în aldosteron. Pe de altă parte, cortizolul este produs în zona fasciculată (ZF) printr-o cascadă de diferite enzime producătoare de hormoni stimulate de hormonul adrenocorticotrop (ACTH). Enzimele implicate în conversia colesterolului în 11-deoxicortizol includ CYP11A1, 17- -hidroxilaza/17,20 liaza (CYP17A1) și HSD3B. Cortizolul este în cele din urmă biosintetizat sub activarea 11 -hidroxilazei (CYP11B1) (Figura 1).
Leziuni normale ale glandelor suprarenale producătoare de aldosteron
Am demonstrat recent că, în marea majoritate a suprarenalelor umane normale, aldosteronul nu este neapărat produs difuz, ci mai degrabă în ZG sub formă de micronoduli producători de aldosteron (APM), cunoscuți anterior ca clustere de celule producătoare de aldosteron (APCC). sunt definite ca celule ZG CYP11B2-pozitive sub învelișul suprarenal, care au de obicei mai puțin de 10 mm în diametru maxim și pot fi identificate numai prin imunoreactivitatea Nici CYP11B1, nici CYP17A1 prezente în aceste APM. Spre deosebire de CYP11B2 descris mai sus, enzimele steroidogene cheie, inclusiv CYP17A1 și CYP11B1, sunt exprimate pe scară largă în zona fasciculată normală (ZF). Mai mult, am raportat recent că numărul de APM în ZG normală crește odată cu vârsta. Cu toate acestea, pe măsură ce numărul de APM a crescut, numărul total de regiuni pozitive CYP11B2-în APM a arătat, de asemenea, o corelație negativă semnificativă cu vârsta. Luate împreună, aceste rezultate sugerează că APM-urile independente de RAAS cu producție de aldosteron mai autonomă și mai puțin fiziologică sunt considerate a fi asociate cu îmbătrânirea, în timp ce producția de aldosteron nodal focalizat sau localizat în ZG poate fi considerată, de asemenea, că reprezintă modificări ale îmbătrânirii în cortexul suprarenal. Vom discuta aceste probleme mai târziu în această lucrare.
Cistanche standardizate
11 -Hidroxisteroid dehidrogenază tip 2 (11 -HSD2)
11 -Acțiunile aldosteronului mediate de HSD în țesuturile umane
După cum sa menționat mai sus, aldosteronul acționează prin legarea de MR în rinichi, colon, glandele salivare și alte organe. Cu toate acestea, rezultatele studiilor timpurii in vitro sugerează că MR are și aceeași afinitate pentru glucocorticoizi (de exemplu, cortizol și corticosteron). Prin urmare, este tentant să speculăm că în condiții fiziologice în care cortizolul seric este mult mai mare decât aldosteronul, MR poate fi ocupată în mod continuu de cortizol și este puțin probabil ca efectele specifice aldosteronului să apară la om. Cu toate acestea, constatările raportate ulterior arată că MR este activată selectiv de nivelurile picomolare de aldosteron în unitatea renală distală in vivo, dar nu de niveluri nanomolare mai mari de cortizol. Astfel, diferențele în afinitatea de legare a aldosteronului și cortizolului pentru studiile MR in vivo și in vitro oferă întrebări interesante, dar încurcate cu privire la mecanismul de acțiune al aldosteronului. Un număr de ipoteze interesante au fost propuse din punct de vedere istoric pentru a explica discrepanța mare dintre constatările in vitro și in vivo menționate mai sus. De exemplu, aldosteronul a fost propus să traverseze membranele celulare într-un mod mai specific decât cortizolul sau poate exista un mecanism necunoscut pentru a modifica concentrațiile intracelulare ale ambilor hormoni (aldosteron și cortizol). Această discrepanță destul de misterioasă a fost în cele din urmă rezolvată prin studii clinice detaliate ale bolilor rare. Lipsa conversiei de la cortizol la cortizon a fost raportată în literatura clinică. Această tulburare genetică rară, cunoscută și sub numele de sindrom de exces de mineralocorticoizi aparent, a fost raportată la copiii care au prezentat hipertensiune arterială marcată, retenție de sodiu, pierderi de potasiu și suprimare a activității reninei plasmatice în ciuda nivelurilor de mineralocorticoizi nedetectabile. Analiza ulterioară a arătat că cortizolul însuși acționează ca un mineralocorticoid la acești pacienți. Ulterior, s-a raportat că inhibarea cortizolului endogen cu dexametazonă a inversat diferite simptome din cauza supradozajului cu mineralocorticoizi, iar aceste simptome s-au restabilit chiar și după terminarea tratamentului cu dexametazonă. mecanismul misterios al acestei tulburări genetice rare, dar unice, a fost în cele din urmă clarificat la sfârșitul anilor 1980 prin studierea activității 11 -hidroxisteroid dehidrogenazei ({11 -HSD) și a stării acestei enzime, afinitatea nelegată MR în diferite aldosteron țesuturile țintă definesc specificitatea aldosteronului in vivo. În rinichi, 11 -HSD catalizează cortizolul și corticosteronul la cortizon și, respectiv, 11 -dehidrocortizon, ambele nu au nicio capacitate de legare la MR. Numai aldosteronul, care nu este catalizat de 11 -HSD, poate lega MR și în cele din urmă poate produce specificitate hormonală în țesuturile țintă in vivo.
Izoenzima 11 -HSD: tipul 1 și tipul 2
Cu toate acestea, odată cu descoperirea unui rol potențial al enzimei 11 -HSD în acțiunea mineralocorticoizilor, au fost raportate și unele constatări contradictorii sau inconsistente. De exemplu, 11 -HSD este exprimată în mod obișnuit în ficat, dar ficatul în sine nu are MR în niciunul dintre tipurile de celule. în plus, 11 -HSD nu se co-localizează neapărat cu MR în unitatea renală distală. Rezultatele de mai sus sugerează că 11 -HSD poate exista ca izoenzimă. Studiile ulterioare au relevat și existența unei noi izoenzime sau izoforme numite 11 hsd tip 2 (11 - HSD2) în plus față de forma originală, 11 hsd tip 1 (11 -HSD1). 11 -HSD2 poate metaboliza cortizolul în cortizon și nu poate concura niciodată cu legarea Mr. de aldosteron și peste 11 - HSD1 poate inactiva conversia cortizolului în cortizol activ. 11 - HSD1 este distribuit pe scară largă în țesuturile umane, cum ar fi ficatul, sistemul vascular, țesutul adipos, ovare, testicule și creier. Ulterior, am folosit dublă imunohistochimie și/sau analiză imunohistochimică folosind o serie de secțiuni de țesut oglindă pentru a demonstra că 11 -HSD2 se co-localizează în mod specific cu MR în aproape toate țesuturile țintă de aldosteron, inclusiv rinichi, țesuturi cardiace, mușchi netezi vasculari, colon, glanda lacrimală, glanda sudoripare, epiteliul bronșic și alte țesuturi. Ulterior, am demonstrat că 11 -HSD2 joacă un rol cheie nu numai în acțiunile fiziologice și patofiziologice ale aldosteronului în aceste organe umane. În secțiunile următoare, vom discuta în continuare rolul fiziopatologic al acestei foarte interesante reglementări locale a aldosteronului.
efectele beneficiilor Cistanche
Patologia acțiunilor aldosteronului
Acțiuni aldosteronului în bolile inflamatorii intestinale
Aldosteronul poate regla Na plus reabsorbția prin legarea de MR în celulele epiteliale colonice. În plus, boala inflamatorie intestinală (IBD), inclusiv colita ulceroasă sau boala Crohn, a fost raportată a fi însoțită de afectarea absorbției Na epitelial plus. Colita ulceroasă se caracterizează printr-o boală inflamatorie a mucoasei superficiale de la rect la colon, deși multe excepții au fost raportate în mod persistent. Pe de altă parte, boala Crohn este definită ca o inflamație transmurală care poate afecta orice parte a tractului gastrointestinal de la gură la anus, nu neapărat într-o manieră continuă). Descoperirile de mai sus sugerează că aldosteronul poate fi implicat în IBD, în special în legătură cu diareea severă clinic, având în vedere importanța aldosteronului în reglarea funcției tractului gastrointestinal. Am confirmat expresia 11 -HSD2 în mucoasa colonică normală, colita ulceroasă și boala Crohn. În mucoasa colonică normală, a fost detectat un gradient clar al expresiei 11 -HSD2 în epiteliul colonic și cripta colonică, adică difuzie mai pronunțată la suprafața mucoasei. Cu toate acestea, 11 -HSD2 a fost redus sau chiar absent în celulele epiteliale de suprafață din jurul leziunilor ulcerative severe în colita ulceroasă. În plus, atât nivelurile de proteină, cât și de ARNm de 11 -HSD2 nu au fost exprimate sau au fost reduse în colita ulceroasă în comparație cu celulele epiteliale colonice adiacente mucoasei neinflamate. De o importanță deosebită, nu a existat nicio diferență semnificativă în exprimarea 11 -HSD2 între pacienții cu colită ulceroasă care au primit corticosteroizi preoperatori și cei care nu au primit. Această descoperire interesantă sugerează că tratamentul cu glucocorticoizi al pacienților cu colită ulceroasă are un efect redus asupra expresiei 11 -HSD2 în celulele epiteliale colonice. S-a raportat, de asemenea, că reducerea expresiei 11 -HSD2 în colita ulceroasă este mediată de citokine proinflamatorii, inclusiv factorul de necroză tumorală (TNF) și interleukina (IL)-1, prin studii in vitro și modele de mouse. În rezumat, celulele inflamatorii colitei ulcerative pot media expresia 11 -HSD2 atât prin căile transcripționale, cât și prin translație, ducând la absorbția anormală a apei și Na plus la pacienți, ducând la diaree semnificativă clinic. Descoperirile de mai sus aruncă o lumină nouă asupra fiziopatologiei pacienților cu colită ulceroasă.
