Neuroprotecție potențială prin alcaloidul Dendrobium Nobile Lindl în modelele pentru boala Alzheimer Partea 1

Abstract

În prezent, tratamentele pentru boala Alzheimer pot ameliora temporar simptomele, dar nu pot preveni declinul capacității cognitive și alte modificări neurodegenerative. Dendrobium nobile alcaloidul Lindl este principala componentă activă a Dendrobium nobileLindl.

Alcaloizii sunt strâns legați de memorie. Alcaloizii sunt compuși naturali din plante cu funcții multiple, precum antioxidant și antiinflamator. În plus, alcaloizii ajută și la îmbunătățirea imunității și a memoriei organismului.

Cercetările arată că alcaloizii pot promova formarea și păstrarea amintirilor printr-o varietate de căi. În primul rând, alcaloizii pot afecta eliberarea neurotransmițătorilor, crescând astfel excitabilitatea neuronilor și promovând conducerea nervoasă, ceea ce este benefic pentru întărirea formării memoriei. În al doilea rând, alcaloizii pot crește activitatea metabolică a neuronilor din creier, pot accelera metabolismul celulelor creierului, pot permite neuronilor să formeze mai rapid conexiuni sinaptice noi și pot consolida conexiunile și schimbul de informații între diferiți neuroni. Această proprietate de întărire a conexiunilor dintre neuroni este esențială în procesul de învățare umană.

În același timp, alcaloizii ajută și la ameliorarea stresului și a anxietății, reducând tensiunea fizică și psihică. Aceste stresuri și anxietăți pot fi unul dintre principalii factori care conduc la pierderea memoriei. Reducerea sarcinilor fizice și mentale poate ajuta oamenii să se concentreze mai bine și să îmbunătățească eficiența învățării.

Desigur, atunci când suplimentăm alcaloizi, trebuie să fim atenți și la luarea lor în cantități adecvate. Deși alcaloizii au un efect semnificativ asupra îmbunătățirii memoriei, aportul excesiv nu este necesar pentru a obține acest efect, atâta timp cât sunt luați cu moderație.

Una peste alta, alcaloizii sunt o modalitate eficientă de a îmbunătăți memoria. Îmbunătățind metabolismul organismului și ameliorând stresul și anxietatea, alcaloizii pot ajuta oamenii să-și amintească și să învețe mai bine, să mărească eficiența muncii și să creeze o viață mai reușită. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria, deoarece Cistanche deserticola are efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-îmbătrânire, care pot ajuta la reducerea oxidarii și a reacțiilor inflamatorii din creier, protejând astfel sănătatea sistemului nervos. În plus, Cistanche deserticola poate promova, de asemenea, creșterea și repararea celulelor nervoase, sporind astfel conectivitatea și funcția rețelelor neuronale. Aceste efecte pot ajuta la îmbunătățirea memoriei, a învățării și a vitezei de gândire și pot preveni, de asemenea, dezvoltarea disfuncției cognitive și a bolilor neurodegenerative.

Faceți clic pe cunoașteți modalități de îmbunătățire a funcției creierului

S-a demonstrat că alcaloidul Dendrobium nobile Lindl rezistă la îmbătrânire, prelungește durata de viață și prezintă efecte imunomodulatoare la animale. Această recenzie rezumă mecanismele din spatele efectelor neuroprotectoare raportate în modelele animale ale bolii Alzheimer. Efectele neuroprotectoare ale alcaloidului Dendrobium nobile Lindl nu au fost studiate la pacienți.

Mecanismele prin care alcaloidul Dendrobium nobile Lindl a fost raportat că îmbunătățește disfuncția cognitivă la modelele animale cu boala Alzheimer pot fi asociate cu producția extracelulară de plăci de amiloid, reglarea hiperfosforilării proteinei tau, inhibarea neuroinflamației și apoptoza neuronală, activarea autofagiei și conexiunile sinaptice îmbunătățite.

Cuvinte cheie:

Boala Alzheimer; plăci de amiloid; modele animale; alcaloid Lindl dendrobiumnobil; regenerare neuronală; încurcătură neurofibrilar; neuroinflamație;neuroprotecție; farmacocinetica; Proteina Tau.

Introducere

Boala Alzheimer (AD) este o boală neurodegenerativă progresivă și ireversibilă (Wang și colab., 2020; Li și colab., 2021; Zeng și colab., 2021) și se preconizează că va afecta 131,5 milioane de oameni până în 2050 (Lane și colab., 2018). ; Sengoku, 2020).

AD devine o problemă majoră de sănătate publică, cu o povară tot mai mare asupra îngrijitorilor și a sistemului de sănătate (DosSantos TC et al., 2018). Principala caracteristică clinică a AD este declinul progresiv cognitiv și de memorie, iar AD a fost raportată a fi cea mai comună formă de demență la adulții în vârstă (Hebert și colab., 2003; Povova și colab., 2012). În ciuda câștigurilor mari în înțelegerea AD, există sunt lacune în cunoștințele noastre cu privire la mecanismele moleculare ale patogeniei AD.

AD are o etiologie complexă și multifactorială, care implică plăci de amiloid (A), încurcături neurofibrilare (NFT), neurodegenerare, pierdere sinaptică, disfuncție neurovasculară și neuroinflamație, care interacționează între ele pentru a promova neurodegenerarea (Behl și Ziegler, 2017). Mai multe strategii terapeutice sunt utilizate în prezent în practica clinică pentru a preveni sau a întârzia procesul de AD.

Cu toate acestea, toate medicamentele disponibile pentru AD au o eficacitate limitată și reacții adverse nedorite (Vaz și Silvestre, 2020). Prin urmare, există o nevoie mare de a găsi noi opțiuni de medicamente pentru AD. Având în vedere că AD este o boală multifactorială, în contrast cu activitatea cu o singură țintă a medicamentelor utilizate pentru tratamentul AD, compușii nutraceutici au avantajul unei abordări multi-țintă, care poate marca diferite locații moleculare în creierul uman (Calfio et al., 2020) .

Compușii naturali au fost în mod tradițional o sursă bogată pentru descoperirea medicamentelor (Ciccone și colab., 2021). Substanțele active cu activități anti-amiloid, anti-apoptoză, antiinflamatoare și de promovare a regenerării neuronale au fost studiate pe scară largă (Ciccone et al., 2020).

Mai mulți compuși izolați din plante, care vizează diferite mecanisme patologice ale AD, au fost raportați că au efecte benefice în AD în studiile preclinice și clinice (Andradeet al., 2019). Dendrobium este al doilea gen de orhidee ca mărime. Aproximativ 70 de specii de Dendrobium se găsesc în China. Planta dendrobium este un remediu pe bază de plante tradițional chinezesc bine-cunoscut, care are proprietăți imunomodulatoare, antitumorale, antidiabetice și antioxidante (Teixeira și Ng, 2017).

În China, Dendrobiumnobile Lindl a fost folosit ca ingredient pentru băuturi nutraceutice și produse alimentare de mii de ani (Sha și Luo, 1980). Alcaloidul Dendrobium nobile Lindl (DNLA) este principala componentă activă a Dendrobium nobile Lindl.

Mai multe rapoarte au demonstrat efectele neuroprotective ale DNLA împotriva deficitelor de memorie (Li et al., 2011), neuronale și pierderii sinaptice (Li et al., 2016), inhibarea hiperfosforilării proteinei tau (Liu et al., 2020a) și apoptoza (Chenet al. , 2008) în hipocamp și cortex.

Dendrobium nobile Lindl a fost folosit în mod tradițional în preparatele din medicina tradițională chineză ca un remediu universal, așa că merită luat în considerare în investigația pentru noi ingrediente naturale pentru tratamentul bolilor legate de îmbătrânire.

Studii preclinice extinse au demonstrat că DNLA joacă un rol în întârzierea dezvoltării AD. Această revizuire se concentrează pe mecanismele care stau la baza neuroprotecției mediate de DNLA în AD. Discutăm efectele DNLA în modelele animalelor AD și evidențiem potențialele ținte terapeutice care trebuie investigate în studiile viitoare.

Strategia de căutare

Această revizuire sa concentrat pe efectele DNLA în diferite modele de boala Alzheimer in vivo și in vitro. De asemenea, am rezumat principalele mecanisme potențiale care stau la baza neuroprotecției mediate de DNLA care ameliorează modificările patologice în modelele bolii Alzheimer.

Studiile au fost preluate din bazele de date PubMed și Google Scholar folosind următorii termeni de căutare: boala Alzheimer, plăci de amiloid, alcaloid Dendrobium nobile Lindl, proteina tau, neuroinflamație, încurcătură neurofibrilară, neuroprotecție și diferite combinații posibile ale acestor termeni. Timp de recuperare: de la început până în ianuarie 2021.

Caracterizarea structurală a alcaloidului Dendrobium Nobile Lindl

Dendrobium, al doilea gen de orhidee ca mărime, este distribuit pe scară largă în Asia de Sud-Est, Europa și Australia. , 2017).

Aproximativ 70 de specii de Dendrobium se găsesc în China, dar doar două monografii se găsesc în Farmacopeea Chineză (ediția 2010) (Lam et al., 2015). „Shihu” este un nume comun pentru speciile de Dendrobium.

În medicina tradițională chineză, Dendrobium nobile Lindl a fost folosit ca plantă medicinală pentru a trata o varietate de tulburări, cum ar fi hrănirea stomacului, creșterea producției de fluide corporale sau completarea esenței vitale.

O abordare de farmacologie a sistemelor a arătat că ingredientele active ale Dendrobium nobile Lindl, inclusiv alcaloizii, glicozidele fenantren și benzilii, au mai multe efecte farmacologice, inclusiv acțiuni tonice, astringente, analgezice, antipiretice și antiinflamatorii (Xu et al., 2013).

Compoziția chimică a alcaloidului Lindl dendrobium nobile

Constituenții chimici ai Dendrobium nobile Lindl includ alcaloizi, polizaharide, fenantren, dibenzil și alții.DNLA este ingredientul activ extras din tulpina Dendrobium nobile Lindl (Piccinelli și colab., 2013).

Conținutul total de alcaloizi din tulpinile uscate de Dendrobium nobileLindl este de aproximativ {{0}},3–0,5%. Pentru a extrage DNLA, tulpinile uscate de Dendrobium nobile Lindl sunt fierte în etanol, apoi dizolvate cu acid clorhidric, tratate cu eter de petrol și apoi amestec de cloroform și, în final, separate prin rășină schimbătoare de cationi.

Alcaloizii sunt obținuți prin liofilizare sub vid și analizați prin cromatografie lichidă-spectrometrie de masă în tandem (Nie et al., 2020). Structurile chimice, denumirile, formulele și procentele din totalul din plantă sau din toți alcaloizii sunt furnizate în Tabelul 1.

Farmacocinetica și distribuția tisulară

Într-un studiu anterior, cromatografie lichidă-spectrometrie de masă de performanță super-înaltă a fost aplicată pentru a măsura Dendrobina în plasma de șobolani sau șoareci și pentru a explora farmacocinetica și distribuția tisulară a alcaloidului Dendrobiumnobile Lindl (Du et al., 2018).

Animalelor li s-a administrat Dendrobină prin administrare intragastrică, iar plasma lor a fost colectată și analizată 1 oră mai târziu. Dendrobina a fost detectată în plasma de șobolan și concentrația plasmatică a atins un vârf la 11,71 minute după gavaj.

Ca rezultat, Cmax și t1/2 au fost de 212,17 µg/L și, respectiv, 351,95 minute. Farmacocinetica oferă o referință pentru determinarea dozei și intervalului de administrare a DNLA și ajută la investigarea concentrațiilor sigure și eficiente ale medicamentului la modelele animale.

Biodisponibilitatea scăzută a medicamentelor și dificultatea de a trece bariera hemato-encefalică (BBB) ​​rămân obstacolele majore în calea dezvoltării de noi terapii pentru bolile neurodegenerative. Dendrobina este distribuită pe scară largă la șoarecii C57 (Luet al., 2018b).

Distribuția dendrobinei în creier indică faptul că dendrobina poate pătrunde în BBB, iar DNLA are capacitatea de compus neuroprotector. Metaboliții din căile metabolice ale medicamentelor sunt foarte diferiți între diferite specii.

Prin urmare, este necesar un model animal adecvat pentru a imita cât mai aproape posibil metabolizarea medicamentelor și pentru a oferi date experimentale fiabile pentru studiile preclinice de eficacitate și toxicologie.

Un studiu anterior a raportat că metaboliții dendrobinei din microzomii ficatului uman sunt similari cu cei din microzomii ficatului de șoarece și câine (Lu et al., 2018a). Astfel, șoarecii și câinii sunt modele ideale pentru studiile preclinice pentru a investiga efectele DNLA.

Mecanisme propuse de neuroprotecție mediată de alcaloizi Dendrobium NobileLindl în boala Alzheimer

Neuroprotecția implică păstrarea structurii sau funcției neuronale. Este necesar să se identifice agenți neuroprotectori promițători pentru a preveni pierderea neuronilor și, prin urmare, a preveni sau a încetini progresia AD. AD se caracterizează prin acumularea a două agregate proteice aberante în creier, plăci A și NFT.

Mecanismele comune ale bolii includ niveluri crescute de agregare a proteinelor, hiperfosforilare, procese inflamatorii (Ransohoff, 2016) sau apoptoza și autofagia (Selkoe, 2001; Wang și colab., 2010; Yang și colab., 2014).

Dovezile tot mai mari au indicat că DNLA poate fi benefic pentru AD. Diferite modele și răspunsurile lor au oferit perspective asupra mecanismelor efectelor neuroprotective ale DNLA. Mecanismele mediate de DNLA sunt prezentate în tabelul 2.

Dendrobium nobile Lindl alcaloid în neurotoxicitatea amiloidului

O placă este caracteristica majoră la pacienții cu AD, iar cascada de peptide A este cea mai influentă patogeneză a AD (Serrano-Pozo și colab., 2011). Formarea plăcilor A este afectată de metabolismul proteinei precursoare de amiloid (APP). Pe scurt, -, - și -secretaza sunt esențiale pentru endoproteoliza APP. Dezintegrina și metaloproteaza17 (ADAM17) și ADAM10 sunt importante -secretaze implicate în calea APP nonamiloidogenă.

În calea amiloidogenă, enzima de scindare a activității -secretazei (BACE1) catalizează la locul APP pentru a produce un fragment C-terminal al APP, care este apoi supus procesării secvenţiale intra-membranare de către -secretaza la reziduul 40 sau 42, ducând la eliberarea diferitelor peptidele de lungime A A 40 și A 42 (Jho și colab., 2010; Koelsch, 2017).

S-a demonstrat că măsurarea raportului A 42/A 40 lichidului cefalorahidian îmbunătățește diagnosticul AD în practica clinică, ceea ce ar putea crește încrederea diagnosticelor AD în centrele de memorie (Lehmann et al., 2018, 2020). Deoarece APP crește activitatea BACE1 față de substratul APP, BACE1 a fost implicat ca APP-secretaza. Au fost dezvoltate mai multe medicamente inhibitoare BACE1 pentru a împiedica producția de A și progresia AD.

Efectele DNLA asupra contracarării depunerilor de A și neurotoxicității induse de A au fost bine investigate. Primul studiu care i-a investigat efectele a examinat DNLA la șobolani afectați de lipozaharidă (LPS) (Chen și colab., 2008). DNLA (40 mg/kg) administrat timp de 14 zile a atenuat semnificativ deficitele cognitive la șobolanii tratați cu LPS și a scăzut A 1-42 în hipocamp.

Aceste constatări au fost confirmate într-un alt model AD. A fost injectat 25-35 (10 µg) în ventriculii bilaterali ai șoarecilor masculi, urmat de o administrare orală de DNLA (40 mg/kg) timp de 19 zile. Rezultatele au arătat că DNLA a ameliorat A 25–35-a indus deficiențe de învățare și memorie spațială la șoareci, a prevenit pierderea neuronală în hipocamp și cortex și a crescut numărul de corpi Nissl și sinapse în neuroni (Nie et al., 2016). Într-un model ratAD, DNLA a scăzut expresia proteinei APP și BACE1 și generarea de A 1-42 în hipocamp (Zhang și colab., 2016).

Un alt studiu a raportat că DNLA a îmbunătățit funcția de învățare spațială și de memorie a șoarecilor APP/PS1 și a crescut numărul de neuroni și corpuri Nissl (Jiang et al., 2016). studiu al AD caracterizat prin tulburări de memorie și de învățare legate de vârstă (Liu și colab., 2020b). Într-un studiu recent, DNLA a scăzut expresiile A 1-42, APP, PS1 și BACE1 și a crescut clearance-ul enzimei de degradare a insulinei și a neprilizinei pentru A (Lv et al., 2020).

În studiile in vitro, un efect similar al DNLA a fost observat în neuronii hipocampali primari, în care DNLA (350 ng/mL) a redus expresia proteică a APP, ADAM10, BACE1 și A 1-42 și a crescut expresia proteinei ADAM17 (Huang et. al., 2019). Împreună, aceste descoperiri publicate indică faptul că DNLA protejează neuronii hipocampali împotriva neurotoxicității induse de LPS și A atât invivo, cât și in vitro. Aceste acțiuni ar putea fi strâns asociate cu inhibarea depunerilor de A.

For more information:1950477648nn@gmail.com