Partea 3: Funcționalizarea personalizată a fenolilor naturali pentru a îmbunătăți activitatea biologică

Pentru mai multe informatii. a lua legaturatina.xiang@wecistanche.com

5. Fenoli lipidici

lipidicfenoli(sau lipidele fenolice, numite și fenolipide) sunt fenoli substituiți cu lanțuri lipofile, care conferă moleculei caracteristici amfifile. O lipidă fenolică importantă este -tocoferolul[330]; totuși, acest compus singur merită o revizuire, așa că nu a fost inclus.

Importanța fenolilor lipidici naturali a fost subestimată de mult timp [331]. Cu toate acestea, excelentele lorantioxidant, proprietățile antigenotoxice și citostatice sunt acum stabilite [332], împreună cu bioactivitatea lor în influențarea căilor biologice implicate înBoala Alzheimerpatogeneza 333]. Au fost raportate și activități antiinflamatorii și anti-artrită pentru fenolii lipidici extrași din nuca caju (Anacardium occidentale) [334].

Datorită importanței unei astfel de clase de compuși, mai mulți fenoli lipidici sintetici au fost propuși în ultimele decenii pentru a extinde în continuare aplicațiile lor biologice.

Click aici pentru a afla mai multe produse

5.1. Sinteze biocatalizate de fenoli lipidici

Lipazele sunt enzimele de elecție pentru a efectua reacții de transesterificare pentru a obține lipide modificate sau sintetice, cu aplicații funcționale sau farmaceutice [335,336]. Un număr mare de esteri din catecol și acizi grași au fost pregătiți pentru a agita o suspensie de catecol în esterul etilic al unui acid gras [337].

Fenolii lipidici semisintetici au fost preparați prin reacții de transesterificare a acizilor fenolici cu ulei de semințe de in [338,339], oleină [340], ulei de ficat de pește [341] și ulei de krill [342]. Reacțiile, efectuate în solvenți organici sau într-un sistem fără solvenți [343,344], au fost catalizate de Novozym 435 izolat de Candida Antarctica (Schema 33).

Mai recent, randamentele s-au îmbunătățit folosind dioxid de carbon supercritic ca mediu de reacție [345]. Amestecuri preparate de fenoli lipidici au fost testate pentru activitatea antioxidantă. Activitatea de captare a radicalilor obținută a variat de la moderată la bună, dar a fost întotdeauna mai mică decât cea a -tocoferolului. Mai mult, fiind obținute din amestecuri, rezultatele nu au putut fi atribuite unui singur compus.

În schimb, lipidele fenolice pure cu acizi grași cu lungime variabilă a lanțului au fost preparate cu acid ferulic [346]. Sinteza a implicat o etapă biocatalizată (prin Nosozyme) (Schema 34).

Theactivitate antioxidantăinvestigația a dat rezultate mixte deoarece testul de captare a radicalilor nu a arătat nicio îmbunătățire în ceea ce privește acidul ferulic, în timp ce autooxidarea acidului linoleic într-un sistem micelar a arătat o oarecare îmbunătățire, atribuită solubilității crescute.

S-a raportat sinteza chimio-enzimatică a fosfatidilcolinelor care conțin acid fenolic și acizi grași [347], cu unul dintre derivații activi, 1-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi) cinamoil-2-acil-sn-glicerol-3-fosfocolină, care prezintă o activitate antioxidantă excelentă.

O abordare diferită a fost obținerea de fenoli lipidici dintr-un fenol și acizi grași liberi sau esterii corespunzători, cu lipaza imobilizată din Candida Antarctica ca biocatalizator [348]. Activitatea antioxidantă a tirosolului a fost crescută la acilare, dar nu a fost găsită nicio corelație cu numărul de legături duble din grupa acil gras (Schema 35).

Unii esteri au fost sintetizați din fenoli naturali și acid -lipoic într-o reacție catalizată de Novozym 435 (lipaza B imobilizată din Candida Antarctica) într-un amestec de butanonă-hexan [349]. Activitatea antioxidantă a fost determinată nu numai prin analiza de captare a radicalilor, ci și prin măsurarea inhibării oxidării într-o emulsie de ulei de pește de ton. Esterul 2-(3,4-dihidroxifenil)etil-5-(1,2-ditiolan-3-il)pentanoat, obținut din tirosol și acid -lipoic, a urmat prin hidroxilare aromatică (Schema 36), a prezentat o activitate antioxidantă excelentă în ambele teste și, potrivit autorilor, poate fi utilizat ca pro-medicament, deoarece, la hidroliză, eliberează compuși netoxici sau chiar sănătoși.

Mai târziu, s-a descoperit că 2-esterul metilic al acidului cafeic S-lipoil a fost un inhibitor al tirozinazei din celulele melanomului uman [350].

Scopul de a prepara un singur fenol lipidic, evitând separarea supărătoare a unui amestec complicat, a fost atins printr-o strategie în mai multe etape care implică atât cataliză chimică, cât și enzimatică. Lipaza imobilizată din Candida Antarctica (CAL-B) a fost utilizată într-un mediu organic [351] (Schema 37).

După caracterizare, 1-[{11-(feruliloxi)undecanoil)glicerol preparat a fost supus unor studii antimicrobiene, antioxidante și citotoxice. Activitatea antimicrobiană a fost moderată, activitatea antioxidantă a fost excelentă și activitatea împotriva unor linii de celule canceroase a fost promițătoare, astfel încât autorii au prezis potențiale aplicații cosmetice și biomedicale.

S-a efectuat reacția de transesterificare folosind Candida Antarctica lipaza B, tratând acidul 4-hidroxifenil acetic cu trioleină și cu ulei de pește, obținându-se substanțe sintetice care au atât activitate antioxidantă, cât și antibacteriană [352].

5.2. Sinteze chimice ale fenolilor lipidici

Fenolii lipidici au fost preparați ca esteri, fie din fenoli cu acizi carboxilici cu catenă lungă, fie din acizi fenolici. Exemple selectate de fenoli lipidici sintetici sunt raportate în Tabelul 1.

Acidul anacardic, din nucile de caju proaspete și uscate de Anacardium occidentale, a fost transformat în izobenzofuranone, așa cum este ilustrat în Schema 38, cu o funcționalitate alcool(A) sau ceto (K) în lanțul lung [360].

Atât izobenzofuranonele A și K, cât și precursorul aciclic, au fost activi de la moderat până la semnificativ în screeningul citotoxicității cu diferite linii de celule canceroase umane.

O bună capacitate antioxidantă de a stabiliza uleiul de măsline a fost observată cu o familie de esteri ai acizilor grași fenolici, preparați din alcool 3,4-dihidroxibenzoilic (alcool protocatecuic) sau hidroxitirosol și acizi grași. Reacția a fost efectuată în THF anhidru, în prezența unei carbodiimide și a DMAP[361]. Toți cei douăzeci de compuși au fost investigați ca potențiali antioxidanți în uleiul de măsline rafinat. Lungimea lanțului alchil atașat la inelul fenil pare să influențeze activitatea.

În urma constatării că 5-alchil- și 5-alchilresorcinolii, izolați din ciuperca Merulius încarnate, au inhibat Staphylococcus aureus [362] rezistent la meticilină, a fost necesară o metodă sintetică bună, deoarece nu sunt ușor de utilizat. disponibile, dar sunt importante pentru studii analitice, metabolice și de bioactivitate. O metodă generală, bazată pe reacția Wittig, a fost dezvoltată [363] pentru a depăși problema introducerii lanțului alchil în inelul aromatic. Problema a fost rezolvată prin reacția alcanolilor cu lanț lung, atunci când erau disponibili, cu benzilfosfoniuilide semistabilizate sau, alternativ, 3,5-dimetoxibenzencarbaldehidă cu ylide de alchil fosfoniu. Procedura a furnizat 5-alchilresorcinoli cu lanțuri alchil de până la 25 de atomi de carbon. Reacția a fost efectuată în apă sau într-un amestec apă-DMSO, cu iradiere MW, sub presiune sau într-un vas deschis. Un exemplu pentru fiecare rută este prezentat în Schema 39.

Activitate antioxidantă moderată spre bună in vitro a fost demonstrată de butanoatul de 1,2-dibutanoiloxi-2-({4-hidroxi{-3-metoxifenil)etil, un fenol lipidic obținut din acidul ferulic [354] .

2-Metil-5-[(2Z)-non-2-en{-1-il]benzen-13-diol și 5-[(2Z)-non{ {10}}en-1-il]benzen{-1,2,3-triol au fost preparate ca derivați sintetici ai5-[(2Z)-non{{18} }en-1-il]benzen-1,3-diol (climacostol), o substanță chimică de apărare în protozoare Climacostomum virens[355]. Modificările structurale ale inelului aromatic (un metil și, respectiv, o grupare hidroxil) au crescut toxicitatea.

Long-chain alkyl hydroxycinnamates were prepared from the corresponding monoesters of malonic acid and benzaldehyde derivatives by Knoevenagel condensation [364]. The observed antioxidant activity followed the order caffeic esters > sinapic esters >esteri ferulici.

Acidul 12-hidroxi-9-octadecanoic (acidul ricinoleic) a fost transformat în (Z)-metil-12-aminooctadeca-9-enoat și apoi a reacţionat cu acizi fenolici, formând amidele corespunzătoare [356 ]. Activitatea antioxidantă investigată a indicat că modificarea acizilor fenolici cu fragmente lipofile îmbunătățește proprietățile lor antioxidante și anticancerigene.

Merită să semnalăm un tip conceptual diferit de fenoli lipidici, și anume derivații de fenil sulfonil furoxan ai acizilor cafeic și ai altor acizi fenolici [357]. Pe lângă activitățile antioxidante bune in vivo, acești compuși au prezentat efecte anticoagulante și vasodilatatoare care au fost atribuite capacității de eliberare a NO.

Acizii cafeic sau 3,4-dimetilcafeic au reacționat cu acidul malic și apoi au fost cuplati cu monogliceride ale acizilor grași cu lungimi ale lanțurilor cuprinse între 8 și 18 atomi de carbon [359]. Combinațiile de acizi fenolici și grași au dat o serie de șase compuși amfifili care au fost testați pentru activitate. S-au dovedit a fi netoxice și au dat emulsii ulei-în-apă stabile, cu potențial pentru aplicații în industria alimentară, farmaceutică și cosmetică, potrivit autorilor.

6. Polifenoli

Naturalpolifenoliconstituie un grup numeros și larg distribuit de molecule bioactive în plantele comestibile, cu bioactivități variind de la protecția cardiovasculară până la prevenirea cancerului [365-368].

Polifenolii sunt caracterizați prin prezența unui inel heteroaromatic benzo-condensat de tip piren sau Pyridium. Ele sunt de obicei denumite printr-o nomenclatură semi-sistematică, bazată pe heterociclul părinte. Astfel, derivații de benzopiren cu un substituent fenil sunt denumiți flavone, în timp ce benzofenonele substituite cu fenol sunt indicați ca flavone. Structurile compușilor părinte și derivații lor fenil sunt colectate în Figura 9.

Sinteza de bioactiv natural și semisintetic puternic oxidatpolifenolia fost revizuit în 2008, discutând progresele și provocările [369]. În mod alternativ, o producție mai eficientă și mai durabilă poate proveni din fabrici de celule microbiene, așa cum a fost revizuit în 2018 [370].

Transformările chimice ale fenolilor naturali ar putea duce la specii mai eficiente dacă sunt înțelese caracteristicile structurale care stau la baza activității biologice. Astfel, rezultatele modificărilor chimice pentru polifenoli reprezentativi sunt raportate în cele ce urmează.

6.1.Fenoli din Chroman

Catechina este un polifenol din familia flavanolului care poate fi găsit în ceaiul verde. Derivații raportați în Figura 10 au fost preparați din catechina racemică (tetrametoxi, pentaacetoxi și ciclică)[371]. Catechina și derivații au fost testați pentru activitatea antimicrobiană împotriva ciupercilor colonizatoare de rădăcini, care a fost menținută, deși cu eficiență mai mică, în compușii mai puțin polari.

Captarea radicalilor antioxidanti a (plus)-catechinei, testată împotriva radicalului galvinoxil, este îmbunătățită prin reacția cu ninhidrina [374].

Pentru a aborda problema creșterii rezistenței microorganismelor, studiile au avut ca scop prepararea și testarea derivaților sintetici ai catechinei. Eterificarea sistematică a grupărilor 3-hidroxil cu lanțuri alchil liniare de diferite lungimi sau cu grupări benzii substituite a dat o bibliotecă de 3-O-alchil analogi ai catechinei [372] care au fost utilizate pentru a testa activitatea antifungică in functie de structura. Compușii cu lanțuri mai lungi (C14-C16) au prezentat activități mai slabe decât compușii cu lanțuri C{{8-C12.

Mai mult, variind funcționalitatea -OH în 3, au fost preparați doisprezece derivați ai (-)-catechinei [373]. Doar trei compuși au prezentat activitate antibacteriană și antifungică mai mare decât cea a medicamentelor standard (neomicina și miconazol). Studiile de andocare moleculară au fost de acord cu rezultatele experimentale.

Brazilina și analogul oxidat brazileina (Figura 11) sunt derivați de croman găsiți în plante (Caesalpinia sappan L.), cunoscuți pentru proprietățile lor antiinflamatorii. Au fost pregătiți noi derivați sintetici pentru a le explora activitatea antitumorală. Sinteza brazilienilor [375] a fost realizată pornind de la 1,3-dihidroxibenzen (resorcinol) și 3-acid cloropropanoic, cu formarea intermediarului cheie 7-hidroxi{-4-cromanonă . Brazilienii sintetizați (Figura 1l) au fost testați pentru efecte antiinflamatorii împotriva unui număr de linii de celule canceroase umane, dar numai unii dintre derivații sintetici au arătat o oarecare îmbunătățire în ceea ce privește brazileina nesubstituită.

6.2. Fenoli din Chromen

Cumarina (2H-cromen-2-unu), cel mai comun derivat al cromenului, și cumarinele substituite se găsesc în plantele verzi, unde exercită acțiuni diferite [377].

Având în vedere versatilitatea reacțiilor care conduc la heterocicluri cumarinice [378, au fost sintetizate un număr de cumarine substituite și s-a găsit activitate promițătoare cu 14A-tiazepinele fuzionate cu cumarină, sintetizate pornind de la 4-hidroxicumarine(Schema 40)[379].

Cumarinele și benzocumarinele substituite cu o grupare hidroxil în pozițiile 7-sau 8- au fost preparate și testate in vitro pentru o serie de activități biologice [380]. În general, au furnizat absorbanți puternici de anioni superoxid și au inhibat peroxidarea lipidelor in vitro; pe de altă parte, ei nu au prezentat activitate de inhibiție semnificativă a lipoxigenazei.

6.3.Fenoli din Chromon

Quercetina (3,3'4',5,7-pentahidroxiflavonă) este un flavonol prezent în mare parte în plante, alimente și băuturi, adesea împreună cu fisetină (3,3'4',7-tetrahidroxiflavonă) .

Interesul pentru quercetină a fost determinat de rolul său anticancerigen, antiinflamator și antioxidant. O relevanță deosebită este oferită de efectul antihipertensiv [381]. Mulți derivați sintetici au fost pregătiți cu scopul de a obține candidați anti-cancer care ar putea depăși problemele quercetinei: (i) solubilitate scăzută în apă, (ii) biodisponibilitate scăzută și (ii) degradare rapidă. Studiile asupra activității biologice nu au fost suficiente pentru a evalua eficacitatea reală a acelor derivați, deși unele dintre ele păreau promițătoare [382]. Pe de altă parte, complexarea simplă cu Cu(I) a dat un complex Cu(quercetin)(bipy) cu proprietăți antioxidante îmbunătățite în comparație cu quercetina liberă [383].

Interesul pentru proprietățile terapeutice ale quercetinei și derivaților nu se limitează la citotoxicitate, așa cum se poate observa din numărul de brevete raportat între 2010 și 2015 [384]. Exemplele semnificative selectate sunt colectate în Tabelul 2.

Majoritatea acestor derivați au implicat transformări la toate grupările hidroxil, cu modificarea grupării C-3-hidroxil având ca rezultat creșterea activității anticancer. Mai mult, bioactivitatea a fost crescută semnificativ de nanotehnologie.

Problema solubilității reduse în apă aflavonoidepolifenolii a fost abordat luând în considerare derivații cu substituenți hidrofili, cum ar fi sulfatul [385].

O abordare diferită a fost prepararea de conjugate de zaharuri cu flavonoidul fiind agliconul. S-au folosit, printre altele, glucoză, galactoză și ramnoză.

Sinteza enzimatică a avut succes în modificarea compușilor naturali, obținând nu numai specii mai solubile, ci și mai eficiente în aplicații medicinale [386] sau cosmeceutice[387].

Este interesant faptul că rutina (2-(3,4-dihidroxifenil)-5,7-dihidroxi-3-[ -L-ramnopiranosil-(1→6){ {11}}D-glucopiranosiloxi]-4H-cromen-4-one) a fost transformat în continuare prin reacția de transesterificare enzimatică în derivați mono- și di-acetat (Schema 41) cu proprietăți antioxidante menținute și multe altele capacitatea eficientă de a pătrunde în membrana celulară a macrofagelor murine [388]. Mai mult, rutinele substituite cu acetoxi nu au fost toxice pentru celulele de mamifere și enzima putea fi reutilizată.

Importanța flavonoidelor substituite cu zahăr este exemplificată de miricitrina (miricetin-3-O{- -L-ramnopiranozida), a cărei activitate antioxidantă a avut un efect protector împotriva leziunilor ADN [389].

O nouă schelă de flavonoide a fost pregătită pentru a introduce grupări salicilat și trimetoxibenzen în flavonoide [390]. Toți compușii au fost evaluați pentru activitatea antiproliferativă împotriva a trei celule tumorale umane care prezintă activitate moderată până la bună.

6.4.Fenoli din 2,3-dihidrocromon

Dintre flavanone, metaboliții secundari ai plantelor cu un spectru larg de activități biologice, pinstripingul (5-hidroxi-7-metoxi-flavanona) a primit interes deoarece este componenta majoră a rizomului rădăcinii (Kaempferia pandurata), folosit in bucataria din Asia de Sud-Est, cunoscut ca are mai multe activitati farmacologice, printre care cea antimicrobiana este promitatoare.

Alilarea și prenilarea pinostrobinei au fost efectuate folosind iradierea MW (reacții Mitsunobu și metateză, rearanjamente Claisen și Cope) (Schema 42), dând compuși care au fost testați împotriva unui număr de linii celulare canceroase [391]. Derivații au fost mai reactivi decât pinostrobina, rezultat pe care autorii l-au atribuit unei interacțiuni mai bune cu țintele biologice, datorită lipofilității crescute furnizate de substituenții alchenil.

Pinostribina a fost prenilată în condiții simple de SN2 (Schema 43), dând un amestec de produse, dintre care majoritatea și-au pierdut structura flavanonei. Au fost separați și testați pentru activitatea antimicrobiană [392], arătând un efect moderat. Interesant este că mai multe cumarine și quercetine prenilate au fost izolate din scoarța rădăcinii de Broussonefia papyrifera ca metaboliți cu, în unele cazuri, activitate citotoxică [393].

Astilbina, un derivat din zahăr al flavanol taxifolin, este extras din plante medicinale din plante, utilizate în mod obișnuit în medicina tradițională chineză. Cu toate acestea, pentru posibila lor utilizare farmaceutică, astilbina disponibilă din extracție nu este suficientă. Un proces eficient de obținere a astilbinei din taxifolină s-a bazat pe fermentația microbiană în Escherichia coli modificată genetic (Schema 44) [394].

A fost dezvoltat un sistem biocatalitic în cascadă pentru a prepara derivații 4’-O-glucozidici ai naringeninei (5,7-dihidroxi flavanone), un flavonoid cu mai multe efecte bioactive, găsit în struguri și portocale [395]. Metoda se bazează pe regenerarea difosfatului de uridină din zaharoză și reutilizarea acestuia, realizând și producția la scară preparativă. Prin aceeași metodă, a fost obținută quercetina 7-OaL-ramnozidă.

Interesant este că miricitrina (miricetin-3-O- -L-ramnopiranozida)[389] și naringenina, prezente în extractele de Cynara cardunculus, un erbicid natural puternic, au prezentat efecte fitotoxice asupra frunzelor de Trifolium incarnatum, deschizând calea către erbicidele naturale, domeniu din ce în ce mai important datorită rezistenței tot mai mari a buruienilor la cele utilizate în mod obișnuit[396].

7. Curcumină și curcuminoide

Curcumină, [1,7-bis({4-hidroxi-3-metoxifenil){-1,6-heptadiena{-3,5-dionel, a pigmentul galben izolat din turmeric (Curcuma longa Linn), este un compus multifuncțional care, cel puțin din citirea literaturii din ultimii douăzeci de ani, pare un fel de panaceu pentru toate bolile societății moderne, inclusiv cancerul și boala Alzheimer. Grupările fenolice-OH asigură proprietățile antioxidante, în timp ce conjugarea extinsă datorată echilibrului cetoenol (Schema 45) este baza activității fotodinamice.

Mai multe recenzii recente discută aspectele activității biologice [397-400] și posibilele aplicații medicale [70,292,401-404] ale curcuminelor și derivaților. Au fost discutate, de asemenea, aspecte importante, cum ar fi noi metode de livrare și efectele sinergice cu alți compuși, împreună cu mecanismul de acțiune [405]. Un interes din ce în ce mai mare este dedicat medicamentelor pe bază de curcumină împotriva bolilor neurodegenerative [406], în special Alzheimer[407] și cancer [408].

Căutarea de noi derivați de curcumină este motivată de (i) necesitatea creșterii disponibilității materialelor și (i) necesitatea ameliorării solubilității într-o soluție apoasă.

În special, doar tratarea curcuminei cu Cu(II), a fost izolat un complex de Cu(curcumină)(bipy) și a fost un antioxidant și o legare mai bună de ADN în comparație cu curcumina liberă, în timp ce era mai puțin toxică, pe baza proprietăților sale antifungice [383] . De asemenea, sa raportat că nanoconjugații argint-curcumină, preparate printr-o metodă sonochimică, au fost testate pe liniile celulare ale pielii și pentru activitatea antibacteriană împotriva Escherichia coli. Rezultatele au indicat că nanoparticulele de argint au fost făcute biocompatibile de curcumină, în timp ce fac curcumina mai fotostabilă și mai activă ca antibacterian [409].

Discutăm derivații de curcumină în funcție de modificările structurale.

7.1. Modificări structurale minore

Micile modificări structurale pot modifica eficiențacurcuminabioactivitatea. De exemplu, introducerea unei grupări metil în poziția 2 sau a două grupări metil, ca în 2,7-dimetilcurcumină, s-a observat o activitate anti-angiogeneză îmbunătățită și suprimarea creșterii tumorii [410], împreună cu o activitate antiinflamatoare crescută[411. ] și stabilitate împotriva reducerii enzimatice [412], în ceea ce privește curcumina.

Diacetilcurcumina, ușor de preparat prin acetilarea compusului de bază, a prezentat o activitate antibacteriană excelentă [413] și a fost eficientă în activitatea antiartritică la șoareci (Tabelul 3) [414].

Activitatea antioxidantă a curcuminei a fost comparată cu cea a metaboliților dimetoxi și a derivaților hidrogenați [415]. Rezultatele au indicat că derivații saturați (tetrahidro-, hexahidro- și octaedro-cumarine) au o activitate antioxidantă crescută în raport cu cumarina (Tabelul 3).

Derivatul obținut prin introducerea substituenților prenil în ambele inele aromatice a fost testat împotriva stresului oxidativ[416](Tabelul 3), prezentând proprietăți antioxidante egale sau mai bune față de curcumina.

A fost efectuată o substituție mai drastică, introducând substituenți atrăgătoare de electroni în inele benzenice sau chiar heterocicluri de condensare (Tabelul 3)[417].

7.2. Substituenți din U lanțul saturat

Majoritatea derivaților sintetici provin din introducerea substituenților în poziția 4, afectând astfel echilibrul tautomer al curcuminei. Bioactivitatea importantă legată de echilibrul ceto-enol este interacțiunea cu agregarea amiloid (A), prezentă în boala Alzheimer. A fost efectuată o investigație extinsă a echilibrelor tautomerice ceto-enol în curcuminele substituite [432-434]. Recent, s-a raportat că 4,4-curcumină disubstituită (Figura 12), unde forma ceto este singura posibilă, leagă oligomerii A solubili nefibrilari, devenind, după cum afirmă autorii," o primă generație. compus care vizează oligomerii A”[435].

Derivații de curcumină fluorurati au arătat o inhibare semnificativă a proteinei care interacționează cu tioredoxină (TXNIP), care este asociată cu mai multe boli [418].

Au fost preparați un număr de derivați de curcumină substituiți cu grupări de acid sau ester în poziția 4 [436] (Figura 13). Au fost determinate aciditatea, lipofilitatea și stabilitatea cinetică, împreună cu activitatea de captare a radicalilor liberi, pentru a evalua orice relație între structură și activitate. Derivații de ester au prezentat selectivitate față de celulele carcinomului de colon, probabil ca urmare a lipofilității lor mai mari datorită curcuminei.

O abordare diferită a fost introducerea unui fragment nesaturat în poziţia 4 (Tabelul 3), prin reacţia Knovenagel cu benzencarbaldehidă, 4-hidroxibenzaldehidă şi 4-hidroxi-3-metoxi-benzaldehidă (vanilină)419 ]. Derivații obținuți au fost testați pentru activitatea anti-malarie împotriva P. falciparum, iar derivatul de vanilină a fost considerabil puternic.4-Benziliden curcuminele, preparate din 2-hidroxibenzencarbaldehidă [420] și 4-benzilidencurcuminele, au fost investigate ca agenți anti-oxidanți și ambii au fost eficienți în atenuarea cataractei în lentilele de șobolan de cultură.

7.3. Modificarea fragmentului -dicarbonil

Au fost optsprezece derivați noi, care încă prezintă structura hepta-1,6-dien{-3,5-dionă a curcuminei, dar cu una dintre grupările carbonil încorporate în fragmentul cicloheptanonă sintetizat printr-o strategie sintetică versatilă [421]. Un exemplu de tropinonă substituită este raportat în Tabelul 3. Autorii sunt încrezători că familia de curcumine dicarbonil cu inelul tropan va avea o activitate importantă, deoarece monocarboniltropanonele simple au fost citotoxice pentru celulele cancerului de sân.

O bibliotecă de derivați de curcumină a fost obținută prin reacția cu unul sau doi echivalenți de sulfonamide (alese dintre medicamentele sulfa) (Schema 46)[437]. Activitățile antibacteriene și antifungice au fost evaluate împotriva microorganismelor Gram-pozitive și Gram-negative, cu rezultate bune.

3, 4-Dihidropirimidin-2(1H)-onă și analogi de tionă ai curcuminei (Tabelul 3) au fost sintetizați cu randament bun printr-o condensare ciclo-unică multicomponentă sub iradiere MW [425]. Studiile antibacteriene și antioxidante au fost efectuate in vitro cu rezultate considerate de autori „moderate” în primul caz și „excelent” în cel de-al doilea.

Un derivat de pirazol al curcuminei a fost preparat pentru a încerca să încorporeze în aceeași moleculă caracteristicile structurale ale curcuminei și ale compusului asemănător asteroidului (ciclohexil bisfenol A)[422]. Compusul s-a dovedit a fi neuroprotector în testele culturii celulare, de asemenea împotriva amiloidului intracelular și extracelular. Mai mult, s-a descoperit că posedă proprietăți de îmbunătățire a memoriei într-un test de recunoaștere a obiectelor la șobolan [423].

7.4. Înlocuirea parțială a fragmentului -dicarbonil

Înlocuirea parțială a fragmentului -dicarbonil al curcuminei a fost considerată utilă pentru a depăși problema stabilității sale nesatisfăcătoare. O serie de analogi monocarbonilici ai curcuminei, sintetizați din benzaldehida substituită în mod oportun și un cicloalcan [438-440]. Stabilitatea ciclopentanonelor și ciclohexanonelor substituite a fost îmbunătățită in vitro. Activitatea citotoxică a fost mai mare și la ciclohexanone, cu o importanță remarcabilă a efectelor electronice ale substituenților (Schema 47).

Analogii aminocarbonil curcuminei au fost testați împotriva citokinelor proinflamatorii, prezentând o capacitate de inhibiție mai puternică decât curcumina.

Bis(ariliden)cetonele simetrice au fost preparate prin reacția cicloalcanonelor cu benzaldehide substituite, într-o condensare aldolică catalizată de acid. Majoritatea compușilor sintetizați au arătat inhibarea creșterii celulelor canceroase ovariane, chiar și în cazul celulelor rezistente la cisplatină [441].

Mai mulți analogi sintetici de aminocarbonil curcumină au fost testați împotriva Trichomonas vaginalis (considerată „cea mai comună infecție non-virală cu transmitere sexuală din lume”)[442];15-difenilpenta-1,4-dienă{ {5}}unu,15-bis(2-clorofenil)Penta{-1.4-dienă{-3-unu și 2,6-bis({ {13}}clorbenziliden)ciclohexanona a prezentat activitate antiparazitară semnificativă la concentrații eficiente mai mici decât cele ale curcuminei.

Mai recent, un prim rezultat, dar foarte promițător, a fost obținut cu (2E,6E)-2,6-bis(2(trifluormetil)benziliden)ciclohexanonă, care s-a dovedit a vindeca rănile diabetice în şoareci [426] (Tabelul 3).

Au fost sintetizați o duzină de analogi aminocarbonil de curcumină, pentru a găsi compuși cu stabilitate chimică crescută și, eventual, o activitate anticanceroasă mai bună împotriva unor celule canceroase umane [427]. Două dintre ele (Tabelul 3) au îndeplinit cerințele și au fost testate succesiv împotriva celulelor melanomului, rezultând toxice selectiv428].

Curcuminoizi noi care încorporează heterocicluri 4H-piran au fost preparați prin condensarea curcuminei într-un singur vas cu propanodinitril și o benzencarbaldehidă substituită (Schema 48)[443]. Modificarea ulterioară a fragmentului -dicarbonil a îmbunătățit inhibarea -glucozidazei, una dintre enzimele responsabile pentru hidrolizele carbohidraților și, prin urmare, pentru hiperglicemia postprandială. Această caracteristică, împreună cu activitatea antioxidantă, are posibile consecințe benefice împotriva diabetului zaharat, mai ales că nu a fost observat niciun efect toxic asupra microflorei comune a intestinului uman.

7.5. Reducerea lungimii lanțului nesaturat

Un analog de curcumină, 5-(3,4-dihidroxifenil)-3-hidroxi-1-({2-hidroxifenil)Penta{-2,4- dien-1-one a arătat activitate antiinflamatoare la șoareci (Tabelul 3)[429]. Compuși similari cu același schelet au fost utilizați pentru a stabili importanța reglării în creștere a speciilor reactive de oxigen în suprimarea tumorigenezei[444]. Potrivit autorilor, acești compuși sunt promițători pentru dezvoltarea unui medicament anti-cancer cu puține efecte secundare.

A fost preparat un compus similar, dar mai scurt, (Z)-3-hidroxi-1-(2-hidroxifenil)-3-fenil prop-2-en-1-unu pentru a începe de la 2-hidroxifenil metil cetonă și benzoil

clorura (Schema 49). Molecula rezultată a arătat citotoxicitate selectivă asupra celulelor MCF-7 de cancer de sân [445], liniilor celulare de cancer de colon uman [446] și celulelor de osteosarcom uman[447].

7.6. Derioatioes cu doar „Jumătate” din structura curcuminei

O familie de compuși, numită de autori retro-curcuminoizi, a fost pregătită pentru a menține doar „jumătate” din structura curcuminei (Schema 50), deoarece fragmentul -dicarbonil a fost considerat responsabil pentru stabilitatea redusă a curcuminei [448]. Compușii rezultați au arătat activitate citotoxică relevantă împotriva liniilor de celule canceroase umane, dar nu au rănit celulele sănătoase.

Un analog de amidă sintetică a prezentat proprietăți antioxidante și antiinflamatorii. A fost testat cu rezultate bune asupra steatozei hepatice la șoareci cu obezitate indusă [430] (Tabelul 3).

O bibliotecă de hibrizi curcumină-resveratrol a fost sintetizată pornind de la derivatul hidrazid al acidului cinamic substituit și o serie de benzaldehide substituite [449]. Exemplul ilustrat în Schema 51 se referă la cel mai promițător hibrid ca agent multi-țintă antitumoral.

7.7. Fotosensibilizatori

Curcumina ar putea fi un fotosensibilizant excelent, datorită biocompatibilității sale bune, dar utilizarea practică este puternic limitată de stabilitatea sa scăzută și solubilitatea redusă în apă. S-a căutat o soluție preparând derivați de curcumină cu substituenți cationici [450] (Figura 14).

Toți derivații au prezentat stabilitate ridicată la pH și temperatură. În ceea ce privește proprietățile fotodinamice, acestea au fost capabile să promoveze inactivarea fotodinamică a E.coli, specia hexa-cationică fiind cea mai eficientă, probabil din cauza hidrofilității ridicate.

S-a realizat un studiu comparativ pe diferiți derivați de curcumină sintetizati ad-hoc, cu scopul de a crește penetrarea tisulară, mărind maximul de absorbție. Astfel, 1,11-difenil-1,3,8,10-undecatetraen-57-dionă și 1,7-bis(4'-dimetilaminofenil){{11 }},6-heptadienil-3,5-diona a prezentat caracteristici promițătoare în ceea ce privește generarea de specii reactive de oxigen și, prin urmare, eficacitatea în terapia fotodinamică [431]. 8. Concluzii

Fenolii naturali și derivații lor cu activități biologice constituie un subiect de cercetare în creștere rapidă, având în vedere numeroasele lor prezente și aplicații viitoare. Diversitatea lor structurală oferă multe posibilități de transformări chimice, menite să depășească dezavantajele fenolilor naturali. Cu toate acestea, în afară de unele linii directoare care au apărut în urma numărului mare de publicații, precum necesitatea de a îmbunătăți stabilitatea și biodisponibilitatea compușilor bioactivi, tabloul cerințelor structurale nu este încă complet, în vederea optimizării aplicațiilor in vivo și în teren. .