Partea 2: Beneficiile potențiale ale flavonoidelor asupra progresiei aterosclerozei prin efectul lor asupra excitabilității mușchilor netezi vasculari

Pentru mai multe detalii, contactatitina.xiang@wecistanche.com

Faceți clic pe link pentru a afla partea 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-potential-benefits-of-flavonoids-on-the-55147149.html

3. Flavonoide în ateroscleroză

3.1. Concepte generale

3.1.1. Clasificare și Structură

Flavonoideau o structură de bază care constă din două inele aromatice sau fenil, A și B și un inel heterociclic C; ultimul inel este format cu un atom de oxigen (Figura 2). Structura lor de bază conține 15 atomi de carbon care pot fi abreviați ca C6-C{3-C6 [12,102] și pot avea mai mult de un substituent formând diferiți compuși, deoarece structura de bază a flavonoidului poate suferi modificări. Aceste modificări includ creșterea sau scăderea numărului de grupări hidroxil, nucleul flavonoidului sau metilarea grupărilor hidroxil, metilarea grupărilor orto-hidroxil, dimerizarea, formarea de bisulfați și glicozilarea grupărilor hidroxil pentru a produce flavonoide O-glicozide sau glicozilarea nucleelor ​​flavonoidelor. pentru a produce flavonoide C-glicozide. Majoritatea lor aparțin următoarelor grupe: calcone, aurone, flavanole, catechine, flavone, flavonoli, flavanone, izoflavone și antocianidine. Unele caracteristici pentru a le distinge pe baza structurii lor, adică izoflavonele, au inelul B în poziția 3 a Cring [103] (Tabelul 3).

3.1.2.Sursa și absorbția dietei cu flavonoide

Antocianidinele se găsesc în mod obișnuit în pigmenții vegetali, în timp ce flavanolii se găsesc în fructe și ceai, flavonoli în legume și fructe, flavanone în citrice, flavone în legume, izoflavone în leguminoase, calcone în legume și fructe și aurone în plante cu flori. Totuși, efectele lor fiziologice depind de biodisponibilitatea lor, începând cu procesul de absorbție. În general, consumăm cantități mai mari de antociani, flavonoli, flavan{0}}oli și flavanone. Forma naturală aflavonoideîn plante este glicozide. Le consumam ca -glicozide, cu exceptia catechinelor. EnzVmes hidrolizează acești compuși în marginea perie a celulelor epiteliale din intestinul subțire. Agliconii eliberați sunt lipofile și pot traversa membranele prin difuzie pasivă în celule fără ajutorul transportorilor; totuși, nivelurile de permeabilitate depind de mărime și hidrofobicitate. Înainte de a trece în fluxul sanguin, sunt metabolizați de enzime și transformați în sulfat, glucuronid și/sau metaboliți metilați. Absorbția pentru majoritatea lor are loc în intestinul subțire (Tabelul 3). Dacă nu sunt absorbite, se deplasează în porțiunile intestinale distale unde are loc interacțiunea cu microbiota și producerea altor metaboliți [104,105]. Auronii au fost folosiți pentru dezvoltarea coloranților și a medicamentelor; absorbția lor prezisă este în intestin demonstrată de parametrii ADMET farmacocinetici in silico [106].

Click aici pentru a afla mai multe produse

3.1.3. Mecanismele antioxidante ale flavonoidelor

Structura caracteristică a flavonoidelor le conferă proprietăți antioxidante. În unele cazuri, ele combat două ținte simultan; de exemplu, s-a observat că o inhibare a oxidării colesterolului-LDL [110,111] și a agregării trombocitelor poate avea loc cu un singur compus [112]. În alte cazuri, ele inhibă oxidazele, adică lipoxigenaza și ciclooxigenaza[113,114], sau fac o chelare a fierului sau cuprului[115] cu metal de tranziție, reglând nivelul metalelor din sânge [116].

Aportul de flavonoide într-o dietă sănătoasă este mai mare decât alți antioxidanți, cum ar fi vitaminele C sau E și carotenii[117]. Unele flavonoide au o mare capacitate de a actiona asupra radicalilor liberi neutralizand-i prin donarea de electroni si transferul de hidrogen; acesta este cazul quercetinei și miricetinei deoarece au grupări ortohidroxil în inelul B în pozițiile C3’ și C4’, sau C4’ și C5’ (Figura 3). Această caracteristică, împreună cu structura flavonolului, le conferă o capacitate antioxidantă mai bună [118].

Un alt mecanism antioxidant este posibil pentru orice flavonă C3-OH sau C{5-OH prin donarea de electroni, unde o formă tautomeră se poate comporta ca un antioxidant in vivo prin inhibarea enzimelor pro-oxidante (Figura 4) [119] .

Chelatorii de ioni ferici previn legarea fierului de componentele membranei și previn precipitarea Fe(OH)3; acest proces evită formarea de radicali hidroxil sau peroxizi (Figura 5) [120].

Au fost descrise unele cerințe pentru ca flavonoidele să aibă capacitatea de a inhiba unele oxidaze, cum ar fi gruparea OH cel puțin la C7 sau un OH suplimentar la C5, inclusiv o legătură dublă între C2 și C3 în inelul benzopironei. Gruparea catecol din inelul B ar putea fi prezentă pentru a avea activitate inhibitoare asupra xantin oxidazei (Figura 6). Această enzimă catalizează oxidarea xantinei și hipoxantinei la acid uric [121-123]; aceasta poate fi folosită ca bază pentru a sintetiza inhibitori ai acestei enzime.

Flavonoidele pot inhiba lipoxigenazele dacă îndeplinesc specificații structurale, cum ar fi o legătură dublă între C2 și C3, o grupare carbonil în C4 și un catecol în inelul B (OH în C4 este fundamental, în combinație cu OH în C3 sau C5) .Un exces de grupări OH scade afinitatea lipofilă a flavonoidelor(Figura 7)[124].

Se știe că agliconii pot proteja lipidele, deoarece flavonoidele fără grupări glicozide sunt mai puțin solubile în apă, mai reactive și pot fi mai aproape de lipide decât glicozil-flavonoidele. Ei pot participa la o reacție de lipoxigenază donând hidrogen cu un electron în ultima etapă a reacției pentru a obține o lipidă stabilă care a fost oxidată anterior (Figura 8) [125,126].

3.2.Efectul flavonoidelor în ateroscleroză

Consumul de flavonoide într-o dietă obișnuită a fost asociat cu reducerea factorilor de risc în ateroscleroză, care se datorează probabil proprietăților lor antioxidante și vasoactive[127]. Efectele benefice sunt legate de sănătatea vasculară, inclusiv inhibarea oxidării LDL[128], activitatea antiplachetă[129], reducerea leziunii aterosclerotice [130], scăderea tensiunii arteriale [131], o mai bună funcție endotelială [132] și îmbunătățirea funcțiilor musculare netede vasculare [133]. Efectele asupra VSMC ar putea fi legate de modularea activității canalelor ionice, deoarece efectul exercită vasodilatație în majoritatea cazurilor. Efectul apigeninei sau Diocletian asupra canalelor de potasiu reduce activitatea acestora si produce vasorelaxare. Alte flavonoide produc vasorelaxare completă, de exemplu, flavonele și flavanone precum acacetina, crizina, apigenina, hesperetina, pinocembrina, luteolina, 4'-hidroxiflavanona, 5-hidroxiflavona, 5-metoxiflavona, {{12}, }hidroxiflavanonă și 7-hidroxiflavonă; relaxare parțială se observă cu quercetină, quercitrină, hesperidină și rhoifolină; iar unele dintre ele nu produc relaxare precum quercetagetina și baicaleina [134].

Efectul anti-ateroscleroză a fost studiat în principal în două grupe majore de flavonoide: flavonoli și flavan-3-oli, deoarece sunt cei mai abundenți compuși din dieta umană. Ele sunt, de asemenea, similare din punct de vedere structural; ambele conţin o grupare hidroxil la C3; totuși, flavonolii conțin o grupare carbonil la C4 și o dublă legătură între C2 și C3 din ciclul heterociclic, în timp ce flavan-3-olii nu au. Efectul lor a fost studiat în multe activități biologice cu următoarele constatări: oxidarea LDL a fost redusă ex vivo, folosind quercetină și glabridină [93,94], oxidarea LDL seric la șoarecii apoE-/-a fost redusă cu tratamentul cu miricitrină [91], ROS aortică a fost redusă cu kaempferol [92], iar concentrația de grăsime plasmatică a fost redusă cu quercetină [135].

Flavonoidele se diminueazăstresul oxidativprin eliminarea radicalilor liberi și a speciilor reactive de oxigen [136], reglarea în jos a ciclooxigenazelor și lipoxigenazelor[137-139], reglarea în creștere a antioxidanților celulari [140] și îmbunătățireaantiinflamatoracțiuni[141].În progresul aterosclerozei, flavonoidele pot evita formarea de trombi și pot îmbunătăți metabolismul lipidelor și glucozei [142-144].

Când consumăm flavonoide, le metabolizăm în glicozide sau agliconi. Agli-conurile sunt mai liposolubile și mai capabile să interacționeze cu membranele celulare decât flavonoidele glicozide[145,146]. Această caracteristică îi ajută să fie în contact cu canalele ionice.

3.3. Efectul flavonoidelor în canalele ionice ale VSMC

Canalele ionice de pe membrana plasmatică a VSMC sunt afectate de flavonoide. Modulația depinde de ce flavonoid își exercită efectul asupra lor. Potențialul membranei celulelor musculare netede este modulat direct de mișcarea ionilor de calciu din compartimentul extracelular în spațiul citoplasmatic și indirect de eliberarea de calciu din reticulul sarcoplasmatic și mitocondrii, așa cum am menționat anterior [86].

Cantitățile adecvate de flavonoide dietetice influențează dezvoltareaboli cardiovasculareprin protejarea bioactivităţii oxidului nitric endotelial. Flavonoidele interferează, de asemenea, cu cascadele de semnalizare ale inflamației. Ele pot preveni supraproducția de NO și consecințele sale dăunătoare. În țesuturile sănătoase, flavonoidele pot crește activitatea endotelială a oxidului nitric sintaza (Enos), care este necesară pentru a produce vasodilatație. În stresul oxidativ și condițiile inflamatorii, flavonoidele inhibă calea NFkB pentru a preveniinflamaţie. Flavonoidele reduc nivelurile de peroxinitrit și superoxid și previn supraexprimarea enzimelor generatoare de ROS [147].

Fusi şi colab. (2017) au studiat prin analiza de andocare interacțiunea dintre flavonoide și subunitatea lc a canalului Cav1.2. Ei au analizat două grupuri de flavonoide; primul grup a inhibat curenții de calciu: scutellareină, morină, 5-hidroxi flavonă, trihidroxiflavonă, (±)-naringenina, daidzeină, genisteina, crizină, resokaempferol, galangin și baicaleină, iar al doilea grup a stimulat curenții de calciu: miricetina, quercetină, izorhamnetină, luteolină, apigenină, kaempferol și tamarixetină. Acest studiu a arătat diferențe între interacțiunile flavonoide; galatul de epigalocatechină afectează curenții Cav1.2 într-o manieră independentă de endoteliu, în timp ce galatul de epicatechină nu îi afectează. Hesperetina și cardamonul blochează canalele Cav1.2 și cresc curenții Kv, producând vasorelaxare. În același timp, kaempferol 3-O-(6'-trans-p-cumaroil)- -D-glucopiranozida (salidrozida) determină inhibarea parțială a canalelor Cav1.2 în mușchiul neted vascular [148].

Alte mecanisme posibile care influențează ateroscleroza includ efectul flavonoidelor asupra canalelor ionice pentru reglarea tensiunii arteriale. Marunaka (2017) raportează o activitate a quercetinei în afara țesutului vascular care stimulează Na plus -K plus -2Cl- cotransporter 1 (NKCC1), reglând concentrația citosolică de Cl în celulele endoteliale pulmonare. Concentrația crescută de clorură reglează în jos expresia canalelor epiteliale Na*, controlând volumul sanguin prin reabsorbția Nat cu o scădere consecutivă a tensiunii arteriale [149].

Recent, Fusi et al. (2020) au studiat efectele benefice ale flavonoidelor asupra sistemului cardiovascular, punând accent pe studiul canalelor de potasiu prin analiza de andocare. Ei descriu interacțiunile flavonoide-canal la nivel molecular și le raportează cu dovezi experimentale. Ei au observat că principalele efecte vasodilatatoare sunt asociate cu deschiderea canalelor K. În unele experimente, efectul este dependent de doză; de exemplu, baicalinul în doze zilnice de 50 până la 200 mg/kg greutate corporală scade tensiunea arterială într-un experiment cu șobolani hipertensivi datorită activării K plus (KATp) dependentă de ATP [150].

4. Efectele flavonoidelor asupra aterosclerozei prin modularea canalelor ionice în activitatea VSMC

Flavonoidele pot exercita efecte asupra diferitelor canale ionice din VSMC și pot produce modificări în progresia aterosclerozei. Efectele pot modula activitatea canalului ionic și pot modifica curenții ionici și tonusul vascular. Mai multe flavonoide inhibă curenții de calciu, producând vasorelaxare; acesta este cazul genisteinei, floretinei și biocaninei-A, care acționează printr-un mecanism independent de endoteliu; acest mecanism nu implică canale de potasiu sensibile la ATP, dar poate implica alte canale[151]. Scutellarina relaxează inelele aortice de șobolan într-o formă dependentă de doză prin inhibarea curenților de calciu; acest proces este independent de canalele de calciu dependente de tensiune, demonstrând participarea altor canale de calciu pentru medierea afluxului de calciu în timpul contracției. Candidații pentru această acțiune includ canale de cationi neselective, canale de calciu operate de receptor (ROCC) și canale de calciu operate de depozit (SOCC), printre altele. Ca urmare a acestui efect, scutelarina este utilizată pentru tratarea bolilor ischemice sau a hipertensiunii arteriale legate de ateroscleroză [152]. Alte activități biologice legate de acțiunile flavonoide relaxante sunt agregarea antiplachetă și inhibarea proliferării celulelor musculare netede[153]. Daidzeina, genisteina, apigenina și trans-resveratrolul inhibă SOCC și împiedică agregarea trombocitară și formarea trombilor, cu un efect care este legat de mesagerii secundari [154].

Epigalocatechina din ceaiul verde poate acționa la două niveluri: în primul rând, creșterea afluxului de calciu pentru a genera vasoconstricție independentă de endoteliu și, în al doilea rând, prin inhibarea canalelor de calciu dependente de tensiune pentru a induce vasodilatația. Tratamentele lungi de 200 mg/kg/zi de epigalocatechină reduc semnificativ tensiunea arterială sistolica la șobolanii hipertensivi spontan; la șobolanii normotensivi, efectele au fost demonstrate la o doză de 25-100 mg/kg/zi[155,156]. （一）-Epigalocatechin-3-galatul și （-）-epicatechina{-3-galatul reduc activitatea canalelor Karp la concentrații scăzute, dar concentrațiile mai mari inhibă complet canalul [157]. Quercetina este un flavonoid care activează canalele Ca2 plus de tip L în VSMC; cu toate acestea, mecanismele vasorelaxante induse de quercetină sunt mai relevante decât creșterea afluxului de Ca2. Pe de altă parte, rutina, forma glicozidă a quercetinei, acționează numai în timpul relaxării dependente de endoteliu datorită liposolubilității sale mai scăzute [158]. Quercetina scade expresia la suprafata celulara avascularemoleculele de adeziune celulară și reduce peroxidarea lipidelor [109]. Efectele semnificative ale quercetinei sunt observate în arterele de rezistență comparativ cu arterele conductoare [107].

Activarea canalelor de potasiu activate de calciu este un mecanism cheie în vasorelaxarea indusă de flavonoizi. Kaempferol activează canalele BKCa ale celulelor endoteliale, ducând la hiperpolarizarea membranei, iar acest mecanism contribuie la vasodilatație[159], în timp ce puerarina activează canalele BKCa pe celulele musculare netede, rezultând vasodilatație [160]. Dioclețian generează hipotensiune arterială la șobolanii normali, care este cauzată de deschiderea canalelor KCa [161. Saponara et al. (2006) au demonstrat că naringenina activează canalele BKCa și dilată inelele aortice [162]. Aceleași rezultate au fost obținute cu quercetină, puerarin, epigalocatechină și proantocianidine prin activarea canalelor ionice, hiperpolarizare și vasorelaxare [162-164]. Contribuția agoniștilor BKCa în ateroscleroză este reducerea tensiunii arteriale și îmbunătățirea altor simptome cardiovasculare [160].

Genisteina inhibă curentul Kv cu recuperarea lentă a canalelor de potasiu dependente de tensiune [165]. Activarea canalelor de potasiu prezintă efecte vasodilatatoare. Tilianina produce vasorelaxare care poate fi produsă din cauza deschiderii acestor canale de potasiu [166]. Kolaviron, amentoflavona, pinocembrina, luteolina și cardamonul acționează prin două efecte: în primul rând, prin reducerea curenților de calciu și, în al doilea rând, prin creșterea curenților de potasiu, ambele crescând vasodilatația [167-171].

Calderone și colab. (2004) au investigat efectul vasorelaxant independent de endoteliu al flavonoidelor mediat de canalele de potasiu. Rezultatele lor au arătat că două flavonoide au fost aproape în întregime ineficiente: baicaleina și quercetagetina. Quercetină, quercitrină, rhoifolină și hesperidina au avut efecte vasorelaxante parțiale, în timp ce restul au prezentat efecte vasorelaxante complete, cum ar fi acacetină, apigenină, crizină, hesperetină, luteolină, pinocembrină, 4'-hidroxiflavanonă, 5-hidroxi flavonă, 5- 5}}metoxiflavonă, 6-hidroxiflavanonă și 7-hidroxi flavonă, toate aparținând grupelor de flavone și flavone. Studiul a concluzionat o relație între structura flavonoidelor și canalele de potasiu cu conductivitate mare, activate de calciu. Se pare că prezența grupului C5-OH este necesară pentru interacțiune și, de asemenea, pentru implicarea canalelor de potasiu sensibile la ATP [134].

Pe de altă parte, acacetina previne fibrilația atrială, inhibă curenții de potasiu ultrarapid întârziați de redresare și blochează curentul de potasiu activat de acetilcolină, realizând prelungirea potențialului de acțiune și a perioadei refractare efective, prevenind fibrilația atrială [172]. Studiile au arătat că izoliquiritigenina inhibă ateroscleroza prin blocarea expresiei canalului TRPC5 în VSMC. Acest canal operat de magazin activează transcripția genelor de răspuns timpuriu pentru a prolifera și a migra [108].

Tabelul 4 descrie efectele flavonoidelor asupra canalelor ionice și impactul acestora asupra progresiei aterosclerozei; Figura 9 ilustrează localizarea canalelor ionice care rezumă efectele flavonoidelor.

Sunt prezentate celulele endoteliale, ale mușchilor netezi atriului și ale mușchilor netezi vasculari. Canalele sunt inhibate (linia roșie) sau stimulate (săgeata verde) de flavonoide, rezultând efecte diferite în timpul progresiei aterosclerozei. IKur: redresor întârziat ultrarapid K plus curenți; IK: curenți de potasiu; ICa: curenți de calciu; Kv1.5: canal de potasiu dependent de tensiune; BKCa: canal de potasiu activat de calciu cu conductivitate mare;Karp: canal de potasiu activat de ATP; Cav1.2: canal de calciu dependent de tensiune; SKCa: canal de potasiu de conductanță mică; KCa: canal de potasiu activat de calciu; TRPC5: potențial de receptor tranzitoriu 5 canale canonice.

5. Perspective de viitor în tratament

Efectele nocive ale oxidanților sunt recunoscute de zeci de ani și multe mecanisme patogene au fost identificate în numeroase boli. Cazul aterosclerozei este un exemplu tipic, deoarece progresia bolii nu ar avea loc fără oxidarea lipidelor, așa cum a fost analizat pe larg aici. Cu toate acestea, în condiții de stres oxidativ, lipidele nu sunt singurele molecule afectate. Rolul altor structuri moleculare modificate trebuie luat în considerare pentru înțelegerea corectă a fiziopatologiei și proiectarea viitoare a medicamentelor. Cu această recenzie, am încercat să subliniem rolul canalelor ionice dependente de tensiune în VSMC. Reglarea potențialului membranei este transcendentală pentru funcția musculară și depinde de buna funcționare a fiecărei conductanțe ionice. Există încă multe întrebări fără răspuns despre rolul specific al canalelor oxidate în timpul debutului și dezvoltării aterosclerozei. Dezvăluirea mecanismelor patogene specifice fiecărui tip de canal va deschide noi ținte terapeutice care ar putea preveni complicațiile cardiovasculare. Aici, am arătat canalele ionice majore afectate de oxidare; Sunt necesare eforturi suplimentare pentru a descrie cum și când funcționarea defectuoasă a acestora afectează dezvoltarea bolii.

Pe de altă parte, efectele benefice ale alimentelor ne extind opțiunile pentru a găsi noi compuși naturali care pot fi utilizați în diferite stadii ale aterosclerozei. Chiar dacă mecanismele antioxidante, antitrombotice, antiinflamatorii și vasorelaxante ale flavonoidelor sunt cunoscute, sfera beneficiilor acestora trebuie extinsă la noi ținte moleculare care nu sunt de obicei luate în considerare. După cum se arată în Tabelul 4, efectele flavonoidelor asupra canalelor ionice au fost descrise pe larg; cu toate acestea, legătura dintre restaurarea lor funcțională și îmbunătățirea bolii trebuie abordată în detaliu.

Mecanismele antioxidante ale flavonoidelor sunt considerate parte a chimiei medicinale; este necesară aprofundarea relației lor structurale și funcționale și a rolului farmacocineticii și farmacodinamicii pentru efectul lor [173]. Nanotehnologia poate juca un rol cheie în scurt timp pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea compușilor. Vor fi necesare lucrări viitoare cu ajutorul abordărilor farmacologice de rețea pentru a găsi ținte semnificative în tratamentul aterosclerozei. În cazul quercetinei, unul dintre cele mai studiate flavonoide, un studiu recent de farmacologie de rețea a identificat 47 de ținte legate de boli cardiovasculare și 12 căi ale Enciclopediei Kyoto a Genelor și Genomelor, care pot prezenta chiar efecte terapeutice sinergice. Studii precum analiza de andocare vor dezvălui mecanismele precise prin care flavonoidele interacționează cu anumite lipide și proteine ​​ținte [174]. Munca noastră demonstrează modul în care medicina nutrițională și tradițională poate fi combinată cu abordări bioinformatice sofisticate pentru a arăta ținte moleculare specifice ale compușilor naturali cu mare precizie pentru a sprijini dezvoltarea medicamentelor.

6. Concluzii

În concluzie, flavonoidele au efecte directe sau indirecte asupra canalelor ionice și asupra funcției musculaturii netede vasculare; sunt compuși vasodilatatori,antioxidanti, reduc reacțiile peroxidative, inhibă agregarea trombocitară și scad tendința trombotică.

Printre aceste activități, au capacitatea antioxidantă de a proteja LDL, reducând speciile reactive de oxigen și enzimele oxidante, activitatea lor de captare a ionilor metalici, întărind capacitatea antioxidantă endogenă. Combinarea acelor acțiuni, lucrând pe diferite ținte, inclusiv canale ionice, afectează dezvoltarea aterosclerozei într-un mod semnificativ, îmbunătățind funcția mușchilor netezi vasculari.

Referințe

1. Buckley, ML; Ramji, DP Influența semnalizării disfuncționale și a homeostaziei lipidelor în mediarea răspunsurilor inflamatorii în timpul aterosclerozei. Biochim. Biophys. Acta Mol. Baza Dis. 2015, 1852, 1498–1510. [CrossRef] [PubMed]

2. Benjamin, EJ; Muntner, P.; Alonso, A.; Bittencourt, MS Heart Disease and Astroke Statistics—2019 Update: Un raport de la American Heart Association. Tiraj 2019, 139, e56–e528. [CrossRef]

3. OMS – Organizația Mondială a Sănătății. Ziua Mondială a Inimii 2017; OMS: Geneva, Elveția, 2017; Disponibil online: https://www. who.int/cardiovascular_diseases/world-heart-day-2017/en/ (accesat pe 15 aprilie 2021).

4. Stocker, R.; Keaney, JF Rolul modificărilor oxidative în ateroscleroză. Physiol. Rev. 2004, 84, 1381–1478. [CrossRef]

5. Galkina, E.; Ley, K. Mecanismele imune și inflamatorii ale aterosclerozei. Annu. Rev. Immunol. 2009, 27, 165–197. [CrossRef]

6. Wang, S.; Petzold, M.; Cao, J.; Zhang, Y.; Wang, W. Costurile medicale directe ale spitalizărilor pentru boli cardiovasculare în Shanghai, China: Tendințe și proiecții. Medicină 2015, 94, e837. [CrossRef] [PubMed]

7. Zhao, Y.; Chen, BN; Wang, SB; Wang, SH; Du, GH Efectul vasorelaxant al formononetinei în aorta toracică de șobolan și mecanismele acesteia. J. Asiatic Nat. Prod. Res. 2012, 14, 46–54. [CrossRef]

8. Wang, M.; Zhao, H.; Wen, X.; Ho, C.-T.; Li, S. Flavonoidele citrice și bariera intestinală: interacțiuni și efecte. Compr. Rev. Food Sci. Alimente sigure. 2021, 20, 225–251. [CrossRef]

9. Rusznyák, S.; Szent-Györgyi, A. Vitamina P: Flavonolii ca vitamine. Natura 1936, 138, 27. [CrossRef]

10. Crozier, A.; Jaganath, IB; Clifford, MN Fenolici dietetici: chimie, biodisponibilitate și efecte asupra sănătății. Nat. Prod. Rep. 2009, 26, 1001–1043. [CrossRef] [PubMed]

11. Scarano, A.; Chieppa, M.; Santino, A. Privind biodiversitatea flavonoidelor în culturile horticole: o mină colorată cu beneficii nutriționale. Plante 2018, 7, 98. [CrossRef]

12. Bondonno, CP; Croft, KD; Ward, N.; Considerină, MJ; Hodgson, JM Flavonoide dietetice și nitrat: Efecte asupra oxidului nitric și a funcției vasculare. Nutr. Rev. 2015, 73, 216–235. [CrossRef]