Partea 2: 3-Acidul hidroxifenilacetic: un metabolit flavonoid care reduce tensiunea arterială

Pentru mai multe informații, vă rugăm contactați:tina.xiang@wecistanche.com

Faceți clic pe linkul de mai jos pentru a obține partea 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-3-hydroxyphenylacetic-acid-a-blood-pre-54725426.html

4. Discutie

Screening-ul diferiților metaboliți fenolici aiflavonoidea arătat că 4 din 22 au fost vasodilatatoare puternice. În urma acestor rezultate,cardiovascularefectele acidului 3-({3-hidroxifenil)propionic, acidului 34-dihidroxifenilacetic (DHPA) și 4-metil catecolului au fost confirmate in vivo și au fost studiate posibilele mecanisme ale acțiunilor lor ex vivo [14,15]. Un alt metabolit flavonoid, 3-HPAA, a fost temporar exclus din investigațiile ulterioare, deoarece nu a fost capabil să producă relaxare totală la screening-ul inițial al aortei de șobolan. În această lucrare, am decis să extindem studiile noastre anterioare și să ne concentrăm și pe 3-HPAA. Ne-am propus să (1) să confirmăm efectul său vasodilatator atât in vivo la șobolanii hipertensivi spontan, cât și ex vivo într-un alt model experimental (inele arteriale coronare porcine) și (2) să studiem mecanismul acestei acțiuni.

Faceți clic pentru a afla mai multe informații despre produs.

Efectul 3-HPAA asupra tensiunii arteriale și ritmului cardiac in vivo în SHR

În timp ce 3-HPAA a fost un vasodilatator mai puțin puternic în screening-ul anterior ex vivo [14], în cadrul acestei lucrări, s-a confirmat clar că este capabil să scadătensiune arterialain vivo la șobolanii hipertensivi spontan după administrare intravenoasă. Atunci când a fost administrat în bolus, tensiunile arteriale medii, sistolice și diastolice au scăzut. În mod destul de neașteptat, un efect semnificativ asupra tensiunii arteriale diastolice a fost deja observat după o doză foarte mică de 10 ugs.kg-1. Amploarea acestui răspuns a fost relativ mare (aproximativ 20 la sută). Odată cu creșterea dozelor de 3-HPAA, efectul a crescut doar ușor la aproximativ 25 la sută . Același lucru a fost valabil și în cazul tensiunii arteriale sistolice, când a fost prezentă o scădere semnificativă (aprox. 15 la sută) după doza de 100 ug.kg-I, iar scăderea maximă constatată a fost de aproximativ 25 la sută. A existat variabilitate între animale, rezultând valori variabile; totuși, dependența de doză a efectului a fost evidentă. În schimb, nu au fost observate modificări ale ritmului cardiac după aplicarea în bolus intravenos. Aceasta poate însemna că inima nu a fost implicată în efectul de scădere a tensiunii arteriale, iar efectul s-a bazat exclusiv pe relaxarea periferică. Absența modificărilor frecvenței cardiace este importantă și din punct de vedere al siguranței, deoarece creșterea feedback-ului a frecvenței cardiace cauzată de sistemul nervos simpatic, care urmează unei scăderi pronunțate a tensiunii arteriale, este inadecvată din punct de vedere clinic, așa cum a fost bine raportat cu calciul. blocant de canale nifedipină [24].

În situații reale, metaboliții colonici ai flavonoidelor ingerate sunt absorbiți continuu din GIT. Pentru a imita acest lucru, într-un alt set de experimente au fost administrate perfuzii intravenoase lente de 3-HPAA cu rate diferite. În mod analog cu aplicarea anterioară în bolus, a fost observată o scădere a tensiunii arteriale medii, sistolice și diastolice. Efectul a fost dependent de doză, iar un efect semnificativ a fost produs de dozele de 1 și 5 mg.kg-1·min-Iatingând o scădere maximă de aproximativ 50% a tensiunii arteriale. Din nou, nu au fost observate modificări semnificative ale frecvenței cardiace în timpul perfuziei de 5 minute și nici în următoarele 10 minute de monitorizare a animalelor.

Acest efect asupra tensiunii arteriale poate avea un impact real. Flavonoidele din dietă sunt destul de slab absorbite în intestinul subțire. Ele ajung în colon și suferă un metabolism microbian. Procesul de degradare bacteriană constă într-o reducere a dublei legături în poziția 2,3-, urmată de fisiunea inelului C. Următorul pas depinde de prezența sau absența grupării 3-hidroxil. Flavonele care nu posedă acest hidroxil dau origine derivaților acidului hidroxifenilpropionic, în timp ce flavonolii cu 3-hidroxil dau origine derivaților acizilor hidroxifenil acetici [25]. Cu toate acestea, 3-HPAA apare ca un produs de fisiune inelă derivat din catabolismul microbian al multor flavonoide părinte, nu numai flavonoli precumquercetină. Mai mult, un metabolit important cu activitate vasodilatatoare, DHPA, dă origine 3-HPAA după dehidroxilare și într-o măsură mai mică unui alt compus vasorelaxant,3,4-acid dihidroxibenzoic/acid protocatecuic.{{3} }HPAA este în continuare catabolizată în acizi hipuric și benzoic vaso-inactivi (Figura 1)[15,26]. În general, metaboliții flavonoizi mici prezintă niveluri plasmatice mai mari decât flavonoidele lor părinte și pot atinge concentrații maxime, de obicei, în intervalul de la 1 la 615 nM sau chiar 42,9 uM în unele cazuri [17]. Același lucru pare să fie valabil și pentru 3-HPAA. În studiile pe animale, administrarea extractului de boabe de Calafate (furnizează ~ 2,6 mg de substanțe fenolice) prin gavaj la gerbili a dus la concentrații plasmatice maxime de 3-HPAA de aprox. 300 nM după 4h[27]. Alți autori au raportat că un singur bolus intravenos 3-HPAA de 2 și 4 mg. Șobolanii kg-Ito au dus la concentrații plasmatice maxime de aproximativ 6mg.L-1(~40 uM și 16 mg.L{-1（~100 μM） 【28】. În studiul nostru, doza maximă administrat intravenos sub formă de bolus a fost de 10 mg.kg-1. Astfel, putem estima [28] că nivelul plasmatic maxim atins ar putea fi între 100 și 200 μM, ceea ce este de 11-22 ori mai mare decât era fiziologic detectat [17]. Este important, efecte semnificative asupra tensiunii arteriale diastolice au fost observate deja la doza de 10 ug.kg-1, care ar putea corespunde aproximativ unei concentrații realizabile de 100-200 nM. Analog este adevărat pentru administrare prin perfuzie.O doză de 1 mg·kg-I.min-ar putea duce la o concentrație plasmatică de aproximativ 10 μM 【28】, care se află în intervalul nivelurilor totale produse de dietă [17]. doza de 5 mg.kg-.min-I ar fi greu de realizat printr-o dietă bogată în polifenoli, iar în acest caz, 3-HPAA poate, în schimb, să fie aplicabilă ca medicament sau supliment. Extrapolarea animalului date către oameni nu este usor; cu toate acestea, aceste concentrații sunt realizabile la oameni după consumul unei diete bogate în flavonoide și ar putea fi asociate cu efectul asupra sistemului vascular[17]. Din păcate, datele cinetice despre 3-HPAA sunt încă limitate. Un studiu alimentar controlat cu placebo de 8-săptămână cu 72 de participanți a arătat o creștere semnificativă a nivelurilor plasmatice de 3-HPAA (de la ~180 la ~250 nM) după consumul de fructe de pădure, care a furnizat aproximativ 837 mg de polifenoli per fiecare zi. Mai mult, a existat și o creștere cu 87% a excreției urinare a 3-HPAA [29]. Un alt studiu a detectat 60 de metaboliți fenolici diferiți în plasmă și urină la 10 voluntari după consumul de suc de merișor care conține 787 mg de polifenoli. 3-HPAA a fost printre metaboliții determinați în plasmă și a atins o concentrație maximă de ~600 nM după aproximativ 10 ore [17]. Un alt studiu cinetic cu nouă tineri sănătoși a arătat că biodisponibilitatea (poli)fenolilor nu depinde doar de cantitatea luată. Cantitatea de 766 mg de polifenoli a condus la concentrații plasmatice maxime de 3-HPAA de ~260 nM, în timp ce ingestia mai mult de două ori a dus la niveluri și mai mici (~240 nM) [30]. Cu toate acestea, în ambele cazuri, concentrațiile plasmatice au ajuns la aproximativ 250 nM.

Mecanismul efectelor vasculare ale 3-HPAA studiate ex vivo

Am efectuat o căutare de date în baza de date PubMed cu cuvântul cheie „3-acid hidroxifenil acetic”. Analiza celor 110 articole găsite ne-a permis să concluzionăm că datele privind 3-farmacocinetica HPAA sunt limitate și studiile farmacodinamice, la cele mai bune cunoștințe ale noastre, nu există. Doar un studiu a arătat că 3-HPAA scade nivelul de proteine ​​COX-2 din celulele canceroase de colon, dar fără un efect asupra producției de PGE2 [31].

Ca și în experimentele noastre in vivo, 3-HPAA a scăzut tensiunea arterială în funcție de doză și nu a avut niciun impact asupra ritmului cardiac, am emis ipoteza că mecanismul efectelor observate ar putea consta în acțiunea directă a 3-HPAA asupra vasculatura. Prin urmare, am efectuat diverse experimente complementare ex vivo pentru a explora mecanismul de acțiune. Deoarece în Republica Cehă există un apel aparent de a reduce utilizarea animalelor de laborator în conformitate cu cei 3R (Înlocuire, Reducere și Rafinare), am selectat un model alternativ constând în utilizarea arterelor coronare porcine din inimi proaspete, care au fost obtinut de la un abator local. Acest model nu a fost optim. În primul rând, vasodilatația a fost observată la o concentrație mult mai mare decât în ​​aorta șobolanului, iar în al doilea rând, această concentrație este de aproximativ 100 de ori mai mare decât concentrația realizabilă prin dietă [17]. În ciuda acestei limitări, această setare ne-a permis să vedem diferențe între grupurile experimentale și, prin urmare, a servit suficient pentru determinarea mecanismului de acțiune. Pe de altă parte, avantajul a fost că porcii și oamenii se pare că au numeroase asemănări în ceea ce privește sistemul cardiovascular [32]. S-a demonstrat că 3-HPAA produce vasodilatație dependentă de doză a arterelor coronare de porc ex vivo. Acest efect a fost mediat cel puțin parțial de endoteliu cu participarea NO derivat din endoteliu. Spre deosebire de NO, nu am confirmat participarea receptorilor endoteliali M, canalele COX, SKca și IKca și nici efectele directe asupra canalelor Cay1.2 ale mușchilor netezi (tip L).

NO a fost menționat anterior ca un factor de relaxare derivat din endoteliu și rolul său în fiziologia vasculară este bine cunoscut. Pe scurt, după ce a fost sintetizat de eNOS în celulele endoteliale, NO difuzează către celulele musculare netede vasculare unde activează guanilat ciclaza solubilă (sGC) și calea cGMP-PKG (Figura 8). PKG, la rândul său, activează diverse canale Kt prezente pe mușchiul neted, și anume cu conductanță mare activată de calciu (BKca), sensibilă la ATP (KATP), redresor către interior (KIR) și dependentă de tensiune (Kv), permițând astfel transferul de ioni K plus. Acest lucru duce la o creștere a potențialului negativ al membranei cu inhibarea consecutivă a canalelor de calciu dependente de tensiune (în principal de tip L) și blocarea fluxului extracelular de Ca2 plus. Nivelurile de Ca2 plus intracelular sunt de asemenea reglate prin activarea SERCA fie de către PKG, fie direct de NO [33] și prin inhibarea canalelor IP3R. Lipsa efectelor mediate de NO este legată de diferite patologii. O expresie și activitate scăzută a eNOS a fost găsită în aorte de la SHR 34 și a fost demonstrată o producție afectată de NO în celulele musculare netede endoteliale și vasculare din arterele mezenterice și aorta șobolanilor hipertensivi modificați genetic [35]. În studiile pe oameni, a fost raportată o funcție endotelială anormală la pacienții cu hipertensiune arterială esențială [36]. Disfuncția endotelială a fost asociată cu biodisponibilitatea vasculară afectată a NO[37] fără a specifica dacă acest mecanism se bazează pe o reducere a sintezei, eliberării sau difuzării NO. Recent, mecanismele postulate includ și o creștere a statusului oxidant care promovează descompunerea NO [38,39]. Astfel, mecanismele descrise mai sus ar putea contribui la efectul vasodilatator al 3-HPAA (Figura 8) și la potențialele efecte vasculare protectoare ale acestuia. Important, acesta poate fi motivul diferențelor mari dintre o sensibilitate foarte mare a SHR la efectele vasodilatatoare 3-HPAA și sensibilitatea scăzută a vaselor coronare sănătoase din inimile de porc, deși această teorie trebuie confirmată în studii suplimentare.

Dacă acest lucru este adevărat, se pune problema 3-sintezei NO induse de HPAA. Valoarea pKa a 3-HPAA este 4, ceea ce înseamnă că sub pH fiziologic, substanța este în mare parte ionizată. Acest lucru împiedică transportul pasiv transmembranar; cu toate acestea, prezența unui sistem de transport nu a fost verificată și nu poate fi exclusă. Activarea eNOS este adesea declanșată de o creștere a Ca2t citosolic. În experimentele noastre, vasodilatația 3-HPAA nu a fost dependentă de activitatea canalelor endoteliale IKCa și SKCa. Deoarece ambele aceste canale sunt sensibile la Ca2 plus [40, creșterea anterioară a nivelurilor citoplasmatice de Ca2 plus nu este probabilă. În consecință, receptorii M endoteliali, care sunt GPCR cuplati cu DAG al doilea mesager plus IP,/PKC plus Ca2 citosolic plus creștere, nu au fost implicați, deoarece blocarea lor de către atropină nu a modificat vasodilatația cauzată de 3-HPAA. . Această observație, împreună cu faptul că nu au avut loc modificări ale ritmului cardiac la șobolani, sugerează că o activitate colinomimetică directă pentru 3-HPAA este puțin probabilă. De remarcat, există o omologie mare în receptorii muscarinici descriși în rândul mamiferelor: M1 la Ms la șobolani și M1 la M la porci, au relevat o omologie mai mare de 90% cu secvențele umane de aminoacizi ale acestor receptori [41]. Nu în ultimul rând, pe lângă NO, vasodilatația endotelială poate fi mediată și de alți produși endoteliali, printre care și un mediator al prostaciclinei din calea ciclooxigenazei (PGI2). Acest lucru nu este probabil în cazul 3-HPAA, deoarece prezența indometacinei, un blocant al ciclooxigenazei, nu a avut niciun efect.

Anterior, am studiat un alt metabolit colonic important, DHPA, pe aorta șobolanului ex vivo. Efectul său vasodilatator a fost, de asemenea, parțial dependent de endoteliu, dar cu implicarea canalelor endoteliale IKc.și COX, deci dependent de cablare [15]. Acest lucru ar implica faptul că metaboliții colonici vasodilatatori ai flavonoidelor pot acționa prin diferite mecanisme de acțiune. În condiții reale, prezența diferitelor mecanisme și interacțiunea mai multor metaboliți colonici ar putea facilita vasodilatația. Această ipoteză este în conformitate cu studiul nostru in vivo asupra amestecurilor de metaboliți colonici [42]. Interesant este că unele studii au evidențiat că flavonoidul părinte, quercetina, este și el vasoactiv. Activează eNOS, iar această acțiune este mediată de o creștere a Ca2 citosolic, activând ulterior canalele K activate de Ca2 plus, în principal SKca, și provocând hiperpolarizarea celulelor endoteliale[43,44]. Prin urmare, quercetina acționează într-un mod diferit. Cu toate acestea, biodisponibilitatea părinteluiquercetinăeste scăzut [45,46] și, prin urmare, impactul său direct asupra vasodilatației nu este probabil crucial.

Cercetarea publicată în această lucrare are câteva limitări. De exemplu, artera coronară porcină nu este un vas de rezistență, în timp ce efectul de scădere a tensiunii arteriale este probabil asociat cu dilatarea vaselor de rezistență. O administrare iv a unui singur bolus sau chiar o perfuzie iv lentă nu imită un scenariu real de expunere în care oamenii ingerează mai multe doze de flavonoide, în principal sub formă deglicozide, pe parcursul zilei. Astfel, profilul plasmatic al metaboliților poate diferi. Important este că flavonoidele ingerate sunt metabolizate nu într-unul, ci într-un amestec de metaboliți. Multe dintre ele pot fi vasoactive, iar interacțiunea dintre ele influențează efectul final. În plus, aplicarea iv nu permite evaluarea rolului microbiotei intestinale și a variabilității în producerea de 3-HPAA și alți metaboliți din flavonoidele părinte. Studiile viitoare ar trebui să încerce să abordeze aceste probleme pentru a înțelege mai bine bioactivitățile și mecanismul de acțiune al 3-HPAA în sistemul cardiovascular, inclusiv posibilul rol al NO.

5. Concluzii

Datele au oferit dovezi puternice căflavonoidmetabolitul, 3-HPAA, format de microbiota intestinală umană, este vasoactiv și scade tensiunea arterială. În plus, rezultatele sugerează că o scădere a tensiunii arteriale poate fi atinsă la concentrații realizabile. Împreună cu aceste constatări, am demonstrat că efectul hipotensiv nu a fost rezultatul acțiunii directe asupra inimii, ci a fost mai probabil bazat pe vascular. În cele din urmă, vasodilatația indusă de 3-HPAA a fost, cel puțin parțial, mediată de endoteliu, unde efectele dependente de NO ar putea juca un rol.

Materiale suplimentare: Următoarele informații de asistență pot fi descărcate de la: https://www.mdpi.com/article/1{{10}}.339{{20}}/nul4020328/s1. Figura S1. Modificări ale tensiunii arteriale medii după administrarea iv în bolus de 3-HPAA. Figura S2. Modificări ale ritmului cardiac după administrarea în bolus iv de 3-HPAA.Figura S3. Efectul 3-perfuziilor cu HPAA (0,05, 0,25,1 și 5 mg.kg-1min{-1) asupra tensiunii arteriale sistolice, diastolice și medii la șobolanii hipertensivi spontan. Figura S4. Efectul perfuziilor 3-HPAA (0,05, 0,25,1 și 5 mg.kg{-1.min-l) asupra ritmului cardiac la șobolanii hipertensivi spontan.

Referințe

1. Organizația Mondială a Sănătății. Disponibil online: https://www.who.int/health-topics/cardiovascular-diseases#tab=tab_1 (accesat la 10 noiembrie 2021).

2. Visseren, FLJ; Mach, F.; Smulders, YM; Carballo, D.; Koskinas, KC; Back, M.; Benetos, A.; Biffifi, A.; Boavida, J.-M.; Capodanno, D.; et al. Linii directoare 2021 ESC privind prevenirea bolilor cardiovasculare în practica clinică: Dezvoltat de Grupul operativ pentru prevenirea bolilor cardiovasculare în practica clinică cu reprezentanți ai Societății Europene de Cardiologie și a 12 societăți medicale, cu contribuția specială a Asociației Europene de Cardiologie Preventivă (EAPC). EURO. Heart J. 2021, 42, 3227–3337. [CrossRef]

3. Vasan, RS; Beiser, A.; Seshadri, S.; Larson, MG; Kannel, WB; D'Agostino, RB; Levy, D. Risc rezidual pe parcursul vieții pentru dezvoltarea hipertensiunii arteriale la femei și bărbați de vârstă mijlocie: Studiul Framingham Heart. JAMA 2002, 287, 1003–1010. [CrossRef]

4. Whelton, SP; McEvoy, JW; Shaw, L.; Psaty, BM; Lima, JAC; Budoff, M.; Nasir, K.; Szklo, M.; Blumenthal, RS; Blaha, MJ Asociația nivelului normal al tensiunii arteriale sistolice cu boli cardiovasculare în absența factorilor de risc. JAMA Cardiol. 2020, 5, 1011–1018. [CrossRef]

5. Jepps, TA Dezvăluirea complexităților canalelor ionice ale mușchilor netezi vasculari: reglarea fină a activității de către subunitățile auxiliare. Pharmacol. Acolo. 2017, 178, 57–66. [CrossRef]

6. Del Bo, C.; Bernardi, S.; Marino, M.; Porrini, M.; Tucci, M.; Guglielmetti, S.; Cherubini, A.; Carrieri, B.; Kirkup, B.; Kroon, P.; et al. Revizuirea sistematică a aportului de polifenoli și a rezultatelor sănătății: Există dovezi suficiente pentru a defini un model alimentar bogat în polifenoli care promovează sănătatea? Nutrienți 2019, 11, 1355. [CrossRef]

7. Panche, AN; Diwan, AD; Chandra, SR Flavonoide: O prezentare generală. J. Nutr. Sci. 2016, 5, e47. [CrossRef]

8. Mladenka, P.; Zatloukalová, L.; Filipský, T.; Hrdina, R. Efectele cardiovasculare ale flflavonoidelor nu sunt cauzate doar de activitatea antioxidantă directă. Radic liber. Biol. Med. 2010, 49, 963–975. [CrossRef] [PubMed]

9. Cassidy, A.; Minihane, A.-M. Rolul metabolismului (și al microbiomului) în definirea eficacității clinice a flavonoidelor dietetice. A.m. J. Clin. Nutr. 2016, 105, 10–22. [CrossRef]

10. Williamson, G.; Kay, CD; Crozier, A. Biodisponibilitatea, transportul și bioactivitatea flavonoidelor dietetice: o revizuire dintr-o perspectivă istorică. Compr. Rev. Food Sci. Alimente sigure. 2018, 17, 1054–1112. [CrossRef] [PubMed]

11. Thilakarathna, SH; Rupasinghe, biodisponibilitatea flavonoidelor HPV și încercările de îmbunătățire a biodisponibilității. Nutrienți 2013, 5, 3367–3387. [CrossRef] [PubMed]

12. Griffiths, LA; Smith, GE Metabolismul miricetinei și compușilor înrudiți la șobolan. Formarea metaboliților in vivo și de către microflora intestinală in vitro. Biochim. J. 1972, 130, 141–151. [CrossRef]

13. Booth, AN; Fapte, F.; Jones, FT; Murray, CW Soarta metabolică a rutinei și a quercetinei în corpul animalului. J. Biol. Chim. 1956, 223, 251–257. [CrossRef]

14. Najmanová, I.; Pourová, J.; Vopršalová, M.; Pilaˇrová, V.; Semecký, V.; Nováková, L.; Mladˇenka, P. Acidul 3-(3- hidroxifenil)propionic al metabolitului flavonoid format de microflora umană scade tensiunea arterială la șobolani. Mol. Nutr. Alimentare Res. 2016, 60, 981–991. [CrossRef]

15. Pourova, J.; Najmanova, I.; Voprsalova, M.; Migkos, T.; Pilarova, V.; Applova, L.; Novakova, L.; Mladenka, P. Doi metaboliți flavonoizi, acidul 3,4-dihidroxifenilacetic și 4-metil catecolul, relaxează arterele ex vivo și scad tensiunea arterială in vivo. Vascul. Pharmacol. 2018, 111, 36–43. [CrossRef]

16. Appeldoorn, MM; Vincken, J.-P.; Aura, A.-M.; Hollman, PCH; Gruppen, H. Dimerii de procianidină sunt metabolizați de microbiota umană cu acid 2-(3,4-dihidroxifenil)acetic și 5-(3,4-dihidroxifenil)- - valerolactona ca metaboliți majori. J. Agric. Food Chim. 2009, 57, 1084–1092. [CrossRef]

17. Feliciano, RP; Boers, A.; Massacessi, L.; Istas, G.; Ventura, MR; Nunes Dos Santos, C.; Heiss, C.; Rodriguez-Mateos, A. Identificarea și cuantificarea plasmatică și a (poli)fenolilor urinari derivate din afine. Arc. Biochim. Biophys. 2016, 599, 31–41. [CrossRef]

18. Guadamuro, L.; Jiménez-Girón, AM; Delgado, S.; Flórez, AB; Suárez, A.; Martín-Álvarez, PJ; Bartolomé, B.; Moreno-Arribas, MV; Mayo, B. Profilarea metaboliților fenolici în fecale de la femeile aflate la menopauză după Suplimentarea pe termen lung cu izoflavone. J. Agric. Food Chim. 2016, 64, 210–216. [CrossRef] [PubMed]

19. Olthof, MR; Hollman, PC; Buijsman, MN; van Amelsvoort, JM; Katanul, acidul clorogenic MB, quercetina-3-rutinozida și fenolii din ceaiul negru sunt metabolizați pe scară largă la om. J. Nutr. 2003, 133, 1806–1814. [CrossRef] [PubMed]

20. Serra, A.; Macià, A.; Romero, M.-P.; Anglés, N.; Morelló, J.-R.; Motilva, M.-J. Căile metabolice ale metabolismului colonic al procianidinelor (monomeri și dimeri) și alcaloizilor. Food Chim. 2011, 126, 1127–1137. [CrossRef] 21. Rechner, AR; Smith, MA; Kuhnle, G.; Gibson, GR; Debnam, ES; Srai, SK; Moore, KP; Rice-Evans, CA Metabolismul colonic al polifenolilor dietetici: Influența structurii asupra produselor de fermentație microbiană. Radic liber. Biol. Med. 2004, 36, 212–225. [CrossRef] [PubMed]

22. Serra, A.; Macià, A.; Romero, M.-P.; Reguant, J.; Ortega, N.; Motilva, M.-J. Căile metabolice ale metabolismului colonic al flavonoidelor (flavonoli, flavone și flavanone) și acizilor fenolici. Food Chim. 2012, 130, 383–393. [CrossRef]

23. Liu, C.; Vervoort, J.; Beekmann, K.; Baccaro, M.; Kamelia, L.; Wesseling, S.; Rietjens, IMCM Diferențele interindividuale în conversia microbiană intestinală umană a (-)-epicatechinei în compuși fenolici bioactivi. J. Agric. Food Chim. 2020, 68, 14168–14181. [CrossRef] [PubMed]