Partea 1: Efectul protector al hidrogenului sulfurat asupra rinichilor (Recenzie)

Pentru mai multe informații. contacttina.xiang@wecistanche.com

Abstract. Hidrogenul sulfurat (H2S) este un transmițător de gaze important din punct de vedere fiziologic care servește diferite funcții biologice în organism, într-un mod similar cu cel al monoxidului de carbon și oxidului nitric. Cistationina-β-sintetazei, cystathionine-y-lyase, și cisteina transaminaze/3-mercaptopyruvate sulphotransferase sunt enzime importante implicate în producția de H2S in vivo, și mitocondriile sunt site-urile primare ale metabolismului. S-a raportat că H și S servi un rol fiziologic important înrinichi. În condiții de boală, cum ar fi leziunile de ischemie-reperfuzie, nefrotoxicitatea medicamentului și nefropatia diabetică, H2S are un rol important atât în apariția, cât și în dezvoltarea bolii. Prezenta revizuire a avut ca scop să rezume producția, metabolismul și funcțiile fiziologice ale H2S, precum și progresele înregistrate în cercetare în ceea ce privește rolul său înleziuni renaleși fibroza renală în ultimii ani.

Click aici pentru a afla cistanche tubulosa reddit

1. Introducere

Hidrogenul sulfurat (H2S) a fost inițial considerat un gaz toxic; cu toate acestea, odată cu continuarea cercetărilor, s-a demonstrat că aceasta servește unui rol important în organismele vii, devenind un alt transmițător important de gaze, alături de monoxidul de carbon (CO) și oxidul nitric (NO) (1,2). Deoarece H2S a fost confirmat a fi prezent în țesuturile mamiferelor, un număr mare de studii au sugerat că H2S poate exercitaantiinflamator,anti-oxidativstres, și efecte anti-fibrotice în organism (3,4). Studiile anterioare au confirmat că H, S servește un rol fiziologic și patologic încardiovascularsistem, creier și sistem nervos(5-7). Cu toate acestea, datorită distribuției inegale a enzimelor generatoare de H2S în diferite organe și țesuturi, concentrația de H,2S diferă foarte mult în diferite organe (8). Studiul mecanismelor de bază ale H2S în procesele fiziologice și patologice din rinichi poate ajuta la înțelegerea sistematică a mecanismelor sale biologice moleculare, în special în ceea ce privește rolul său renoprotector.

2. Proprietăți fizico-chimice generale ale H2S.

H2S este un gaz incolor care miroase similar cu ouăle putrede; mirosul de H2S poate fi preluat de sistemul olfactiv uman atunci când concentrația în aer atinge 1/400 din nivelul său toxic (9). Ca acid slab, H2S se disociază în apă pentru a ajunge la echilibru la temperatura camerei (25 °C) cu un pKa, de 6,97-7,06 și pKa, de 12,35-15,0. În plus, H2S într-o soluție apoasă este volatilă, iar conversia sa reciprocă între faza lichidă și faza gazoasă atinge echilibrul, așa cum se arată în Fig.1; acest echilibru este afectat de temperatura ambiantă, presiune și alte solute din soluția apoasă (10). În plus, H2S este foarte lipofil, ceea ce nu numai că îi permite să aibă o concentrație mai mare în condiții abundente de grăsimi, dar îi permite, de asemenea, să pătrundă liber în biofilmele lipidice fără a se baza pe canalele membranei pentru a-și exercita activitatea biologică (11). Deoarece H2S și HS coexistă într-o soluție, este dificil să se facă o distincție clară între care dintre ele are un rol în mecanismele biologice sau dacă ambele au efecte biologice.

3. Generarea și metabolismul H2S

Generarea de H2S. Sinteza H_S la mamifere se bazează în primul rând pe căi enzimatice. Trei sisteme enzimatice tradiționale care catalizează producția de H2S includ acțiunea sinergică a cystathionine-β-sintetazei (CBS), cystathionine-y-lyase (CSE) și transaminazele cisteinei (CAT) cu 3-mercaptopyruvate (3-MP) sulphotransferase (3-MST)(12,13). Cu fosfat piridoxal (de asemenea, cunoscut sub numele de vitamina B6) ca un cofactor, CSE și CBS sunt responsabile pentru majoritatea H2S endogene generate, așa cum se arată în Fig.2.L-Cisteina este catalizat de CSE sau CBS pentru a produce HS și L-serina, sau de CBS pentru a produce piruvat, NH; și H2S. CSE poate polimeriza două reziduuri de L-Cisteina în L-cistină, și apoi CSE foloseste L-cistină ca substrat pentru a descompune-l în cisteina, piruvat, și NH3. Tiocisteina generată reacționează cu alți tioli pentru a genera H2S printr-o reacție nonenzimatică. în plus, L-Cisteina polimerizes cu L-homocisteina ca substraturi pentru CSE sau CBS pentru a produce L-cystathionine și H2S. L-cistationina este în continuare descompus de CSE în L-Cisteina,a-ketobutirat și NH și L-Cisteina circulație este realizat(12,13). S-a raportat că, în reacția în care L-Cisteina este metabolizat la H2S prin CBS, cantitatea de H2S produs deβ-înlocuire este de 50X cea a β-eliminare(14). În timpul producției de H2S de către CSE, α,β-eliminarea cisteinei este sursa primară de HS, reprezentând 70% din producția de H2S(15).

Spre deosebire de CSE și CBS, 3-MST utilizează zincul metalic ca cofactor(14). În plus, L-Cisteina trebuie să fie convertite în 3-MP și acid L-glutamic prin reacția cat cu α-ketoglutarat, și 3-MP este apoi desulfurat de 3-MST ca un substrat direct pentru a produce HS și piruvat(16,17). În peroxizomi, D-aminoacid oxidază catalizează D-Cisteina, în loc de L-Cisteina, pentru a produce 3-MP, NH3 și H2O, în prezența apei și oxigenului, iar rezultatul 3-MP este transferat la mitocondriile pentru utilizarea 3-MST pentru a genera H2S(18). Intrarea a 3 MP în peroxidază în mitocondrii este, în general, sub formă de vezicule, așa cum se arată în Fig.2. Observațiile clinice au raportat că sinteza CSE și CBS la pacienții cu boală renală cronică este redusă, în timp ce expresia homocisteinei 3-MST și hemoragice este crescută(19). Acest lucru poate fi explicat prin mecanismul specific de acțiune utilizat de enzimele menționate mai sus pentru a genera H2S. Când producția de H2S de CBS și CSE prin calea L-homocisteina/L-cystathionine este redusă, utilizarea de L-homocisteina este restricționată, și pacientul poate prezenta cu hiperhomocisteinemie.

Metabolismul H2S. H2S în organism este metabolizat în primul rând de mitocondrii(20). Sulfochinona oxidoreductaza (SQOR)în mitocondriile pot utiliza H2S și metaboliza-l în tiosulfat cu ajutorul sulftransferazei tiosulfat (TST) și tiol dioxigenază (ETHEl). În timpul acestui proces, glutationul redus are un rol important, iar tiosulfatul este oxidat în continuare sub acțiunea tiosulfatului reductaza și sulfit oxidazei (SUOX) și, în cele din urmă, excretat sub formă de sulfat prin rinichi, așa cum se arată în Fig.3.Rolul lui O, în acest proces, este de neînlocuit (21,22). În special, coenzima Q(CoQ) este strâns legată de enzimele menționate mai sus. Un studiu anterior a arătat că absența CoQ poate induce dereglarea nivelurilor de expresie a oxidoreductaza de tiochinonă, TST, ETHE1 și SUOX(23). În stadiile incipiente ale deficitului de CoQQ, nivelurile de SQOR sunt semnificativ a scăzut, care afectează oxidareA H2S, și suplimentarea CoQ poate salva metabolismul H2S fără a afecta producția sa (24). În timp ce activitatea SQOR și nivelurile de proteine scad, nivelurile de proteine ale celorlalte enzime mitocondriale (TST, ETHEl și SUOX) în calea de oxidare H2S cresc în fibroblaste; cu toate acestea, nu este clar dacă creșterea nivelurilor mai multor enzime este o creștere temporară a compensației sau invers proporțională cu scăderea nivelurilor SQOR (23). Prin urmare, este important să se exploreze efectul deficitului de CoQ asupra enzimelor metabolice H2S, care pot ajuta la studierea reglarea concentrației de H2S prin căi metabolice H2S pentru a afecta mai multe căi de semnalizare din organism.

În condiții fiziologice normale, când producția de H2S în țesuturi depășește metabolismul de utilizare, este necesară o altă cale metabolică, metiltransferaza citoplasmatică. Până în prezent, metiltransferazele cunoscute în corpul uman sunt metiltransferaza tiopurină (TPMT) și tiol metiltransferaza (TMT). TPMT metilează selectiv compușii tiopurinei, în timp ce TMT metilează selectiv substraturile mercaptan alifatice. Folosind spectrometria de masă pentru a măsura direct formarea sulfurii de metil, metilarea H2S și curbele cinetice obținute au fost evaluate anterior; Km de metilare a SA a fost de 146,2+29,2 μmol(25). De asemenea, s-a demonstrat că proteina umană asemănătoare metiltransferazei 7B poate cataliza transferul unui grup de metil de la S-adenozină 1-metionină la H2S și alte molecule mici mercaptan exogene, metabolizând astfel H2S (25). În plus, H2S poate fi îndepărtat prin methemoglobină sau molecule metalice/nemetalice, cum ar fi glutationul oxidat (26).

4. Rolul fiziologic al H2S în rinichi

Funcția excretorie renală. Studiile clinice au confirmat că nivelurile plasmatice de H2S sunt corelate pozitiv cu rata de filtrare glomerulară la pacienții cu boală renală cronică (CKD). în plus, conținutul de homocisteină serică la pacienții cu CKD avansat(CKD3-5)a fost raportat a fi semnificativ mai mare decât cel la pacienții cu CKD precoce (CKD1-2), iar creșterile nivelurilor serice de homocisteină sunt asociate cu scăderea funcției renale(19). S-a demonstrat că hiperhomocisteinemia agravează depunerea proteinelor matricei extracelulare (ECM) și distrugerea connexinei și duce la fosforilarea noteniei endoteliale (eNOS) în celulele endoteliale vasculare renale, reducând astfel biodisponibilitatea NO pentru a induce vasoconstricția și a scădea fluxul sanguin renal, ceea ce se manifestă printr-o scădere a nivelurilor plasmatice de H2S și a ratei de filtrare glomerulară (GFR)(27). H2S poate crește excreția urinară de sodiu și potasiu prin inhibarea co-transportatorilor Na-K-2Cl și a Na-K-ATPase. Experimentele in vivo au arătat că perfuzia arterei intra-renale a donatorului de H2S NaHS poate crește fluxul sanguin renal, GFR și excreția de sodiu urinar [U(Na)x volum] și potasiu [U(K)x volum), iar infuzia de L-Cisteină prin artera renală pentru a crește concentrația substratului H2S ar putea simula acest efect (28). În plus, H2S poate bloca deschiderea fosfatidilului 3,4,5-trifosfat dependente de canalele epiteliale renale distale de sodiu induse de H2O, reduce reabsorbția sodiului de către nefroni și crește excreția urinară de sodiu (29). în plus, s-a demonstrat că utilizarea inhibitorilor enzimei CSE și CBS propargylglycine și amino-oxoacetat a crescut volumul urinei și a scăzut presiunea osmotică a urinei la șoareci; acest lucru este legat de scăderea indusă de HS în expresia aquaporin(AQP)-2 în medulla renală. În urma tratamentului cu GYY4137, un donator H2S susținut agent de eliberare, nivelurile de expresie a AQP-2 au fost semnificativ upregulated (30).

H2S poate viza direct unele legături disulfidice sensibile la H2S în receptorul factorului de creștere epidermică (EGFR), care poate induce endocitoza și inhibarea Na-K-ATPase în celulele epiteliale tubulare renale prin reglarea căii EGFR/GAB1/PI3K/Akt, reducând astfel schimbul de ioni de sodiu și potasiu al celulelor epiteliale tubulare renale și promovând excreția de sodiu(31). Cu toate acestea, rămâne de stabilit modul în care acționează calea EGFR/GAB1/PI3K/Akt asupra Na-K-ATPase. EGFR este cunoscut de a poseda activitate tirozin kinaza, iar membrii familiei sale se pot lega de o varietate de liganzi pentru a forma homodimers sau heterodimers, ceea ce duce la fosforilarea reziduurilor specifice tirozina în domenii intracelulare. În celulele endoteliale vasculare renale, inhibarea EGFR a fost raportat pentru a dilata vasele renale și de a îmbunătăți fluxul sanguin renal; în podocite, inhibarea EGFR poate reduce deteriorarea podocitelor și pierderea induse de nivelurile ridicate de glucoză și poate reduce proteinuria, în timp ce, în celulele epiteliale tubulare renale, s-a demonstrat că inhibarea EGFR a atenua leziunile tubulare renale și tranziția epitelio-mezenchimală (EMT)(32,33). Cu toate acestea, studiile privind inhibitorii activității tirozin kinazei EGFR au arătat că inhibarea EGFR poate duce, de asemenea, la leziuni tubulare renale și tulburări electrolitice(34). Prin urmare, sunt necesare studii mai aprofundate, în special în ceea ce privește avantajele și dezavantajele H2S în reglementarea activității căilor FEGR.

Astfel, aceste studii anterioare menționate mai sus au indicat că H2S are un rol în metabolismul apei și electroliților printr-o varietate de metode. În general, s-a sugerat că concentrația crescută de H_S este propice pentru reglarea excreției electroliților de către rinichi, în timp ce inhibarea producției sale poate păstra drenajul de sodiu. Prin urmare, enzima generatoare de H2S CBS și inhibitorii CSE pot fi potențiale diuretice.

Detectarea oxigenului. O mediată de H2S, sens a fost detectată în diferite țesuturi de detectare a O2 din sistemele cardiovasculare și respiratorii ale vertebratelor (35,36). Efectul evenimentelor de semnalizare HSon în aval este în concordanță cu cel al activării hipoxiei (37,38). În rinichii normali, datorită șuntului de oxigen arteriovenos intrarenal, rinichiul se află într-o stare de presiune parțială scăzută a oxigenului în comparație cu alte organe, iar presiunea parțială a oxigenului medulla renală este mai mică decât cea a parenchimului renal (39,40). Prin urmare, H2S este considerat ca un senzor de oxigen în rinichi, în special în medulla (41). Ca senzor de oxigen, H2S este inseparabil de generarea sa și de echilibrul metabolic oxidativ. Generarea H2S nu depinde de O, dar metabolismul său oxidativ în mitocondrii depinde de oxigen, așa cum am menționat mai sus; prin urmare, hipoxia poate duce la o creștere a concentrației de H2S și există o relație inversă între cele două (37). Lanțul de transport al electronilor respiratorii oxidativi mitocondriali este principalul mijloc de generare a energiei; astfel, este necesar și semnificativ să se demonstreze că H2S participă la generarea de energie în condiții fiziologice în medulla renală în hipoxie normală. Ca senzor de oxigen, H2S poate afecta alimentarea fluxului sanguin și poate regla echilibrul de oxigen din inimă și plămâni. Rămâne de determinat dacă H2S reglează, de asemenea, distribuția alimentării cu oxigen în cortexul renal și medulla în condiții fiziologice prin acest mecanism sau prin alte mijloace. Investigarea locației și a mecanismului molecular al H2S ca senzor de oxigen care afectează apariția evenimentelor de semnalizare în aval va îmbogăți și mai mult înțelegerea noastră despre H2S ca senzor de oxigen.