Proprietățile protectoare ale GLP-1 și hormonilor peptidici asociați în tulburările neurodegenerative Partea 1

Diabetul zaharat de tip 2 și desensibilizarea asociată a semnalizării insulinei au fost identificate ca un factor de risc pentru tulburările neurodegenerative progresive, cum ar fi boala Alzheimer, boala Parkinson și altele.

Diabetul este o boală cronică care are efecte adverse asupra sănătății noastre fizice. Cu toate acestea, mulți oameni nu știu că diabetul ne poate afecta și memoria. Potrivit cercetărilor, persoanele cu diabet suferă adesea de simptome de pierdere a memoriei.

Cu toate acestea, acest lucru nu înseamnă că diabetul este vinovat pentru pierderea memoriei. Dimpotrivă, dacă luăm măsuri preventive adecvate din timp, diabetul nu va deveni un obstacol care limitează memoria. De exemplu, menținerea unui nivel bun de zahăr din sânge poate ajuta la încetinirea ratei de pierdere a memoriei. În același timp, ne putem proteja și funcția creierului prin exerciții fizice și menținerea unui stil de viață sănătos și a obiceiurilor alimentare.

Este important să ne amintim că, chiar dacă suntem diagnosticați cu diabet, nu trebuie să ne pierdem credința și curajul în viață. Încă putem face schimbări pentru a ne menține corpul și creierul sănătos. Prin urmare, să ne ocupăm de diabetul cu o atitudine pozitivă, să preluăm controlul asupra sănătății noastre și să continuăm să trăim o viață sănătoasă, fericită și împlinită. Se poate observa că trebuie să ne îmbunătățim memoria, iar Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche este un medicament tradițional chinezesc cu multe efecte unice, dintre care unul este îmbunătățirea memoriei. Eficacitatea Cistanche vine din diferitele ingrediente active pe care le conține, inclusiv acid tanic, polizaharide, glicozide flavonoide etc., care pot promova sănătatea creierului în multe feluri.

Faceți clic pe cunoașteți suplimentele pentru a îmbunătăți memoria

Peptida 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1) este un hormon care are proprietăți asemănătoare factorilor de creștere și proprietăți neuroprotectoare. Au fost efectuate mai multe studii clinice, testând agoniştii receptorilor GLP-1 pacienților internați cu boala Alzheimer, boala Parkinson sau tulburări de memorie induse de diabet.

Studiile au arătat îmbunătățiri clare în boala Alzheimer, boala Parkinson și pacienții diabetici. Polipeptida insulinotropică dependentă de glucoză/peptida inhibitoare gastrică (GIP) este hormonul incretinic „soră” al GLP-1.

Analogii GIP au demonstrat efecte neuroprotective în modelele animale de boală și pot îmbunătăți efectele GLP-1. Au fost dezvoltați noi receptori duali GLP-1/GIP care pot pătrunde în creier cu o rată sporită.

Efectele neuroprotectoare îmbunătățite ale acestor medicamente sugerează că sunt superiori unui singur agonist al receptorilor GLP-1 și ar putea oferi îngrijiri modificatoare ale bolii pacienților cu boala Alzheimer și Parkinson.

ARTICOLE LEGATE: Acest articol face parte dintr-o problemă tematică despre liganzii receptorilor GLP1 (a 75-a aniversare a BJP).

CUVINTE CHEIE

Alzheimer, creier, epilepsie, incretine, inflamație, Parkinson, accident vascular cerebral.

1|INTRODUCERE

Diabetul zaharat de tip 2 este unul dintre factorii de risc pentru tulburările neurodegenerative precum boala Alzheimer și boala Parkinson.

Numeroase studii de cohortă de pacienți au demonstrat că persoanele cu diabet zaharat de tip 2 prezintă un risc mult mai mare de a dezvolta boala Alzheimer (Akimoto et al., 2020; An et al., 2018; Kellar & Craft, 2020; Liu, Hu, et al. , 2015) sau boala Parkinson (Athauda & Foltynie, 2016; Huet al., 2007; Kuan et al., 2017; Rhee et al., 2020; Sergi et al., 2019; Svenningsson et al., 2016) mai târziu în viaţă.

Ca unul dintre factorii care stau la baza acestei observații, a fost identificată afectarea semnalizării insulinei în creierul persoanelor cu boala Alzheimer sau boala Parkinson (Athauda & Foltynie, 2016; Cheong et al., 2020; Craft, 2005; Freiherr et al., 2013; Hölscher, 2011; Moroo şi colab., 1994; Steen şi colab., 2005;

Încă din anii 1970, Hoyer și colegii au descris afectarea metabolismului glucozei și a turnover-ului energetic ca o caracteristică cheie a bolii Alzheimer, dar a fost ignorată deoarece descoperirea nu se potrivea cu ipoteza amiloidului care a dominat cercetarea bolii Alzheimer până de curând (Hoyer, 1998, 2004; Hoyer şi colab., 1988).

Important este că tulburările de semnalizare a insulinei în creier au fost descrise și la persoanele care nu au diabet zaharat de tip 2 (Craft, 2005; Steen și colab., 2005; Talbot, 2014).

Un factor important al desensibilizării la insulină în aceste cazuri este cel mai probabil răspunsul la inflamație cronică care este întotdeauna prezent în creierul persoanelor cu boala Alzheimer (Akiyama și colab., 2000; Clark & ​​Vissel, 2014), boala Parkinson (Hirsch & Hunot, 2009; Tansey). & Goldberg, 2010), accident vascular cerebral (Endres et al., 2008), epilepsie (Varvelet al., 2016), coree Huntington (Ghasemi, Dargahi, et al., 2013) și altele.

În timpul răspunsului la inflamație cronică, microglia va elibera citokine proinflamatorii, care reduc semnalizarea factorului de creștere (Clark și colab., 2012; Hölscher, 2020b; Santos & Ferreira, 2018).

În creier, insulina acționează ca un factor de creștere și este esențială pentru metabolismul energetic, expresia genelor, creșterea celulelor, repararea celulelor, activitatea sinaptică, inhibarea apoptozei și alte procese cheie care mențin neuronul sănătos și funcțional (Frolich et al., 1999; Ghasemi, Haeri, et al., 2013; Hölscher, 2014, Schubert et al., 2003;

Prin urmare, este ușor de văzut de ce afectarea continuă a semnalizării insulinei în creier va crește riscul de a dezvolta tulburări neurodegenerative.

2|APLICAREA NASALĂ A INSULINULUI ÎMBUNĂȚĂȘTE SIMPTOMELE ÎN BOALA ALZHEIMER

Pentru a testa ipoteza că normalizarea semnalizării insulinei în creier are efecte benefice asupra creierului în boala Alzheimer, Craft și colegii săi au efectuat o serie de studii clinice în care pacienților li s-a administrat insulină printr-un spray nazal (Kellar & Craft, 2020).

Motivul din spatele acestui lucru este că nu este posibil să se administreze insulină.v. sau subcutanat (sc) la persoanele non-diabetice, ceea ce ar reduce nivelurile periferice de glucoză și ar provoca un șoc hipoglicemic.

Pentru a evita acest lucru, insulina este aplicată printr-un spray nazal și intră în creier prin epiteliile nazale cu puțină atingere în fluxul sanguin periferic (Freiherr și colab., 2013).

O serie de studii pilot au arătat în mod constant că insulina sau analogii de insulină cu acțiune prelungită îmbunătățesc memoria, cunoașterea și absorbția de glucoză în creier, așa cum arată imagistica 18FDG-PET, au redus biomarkerii bolii Alzheimer în sistemul nervos central și altele (Freiherr și colab., 2013; Hölscher, 2020a; Kellar & Craft, 2020).

De exemplu, într-un studiu controlat cu placebo de 4-lună pe 104 pacienţi cu pacienţi cu boală Alzheimer uşoară până la moderată, tratamentul intranazal cu 20 UI de insulină pe zi a îmbunătăţit memoria şi ambele doze de insulină (20 şi 40 UI) au păstrat în general cogniție, așa cum este evaluată de Scala de Evaluare a Bolii Alzheimer – Scorul ADAS-Cog și abilitățile funcționale, așa cum sunt evaluate de scala CooperativeStudy-Activities of Daily Living (ADCS-ADL) pentru boala Alzheimer.

Scăderea absorbției 18FDG-PET în scanările cerebrale observată la pacienții tratați cu placebo în timp nu a fost vizibilă la pacienții tratați cu medicament. La două luni după ce tratamentul medicamentos a încetat, îmbunătățirile memoriei erau încă prezente (Craft și colab., 2012).

Analizele biochimice ale exosomilor care provin din creier au arătat că la pacienții tratați cu 20 UI insulină, biomarkerii rezistenței la insulină (pS312-IRS-1, pY-IRS{-1) au fost îmbunătățiți și au prezentat corelații pozitive puternice. cu modificări ADAS-Cog (Mustapic și colab., 2019).

Acest rezultat este o dovadă a conceptului că depășirea rezistenței la insulină în creier reduce într-adevăr progresia bolii în boala Alzheimer și că aceasta este o țintă viabilă pentru cercetare.

3|SEMNALIZAREA INSULINĂ ESTE DETERMINată ÎN CREIERUL PACIENȚILOR CU BOALA PARKINSON

Diabetul de tip 2 a fost identificat ca un factor de risc pentru boala Parkinson. O analiză de cohortă la scară largă a bazelor de date de pacienți a arătat că prezența diabetului a crescut riscul de apariție a bolii Parkinson, indiferent de comorbiditățile cum ar fi bolile cardiovasculare, cerebrovasculare și renale cronice (Rhee et al., 2020).

Într-o meta-analiză a studiilor disponibile, s-a constatat că diabetul zaharat de tip 2 poate crește progresia și probabilitatea de a dezvolta tulburări motorii și cognitive (Chohan și colab., 2021) (vezi, de asemenea, Cheong și colab., 2020; Sergiet colab., 2019).

Analiza exozomilor derivați din creier a demonstrat că semnalizarea insulinei este afectată, iar tratamentul cu exendin-4a îmbunătățit acest lucru (Athauda și colab., 2019).

Măsurătorile desensibilizării la insulină în țesutul cerebral au arătat că în striatul creierului bolii Parkinson, s-a constatat că semnalizarea insulinei este afectată (Talbot, 2021).

Este important, un studiu pilot care a testat efectele insulinei aplicate nazal la pacienții cu boala Parkinson a arătat o îmbunătățire a severității bolii Parkinson, măsurată prin scala Hoehnand Yahr modificată și testele motor (Partea a III-a) ale Scalei unificate de evaluare a bolii Parkinson (UPDRS) (Novak și colab., 2019).

4|TOATE MEDICAMENTELE CARE SUNT SENSITE LA IVEINSULINĂ SUNT NEUROPROTECTOR?

Tratarea pacienților cu boala Alzheimer cu insulină nu este o abordare sensibilă, deoarece poate crește desensibilizarea la insulină și, în cele din urmă, poate accelera progresia bolii Alzheimer.

Un studiu clinic care a utilizat nasalinsuline a arătat o agravare a progresiei bolii într-un subgrup, indicând că există un prag după care insulina nu mai îmbunătățește progresia bolii (Claxton și colab., 2015).

În plus, studiile asupra cohortelor de pacienți care iau diferite medicamente pentru tratarea diabetului zaharat de tip 2 au arătat că utilizarea prelungită a insulinei a crescut riscul de a dezvolta boala Alzheimer (Bohlken și colab., 2018). Acest efect reflectă observațiile făcute la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 care sunt tratați cu insulină. Tratamentul prelungit va duce în cele din urmă la insulindesensibilizare (Dailey, 2007).

Diferite medicamente pentru tratarea diabetului zaharat de tip 2 care pot îmbunătăți sensibilitatea la insulină sunt pe piață. Metforminul este un medicament prescris pe scară largă care a fost testat pentru potențialul său de a reduce riscul de a dezvolta boala Alzheimer.

Rezultatele studiilor preclinice sunt mixte (Hölscher, 2020b) și un studiu clinic de fază II care a testat metformina la pacienții cu boala Alzheimer nu a arătat nicio îmbunătățire (Luchsinger și colab., 2016).

O altă clasă de medicamente foarte populară și eficientă este grupul agonist al receptorului peptidei asemănătoare glucagonului 1 (GLP-1), care are în prezent mai multe medicamente diferite pe piață pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (Dhillon, 2018; Müller și colab., 2019; Schmidt et al., 2014).

Activarea receptorului GLP-1 poate desensibiliza semnalizarea insulinei (Campbell & Drucker, 2013; Hölscher, 2019; Long-Smithet al., 2013; Madsbad et al., 2011; Zhou et al., 2019).

În plus, analogii GLP-1nu afectează nivelul de glucoză din sânge la persoanele normoglicemice (Wadden și colab., 2013) și, prin urmare, pot fi administrați în siguranță pacienților fără diabet și cu tulburări neurodegenerative cronice.

5|PROTEINA ASEMNALĂ GLUCAGONULUI 1

GLP-1 este un hormon peptidic care conține 30-31 de aminoacizi. Joacă roluri importante de semnalizare fiziologică pentru a controla metabolismul celular și utilizarea energiei (Baggio & Drucker, 2007). Receptorul GLP-1 cuplat cu proteina G aparține familiei de receptori de clasă B.

Ceilalți receptori pentru glucagon, receptorul GLP-2 și receptorul polipeptidei insulinotrope/polipeptidei inhibitoare gastrice (GIP) dependent de glucoză aparțin aceluiași grup.

Legarea agonistului la receptor activează o adenilil ciclază, crește nivelurile IP3 și activează căile de semnalizare asociate ale factorului de creștere al doilea mesager (vezi Figura 1) (Baggio & Drucker, 2007; Doyle & Egan, 2007; Hölscher, 2020a). Receptorul GLP-1 este exprimat pe neuroni și se găsește în majoritatea zonelor creierului, ceea ce indică faptul că GLP-1 joacă un rol cheie de semnalizare (Cork și colab., 2015; Darsalia și colab., 2012, 2013; Pendantet al., 2003; Hamilton & Holscher, 2009; Li et al., 2009; , 2011).

Receptorul este în mod normal notat în celulele gliale la un nivel ridicat, dar densitățile receptorilor cresc după ce un răspuns inflamator este declanșat în creier, ceea ce indică faptul că joacă un rol în controlul inflamației (Chowen et al., 1999; Leeet al., 2011; Ohshima et al. al., 2015). GLP-1 este exprimat în celulele gliale și are proprietăți antiinflamatorii.

GLP-1 este considerat a fi o citokină antiinflamatoare și reduce eliberarea de citokine proinflamatorii (Iwai și colab., 2006; Kappe și colab., 2012).

La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, GLP-1 exendin-4 mimetic (exenatidă) a redus nivelurile de specii reactive de oxigen (ROS) și factorul nuclear-κB(NF-κB) și expresia ARNm a pro -citokinele inflamatorii TNF- și IL-1ß din celulele mononucleare din sânge (Chaudhuri și colab., 2012).

FIGURA 1 Căile de semnalizare ale celulelor mesager secundar induse de GLP-1 și GIP, care controlează utilizarea energiei, mitogeneza, mitofagia, expresia genelor, autofagia, inhibarea apoptozei, modularea canalelor ionice, creșterea și repararea celulelor și răspunsul celular la oxidare stresul.Funcția neuronală și activitatea sinaptică precum și răspunsul la inflamație al microgliei este influențată de aceste procese.

Adaptat după (Hölscher, 2018). Abrevieri: GLP-1R, receptor 1 al peptidei asemănătoare glucagonului; GIPR, polipeptidă insulinotropă dependentă de glucoză/receptor peptidic inhibitor gastric; PKA, protein kinaza A; PLC, fosfolipaza C; PI3K, fosfoinozitid 3 kinaza; PKB, protein kinaza B; AC, adenilat ciclază; EPAC, proteine ​​de schimb activate direct de cAMP; MAPK, protein kinază activată de mitogen; mTOR, ținta mamiferelor a rapamicinei; ERK, kinaza reglată de semnal extracelular; CREB, proteina de legare a elementului de răspuns AMP ciclic; P90RSK, kinaza S6 ribozomală; PPAR, familia de receptori activați de peroxisomeproliferator; MEK1/2, MAPK sau ERK kinaze; PGC-1, coactivator receptor activat de proliferator de peroxizom 1- ;c-Raf, proto-oncogene serină/treonin-protein kinaza Mcl1 de fibrosarcom accelerat rapid (Raf), proteină de leucemie cu celule mieloide-1; Casp-9, caspaza 9; Casp-3, caspaza 3; Bax, Bik, Bcl2-ucigașul care interacționează.

For more information:1950477648nn@gmail.com