Recuperarea funcției renale după inițierea dializei la copii și adulți din SUA: un studiu retrospectiv al datelor sistemului de date renale din Statele Unite ale Americii
Mar 17, 2022
Contact: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Elaine Ku și colab
Abstract
fundal
Se cunosc puține lucruri despre factorii asociați cu recuperarearinichifuncţie— și revenirea la independența dializei — sau tendințele temporale de recuperare după începerea dializei în ambulatoriu în Statele Unite. Înțelegerea caracteristicilor persoanelor care pot avea potențialul de a recupera funcția renală poate promova o mai bună recunoaștere a unor astfel de evenimente. Scopul acestui studiu a fost de a determina factorii asociați cu recuperarea funcției renale la copii în comparație cu adulții care încep dializa în SUA.
Metode și constatări
Am determinat factorii asociați cu recuperarearinichifuncţie— definit ca supraviețuirea și întreruperea dializei pentru o perioadă de {{0}}zi — la copii față de adulți care au început dializa de întreținere între 1996 și 2015 conform Sistemului de date renale din Statele Unite (USRDS) ) a urmat până la 2016 într-un studiu de cohortă retrospectiv. Am examinat, de asemenea, tendințele temporale ale ratelor de recuperare în ultimele 2 decenii în această cohortă. Dintre 1.968.253 de persoane incluse în studiu, vârsta medie a fost de 62,6 ± 15,8 ani, iar 44 la sută erau femei. În general, 4% dintre adulți (83.302/1.953.881) și 4% dintre copii (547/14.372) care au început dializa în ambulatoriu și-au recuperat funcția renală în decurs de 1 an. Printre cei care și-au revenit, timpul median până la recuperare a fost de 73 de zile (interval interquartile [IQR] 43–131) la adulți și de 100 de zile (IQR 56–189) la copii. Luând în considerare riscul concurent de deces, copiii au avut mai puține șanse de a-și recupera funcția renală în comparație cu adulții (raportul sub-risc [sub-HR] 0,81; IC 95% 0,74–0,89, valoarea p<0.001; point="" estimates="">0.001;><1 indicating="" increased="" risk="" for="" a="" negative="" outcome).="" non-hispanic="" black="" (nhb)="" adults="" were="" less="" likely="" to="" recover="" compared="" with="" non-hispanic="" white="" (nhw)="" adults,="" but="" these="" racial="" differences="" were="" not="" observed="" in="" children.="" of="" note,="" a="" steady="" increase="" in="" the="" incidence="" of="" recovery="" of="" kidney="" function="" was="" noted="" initially="" in="" adults="" and="" children="" between="" 1996="" and="" 2010,="" but="" this="" trend="" declined="" thereafter.="" the="" diagnoses="" associated="" with="" the="" highest="" recovery="" rates="" of="" recovery="" were="" acute="" tubular="" necrosis="" (atn)="" and="" acute="" interstitial="" nephritis="" (ain)="" in="" both="" adults="" and="" children,="" where="" 25%–40%="" of="" patients="" recovered="" kidney="" function="" depending="" on="" the="" calendar="" year="" of="" dialysis="" initiation.="" limitations="" to="" our="" study="" include="" the="" potential="" for="" residual="" confounding="" to="" be="" present="" given="" the="" observational="" nature="" of="" our="">1>
Concluzii
În acest studiu, am observat că întreruperea dializei în ambulatoriu din cauza recuperării a avut loc la 4% dintre pacienții cu stadiu terminal.rinichiboala(ESKD) și a fost mai frecventă în rândul celor cu ATN sau AIN ca cauză a acestorarinichiboala. În timp ce ratele de recuperare au crescut inițial, au declinat să înceapă în 2010. Sunt necesare studii suplimentare pentru a înțelege cum să recunoască și să promoveze cel mai bine recuperarea la pacienții al căror potențial de a întrerupe dializa este ridicat în mediul ambulatoriu.

Cistanche deserticola previnerinichiboala, faceți clic aici pentru a obține eșantionul
Introducere
Pacienții cu acutărinichirănire(AKI) în contextul bolilor sau al spitalizării poate necesita adesea inițierea acută a dializei [1–3]. O proporție substanțială dintre acești pacienți vor supraviețui spitalizărilor inițiale și vor fi externați în ambulatoriu cu cerințe de dializă continuă [4–7]. Cu toate acestea, subseturile acestor pacienți ambulatori pot avea potențialul de a se recupera suficientrinichifuncţiepentru a întrerupe eventual dializa de întreținere. Studiile anterioare au raportat că aproximativ 40% dintre pacienții care au început dializă după AKI și au continuat dializa în ambulatoriu după externarea din spital au avut o recuperare adecvată în decurs de 1 an [8]. Chiar și la pacienții cu boală renală cronică progresivă (IRC) care nu par să sufere nicio ofensă acută înainte de inițierea dializei, decizia de a începe dializa se poate baza pe factori care nu sunt permanenți (cum ar fi respectarea slabă a restricțiilor alimentare sau transportul nesigur). furnizorilor pentru monitorizare atentă), astfel încât chiar și pacienții despre care se crede că au o deteriorare acută a funcției renale pot recupera suficientă funcție renală reziduală pentru a menține homeostazia și a întrerupe dializa în ciuda bolii care a fost considerată conformă cu boala renală în stadiu terminal (ESKD) [ 9].
Având în vedere stimulentele tot mai mari de a scurta durata spitalizărilor [10] și schimbările politicii plătitorilor în ultimul deceniu în jurul îngrijirii AKI și ESKD [11,12], probabil că au avut loc modificări temporale ale ratelor de recuperare renală în populația de dializă ambulatoriu [11,13] ]. În plus, tendința de inițiere a dializei la o rată de filtrare glomerulară estimată progresiv (eGFR; și potențial înainte de dializa este absolut indicată) în ultimele 2 decenii în Statele Unite [14–17] poate să fi condus la un fenomen în care subseturile a pacienților care încep dializă ulterior se „recuperează” din dependența de dializă; acest fenomen poate afecta și pacienții cu AKI care necesită dializă. Tendința către inițierea mai devreme a dializei a fost observată în ciuda publicării unui studiu de referință amplu în 2010, care a demonstrat că nu a avut niciun beneficiu de supraviețuire în urma inițierii mai devreme a dializei [14]. Cu toate acestea, în afară de studiile cu un singur centru concentrate în primul rând pe pacienții adulți [3,18,19], prevalența și predictorii recuperăriirinichifuncţiedupă inițierea dializei în ambulatoriu pentru adulți și copii nu au fost bine descrise la nivel național.
Obiectivul acestui studiu a fost de a determina caracteristicile adulților (18 ani sau peste) sau ale copiilor (<18 years)="" who="" recovered="" sufficient="">18>rinichifuncţiesă întrerupă dializa timp de cel puțin 90 de zile după începerea tratamentului de dializă de întreținere în ambulatoriu, conform UnitedStates Renal Data System (USRDS), registrul național ESKD care înregistrează toți pacienții care efectuează dializă de întreținere în SUA. De asemenea, am examinat tendințele temporale ale întreruperii dializei de întreținere în timp și am comparat aceste tendințe la adulți și copii. Am ales să includem atât adulții, cât și copiii, pentru a ne îmbunătăți înțelegerea modului în care diferențele în etiologia bolii, tiparele de practică și riscul concurent de deces (care este rar la copiii cu ESKD) pot fi asociate cu probabilitatea de a întrerupe dializa de întreținere în decurs de 1 an. de iniţiere a terapiei în ambulatoriu.

Cistanche: planta de tratament pentru bolile de rinichi
Metode
Studiați populația și sursa de date
Am efectuat un studiu retrospectiv al tuturor persoanelor care au început dializă în ambulatoriu în perioada 1 ianuarie 1996 și 31 decembrie 2015, folosind date din USRDS, registrul național ESKD. Caracteristicile demografice, cauza atribuită a ESKD, asigurări, cod poștal, data ESKDonset și rasă și etnie (categorisite ca non-hispanic alb [NHW], hispanic, non-His panic black [NHB], asiatic sau altele) la ESKD incidente au fost extrase din formularul de dovezi medicale (MEDEVAC) și din fișierul PACIENȚI din USRDS. Codul poștal a fost folosit pentru a determina venitul mediu al gospodăriilor din cartierele pacienților folosind valorile din American Community Survey între 2006 și 2010 [20]. Modalitatea inițială de tratament ESKD (dializă peritoneală versus hemodializă) a fost determinată la prima dată de serviciu ESKD conform fișierului RXHIST (istoric de tratament). Am examinat relația temporală dintre anul calendaristic de inițiere a dializei și recuperarearinichifuncţiefolosind spline cubice.
Definiția recuperării și întreruperii dializei de întreținere
Pacienții sunt înregistrați în USRDS după certificarea de către furnizor a stării lor ESKD prin trimiterea fișierului CMS-2728 MEDEVID, care este necesar în termen de 45 de zile de la inițierea dializei. Fișierul RXHIST reunește datele de la Medicare Claims, CROWNWeb (un sistem de gestionare a datelor prin care unitățile de dializă certificate de Medicare raportează valorile către CMS), formularul CMS-2728, Formularul CMS de notificare a decesului și Transplantul rețelei de transplant de organe de procurare. fișiere pentru a actualiza secvenţial starea tratamentului în timp [21]. Am folosit fișierele RXHIST pentru a stabili modalitatea inițială de tratament ESKD, data inițierii dializei cronice și modificările modalității de tratament, inclusiv oprirea dializei. Orice pacient care a completat un formular CMS-2728 era eligibil pentru includerea în studiu.
Se consideră că pacienții și-au revenitrinichifuncția dacă au îndeplinit toate următoarele: (1) s-a constatat că s-au recuperatrinichifuncţieconform dosarului RXHIST și nu a avut un episod de reluare a dializei în termen de 90 de zile de la data recuperării; (2) pacientul nu a murit în decurs de 90 de zile de la oprirea tratamentului de dializă (și posibil să se retragă din terapia de dializă); și (3) pacientul nu a primit un transplant de rinichi în decurs de 90 de zile de la oprirea dializei. A fost necesară o perioadă de 90-zi fără dializă pentru ca recuperarea să rămână în concordanță cu definițiile conform USRDS (care necesită, de asemenea, o perioadă de 90-zi de independență a dializei) [21]. Pacienții care au primit un transplant în orice moment au fost cenzurați, deoarece chiar dacă recuperarea funcției renale a avut loc după transplantul de rinichi, ar fi dificil să se distingă funcția renală nativă de funcția de alogrefă.
Urmărirea a început la primul episod de inițiere a dializei conform fișierului RXHIST (și nu a necesitat o durată prespecificată a dializei pentru includerea în studiul nostru) și s-a încheiat la data recuperării renale, deces, 365 de zile după inițierea dializei sau data cenzurii administrative (31 decembrie 2016). Am ales să ne concentrăm asuprarinichirecuperarea care a avut loc în decurs de 1 an de la inițierea dializei în ambulatoriu, deoarece ratele de recuperare a funcției renale ulterior au fost scăzute. Cu toate acestea, în analizele de sensibilitate, am examinat, de asemenea, predictori ai rezultatului recuperării în orice moment în timpul urmăririi studiului.
Predictori ai recuperării funcției renale
Am examinat mai întâi caracteristicile pacienților care și-au recuperat funcția renală la copii în comparație cu adulții. Caracteristicile de interes au inclus vârsta (ca 6-variabilă de categorie), sexul, rasa, tipul de asigurare, cauza principală a ESKD, venitul mediu din vecinătate, modalitatea inițială de tratament în ambulatoriu (hemodializă sau dializă peritoneală), perioada calendaristică (împărțită în 5-intervalele de ani), regiunea S.U.A. (Vest, Nord-Est, Sud și Vestul Mijlociu) și venitul mediu din cartier. Apoi, am folosit modele Fine și Gray pentru a examina predictorii refacerii funcției renale, inclusiv variabilele candidate enumerate mai sus, atât în analizele univariabile, cât și în cele multivariabile. Modelele multivariabile au inclus covariabilele enumerate mai sus și condițiile comorbide, inclusiv boala coronariană, malignitatea, insuficiența cardiacă, hipertensiunea, diabetul, boala vasculară periferică, accidentul vascular cerebral, consumul de tutun și consumul de droguri, așa cum este raportat în formularul CMS-2728. În aceste modele, timpul a început de la prima ședință de tratament de dializă în ambulatoriu (și nu am cerut ca pacienții să aibă cel puțin 90 de zile de dializă pentru a fi incluși în studiu), decesul a fost tratat ca un eveniment concurent și urmărirea a fost cenzurată. la transplant sau administrativ la 1 an de la primul tratament de dializă ambulatoriu. De notat, raporturile de pericol<1 in="" these="" models="" indicate="" negative="" outcomes="" (lower="" likelihood="" of="" recovery="" of="" kidney="" function)="" in="" this="" study.="" for="" these="" models,="" we="" included="" both="" adults="" and="" children="" in="" the="" same="" model="" so="" that="" comparisons="" could="" be="" made="" across="" the="" entire="" age="" spectrum.="" we="" also="" compared="" children="">1><18 years)="" and="" adults="" (18years="" or="" older)="" as="" a="" 2-category="" predictor="" to="" determine="" the="" overall="" risk="" of="" recovery="" in="" univariable="" and="" multivariable="" analysis,="" adjusted="" for="" the="" same="" covariates="" as="" described="">18>
Apoi, am testat diferențele în asocierile dintre diferitele caracteristici și riscul de recuperare la copii față de adulți prin testarea interacțiunii dintre sex, rasă, cauza bolii renale, modalitatea de tratament inițial, tipul de asigurare, venitul mediu, anul calendaristic de inițiere a dializei, și regiunea SUA cu vârsta la momentul inițierii dializei (<18 years="" versus="" ≥18years)="" in="" unadjusted="" models.="" for="" factors="" where="" we="" found="" statistically="" significant="" interactions(p="" <="" 0.05),="" we="" then="" repeated="" our="" fine="" and="" gray="" analyses="" stratified="" by="" whether="" the="" patient="" was="" a="" child="" or="" an="" adult="" at="" the="" time="" of="" dialysis="" initiation="" to="" understand="" how="" these="" factors="" differed="" among="" these="" populations="" in="" their="" association="" with="" recovery.="" we="" did="" not="" test="" for="" interactions="" between="" comorbidities="" given="" the="" low="" prevalence="" of="" comorbid="" conditions="" in="" the="" pediatric="">18>
Analize de subgrup în rândul diagnosticelor cu rate ridicate de recuperare a funcției renale
Am identificat cauzele atribuite ESKD cu cele mai mari rate de recuperare a funcției renale pentru copii și adulți. Pentru fiecare dintre aceste diagnostice, am determinat timpul median până la recuperare la copii și adulți separat dintre cei care și-au recuperat funcția renală și, de asemenea, proporția care și-a revenit la 30, 90 și 180 de zile de urmărire.
Tendințe temporale în recuperarea funcției renale
Pentru a examina tendințele temporale în recuperarea funcției renale, am modelat timpul ca o spline cubică cu noduri la 2000, 2004, 2008 și 2012 în modele de regresie liniară în care rezultatul a fost proporția medie de pacienți care s-au recuperat în decurs de 1 an de la începerea dializei. . Am efectuat aceste analize separat pentru copii și adulți și pentru pacienții cu ESKD atribuită fie necrozei tubulare acute (ATN) fie nefritei interstițiale acute (AIN), care au fost cele 2 diagnostice cu cele mai mari rate de recuperare la copii și adulți.
Apoi, ne-am repetat modelele de regresie liniară cu timpul ca spline cubică și recuperarea ca rezultat, dar ne-am stratificat modelele în funcție de faptul dacă pacientul a început dializa devreme (10 ml/min/1,73 m2) față de târziu (<10 ml/min/1.73="" m2)="" in="" adults="" and="" children="" separately.="" we="" determined="" the="" egfr="" at="" dialysis="" initiation="" using="" the="" creatinine-based="" ckd-epi="" equation="" in="" adults="" [22]="" and="" schwartz="" equation="" [23]="" in="" children.="" serum="" creatinine="" is="" routinely="" reported="" on="" the="" cms-2728="" form,="" which="" asks="" providers="" to="" certify="" the="" latest="" creatinine="" value="" within="" 45="" days="" prior="" to="" the="" most="" recent="" episode="" of="" dialysis="" initiation.="" for="" egfr="" determination,="" any="" serum="" creatinine="" reported="" more="" than="" 7="" days="" after="" dialysis="" initiation="" was="" set="" as="">10>
Consiliul Instituțional de Revizuire al Universității din California din San Francisco consideră că acest studiu nu este cercetarea subiecților umani și a renunțat la cerința de aprobare etică. Analizele au fost efectuate în STATA 16 (Stata, Texas, SUA) și verificate de un analist separat folosind SAS 9.4 (SAS Institute, North Carolina, SUA). Datorită timpilor de rulare extins pentru unele analize, am folosit o metodă mai eficientă din punct de vedere computațional pentru a efectua analizele riscurilor concurente. Aceasta constă în preprocesarea datelor, calcularea greutăților dependente de timp și utilizarea rutinelor standard de riscuri proporționale Cox care încorporează ponderile [24,25].
Planul nostru analitic a fost specificat a priori în timpul unei întâlniri între coautori cu scopul de a examina diferențele în recuperarea funcției renale în decurs de 1 an de la începerea dializei la adulți și copii. Analizele bazate pe spline pentru a examina tendințele temporale în recuperarea funcției renale au fost adăugate după finalizarea principalelor analize, având în vedere recunoașterea faptului că aceste asocieri s-ar fi putut schimba în timp. Inițial, planul analitic era să examineze doar recuperarea funcției renale în decurs de 1 an de la inițierea dializei, dar la solicitarea recenzenților în timpul revizuirii, am extins urmărirea pentru recuperare până la sfârșitul perioadei de studiu și am adăugat aceasta ca o analiză suplimentară. . Acest studiu este raportat conform liniilor directoare Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) (Lista de verificare S1).

Cistanche: anticancerigen
Rezultate
Predictori ai recuperării funcției renale la adulți și copii
Am identificat 1.953.881 de adulți care au început dializa în ambulatoriu între 1996 și 2015. În general, vârsta medie a cohortei de adulți a fost de 63 ± 15,2 ani, 44 la sută erau femei, 28 la sută erau NHB și 13 la sută erau hispanici. Dintre acești pacienți, 83.302 (4,3 la sută) și-au recuperat suficientă funcție renală și au reușit să câștige independență de la dializă într-o perioadă de 1-an, iar alte 12.360 (0,6%) persoane și-au recuperat suficientă funcție renală pentru a opri dializa pe o perioadă mai lungă de timp. urmărire pe termen până la sfârșitul studiului. Printre cei care s-au recuperat, timpul median până la recuperarea funcției renale în cohorta de adulți a fost de 73 de zile (interval interquartil [IQR] 43 până la 132). Aproximativ 22% au murit (N=439, 552) înainte de recuperarea funcției renale într-o perioadă de 1-an.
Am identificat 14.372 de copii care au început dializa între 1996 și 2015. În general, vârsta medie a cohortei pediatrice a fost de 10,3 ± 5,9 ani, 45 la sută erau fete, 25 la sută erau NHB și 27 la sută erau hispanici. Dintre acești pacienți, 547 (3,8 la sută ) și-au recuperat suficientă funcție renală și și-au câștigat independența față de dializă într-o perioadă de 1-an. Aproximativ 4% dintre copii au murit(N=586) înainte de recuperarea funcției renale într-o perioadă de 1-an. Timpul median până la recuperarea funcției renale în cohorta de copii a fost de 100 [IQR 56 până la 189] zile dacă a avut loc recuperarea.
În decurs de 3 luni de la inițierea dializei, 5,8% dintre copii (N=831) și 0,5% dintre adulți (N=8, 790) au primit transplant de rinichi. În decurs de 1 an de la inițierea dializei, 30,3% dintre copii (N=4,350) și 2,4% dintre adulți (N=47,201) au primit transplant de rinichi. Aproximativ 71 la sută (N=1, 384,412) dintre adulți și 62 la sută dintre copii (N=8, 889) au fost cenzurați administrativ, deoarece nu au atins niciun punct final de interes până la un an de urmărire. Proporția copiilor și adulților care s-au recuperat în diferite intervale de timp este prezentată în S1 Fig.
Caracteristicile adulților și copiilor care și-au recuperat funcția renală sunt prezentate în Tabelul 1. Calitativ, o proporție mai mare dintre adulții care și-au revenit au fost mai tineri, mai probabil să fie NHW, bărbați și mai probabil să fi început terapia ambulatorie cu hemodializă (față de dializă peritoneală). ) decât cei care nu și-au recuperat funcția renală. Calitativ, o proporție mai mare dintre copiii care și-au revenit au fost, de asemenea, mai tineri, dar mai probabil să fie de NHB sau de altă rasă și femei (Tabelul 1). Deși începerea hemodializei ca modalitate de tratament inițial a fost, de asemenea, asociată cu o recuperare mai mare decât începerea cu dializă peritoneală la copii, o proporție mai mare de copii care au început dializa peritoneală în ambulatoriu (3,5 la sută, N=243) și-au recuperat funcția renală în comparație cu adulții (1,4). procente, N=2,115, Tabelul 1).
Analize de subgrup în rândul diagnosticelor cu rate ridicate de recuperare a funcției renale
Cauzele atribuite ale bolii renale cu cea mai mare incidență de recuperare în rândul adulților au fost AIN (33%, N=1,381) și ATN (29%, N=14,380, Tabelul 1). La adulții cu aceste diagnostice, timpul mediu până la recuperare în rândul celor care s-au recuperat a fost de 49 [IQR 31 până la 83] și, respectiv, 58 [IQR 36 până la 98] zile.
Cauzele atribuite bolii renale în rândul copiilor cu cea mai mare incidență de recuperare au fost ATN (18 la sută, N=54), AIN (N<11) followed="" by="" glomerulonephritis="" (5%,="" n="278," table="" 1).="" the="" median="" time="" to="" recovery="" among="" those="" who="" recovered="" with="" these="" diagnoses="" were="" 136="" days="" [iqr="" 48="" to="" 229],="" 32="" days="" [iqr="" 17="" to="" 46],="" and="" 93="" days="" [iqr="" 51="" to="" 176],="">11)>

Predictorii de recuperare la adulți versus la copii
În general, după luarea în considerare a riscului concurent de deces, copiii au avut mai puține șanse de a se recupera în comparație cu adulții (analize neajustate: raportul sub-pericol [sub-HR] 0,95; IC 95% 0 0,87 la 1.03; p=0,24; analize ajustate: sub-HR 0,81 [IC 95% 0,74 la {{19} },89]; p < 0,001).="" având="" în="" vedere="" întregul="" spectru="" de="" vârstă,="" era="" mai="" probabil="" ca="" recuperarea="" să="" aibă="" loc="" în="" 0-="" până=""><5-year-old age="" groups="" (sub-hr="" 1.04;="" 95%="" ci="" 0.88="" to="" 1.23,="" p="0.64)," although="" this="" did="" not="" reach="" statistical="" significance,="" and="" less="" likely="" in="" the="" 5-="" to="">5-year-old><13-year-old (sub-hr="" 0.63;="" 95%="" ci="" 0.52="" to="" 0.76,="" p="" <="" 0.001)="" and="" 13-="" to="">13-year-old><18-year-old age="" groups="" (sub-hr="" 0.64;="" 95%="" ci="" 0.56="" to="" 0.73,="" p="" <="" 0.001)="" in="" adjusted="" analyses="" (table="" 2).="" female="" sex="" (sub-hr="" 0.98;="" 95%="" ci="" 0.96="" to="" 0.99,="" p="" <="" 0.001),="" nhb="" (sub-hr="" 0.52;="" 95%="" ci="" 0.51="" to="" 0.53,="" p="" <="" 0.001),="" and="" hispanic="" groups="" (sub-hr="" 0.66;95%="" ci="" 0.64="" to="" 0.67;="" p="" <="" 0.001),="" those="" starting="" treatment="" with="" peritoneal="" dialysis="" (sub-hr="" 0.34;="" 95%="" ci="" 0.32="" to="" 0.35,="" p="" <="" 0.001),="" those="" with="" urologic/cystic/congenital="" causes="" of="" kidney="" disease="" (sub-hr="" 0.08;="" 95%="" ci="" 0.08="" to="" 0.09,="" p="" <="" 0.001)="" or="" diabetes="" (sub-hr="" 0.09;="" 95%="" ci="" 0.09="" to="" 0.10,="" p="" <="" 0.001),="" and="" residence="" in="" the="" northeastern="" part="" of="" the="" us="" (sub-hr="" 0.72;="" 95%="" ci="" 0.70="" to="" 0.74,="" p="" <="" 0.001)="" were="" predictors="" associated="" with="" lower="" recovery="" rates="" in="" the="" overall="" population="" in="" multivariable="" models="" (table="" 2).="" similar="" findings="" were="" noted="" in="" sensitivity="" analyses="" when="" we="" extended="" follow-up="" to="" end="" of="" the="" study="" (s1="">18-year-old>
Cu toate acestea, unii predictori ai recuperării au diferit la adulți și la copii (a fost detectată prezența interacțiunii), așa cum se arată în tabelul 3. În timp ce femeile au avut un risc mai mic de recuperare decât bărbații (sub-HR 0,97; 95% CI { {5}},96 până la 0,99, p < 0.001),="" fetele="" au="" avut="" un="" risc="" mai="" mare="" de="" recuperare="" decât="" băieții="" (sub-hr="" 1,47="" ;="" ic="" 95="" la="" sută="" 1,22="" până="" la="" 1,76,="" p="">< 0.0{{30}}1;="" tabelul="" 2).="" deși="" adulții="" nhb="" au="" avut="" mai="" puține="" șanse="" de="" a-și="" recupera="" funcția="" renală="" decât="" adulții="" nhw="" (sub-hr="" 0,52;="" ic="" 95%="" 0,51="" până="" la="" 0,53,="" p=""><{{5{{ {53}}}}.001),="" nu="" a="" existat="" nicio="" diferență="" semnificativă="" statistic="" între="" ratele="" de="" recuperare="" la="" copiii="" nhb="" și="" nhw="" (sub-hr="" 1.00;="" 95%="" ci="" 0,79="" până="" la="" 1,27,="" p="0,98)." începerea="" dializei="" în="" ambulatoriu="" cu="" dializă="" peritoneală="" a="" fost="" asociată="" cu="" un="" risc="" mai="" scăzut="" de="" recuperare="" în="" comparație="" cu="" hemodializa="" atât="" la="" copii,="" cât="" și="" la="" adulți,="" dar="" dimensiunea="" efectului="" a="" fost="" mai="" pronunțată="" la="" adulți="" (sub-hr="" 0,33;="" 95%="" ic="" 0,31="" până="" la="" 0,34,="" p="">{{5{{>< 0,001)="" comparativ="" cu="" cu="" copii="" (sub-hr="" 0,65;="" 95%="" ci="" 0,54="" până="" la="" 0,79,="" p="">< 0,001).="" descoperiri="" similare="" au="" fost="" observate="" atunci="" când="" rezultatul="" recuperării="" a="" fost="" urmărit="" până="" la="" sfârșitul="" studiului="" (tabelul="">
Tendințe temporale în recuperarea funcției renale la adulți față de copii
Când am examinat tendințele temporale în recuperarea funcției renale în rândul adulților, s-a observat că recuperarea funcției renale a atins un vârf calitativ în 2010 și a început să scadă în ultimul 5-an calendaristic (Figura 1A). La copii, tendințe similare au fost observate calitativ, dar amploarea îmbunătățirii ratelor de recuperare înainte de 2010 a fost calitativ mai puțin pronunțată decât cea observată la adulți (Fig 1B).
![Unadjusted and adjusted� Fine and Gray models for time to recovery from maintenance dialysis within 1 year of ESKD onset and effect modification by age (child [<18 years] versus adult [�18 years]) at time of ESKD onset. Unadjusted and adjusted� Fine and Gray models for time to recovery from maintenance dialysis within 1 year of ESKD onset and effect modification by age (child [<18 years] versus adult [�18 years]) at time of ESKD onset.](/Content/uploads/2021842169/20211222113242e9261fb37fc34c5e94ee2f72ce7d4ca6.png)
Tendințele de recuperare a funcției renale au fost semnificativ diferite din punct de vedere statistic la adulți (sub-HR 1,90; 95% CI 1,86 la 1,95, p <0.0{). {51}}1)="" față="" de="" copii="" (sub-hr="" 1,49;="" ic="" 95="" la="" sută="" 1,15="" până="" la="" 1,92,="" p="0,002)" în="" perioada="" 2006="" până="" în="" 2010="" (tabelul="" 3),="" precum="" și="" în="" perioada="" 2011="" până="" în="" 2015="" (="" sub="" hr="" 1,75;="" 95%="" ic="" 1,71="" până="" la="" 1,79,="" p="">0.0{).>< 0,001="" la="" adulți="" față="" de="" sub-hr="" 1,05;="" 95%="" ic="" 0,80="" până="" la="" 1,38,="" p="0,73" la="" copii).="" în="" special,="" copiii="" din="" cea="" mai="" recentă="" perioadă="" de="" 5-an="" (2011="" până="" în="" 2015)="" nu="" au="" avut="" un="" risc="" semnificativ="" mai="" mare="" statistic="" de="" refacere="" a="" funcției="" renale="" (sub-hr="" 1,05;="" ic="" 95%="" 0,80="" până="" la="" 1,38;="" p="" {{55}="" }}.73)="" comparativ="" cu="" copiii="" care="" au="" început="" dializa="" între="" 1996="" și="" 2000="" (comparatorul="" de="">

Relația dintre tendințele temporale în recuperare și momentul inițierii dializei la eGFR mai mare față de cel mai scăzut
Am explorat în continuare calitativ dacă tendințele temporale în recuperarea funcției renale ar diferi între cei care au început dializă la un eGFR mai mare față de cel mai scăzut. După cum se arată în figurile 2A și 2B, recuperarea a fost calitativ mai scăzută la cei care au avut un eGFR<10 ml/min/="" 1.73="" m2="" at="" dialysis="" initiation="" compared="" with="" those="" with="" earlier="" dialysis="" initiation="" (egfr="" ≥10="" ml/min/1.73="" m2,="" fig="" 2c="" and="" 2d).="" recovery="" rates="" improved="" initially="" for="" adults="" regardless="" of="" whether="" they="" underwent="" early="" or="" late="" initiation="" and="" subsequently="" declined="" over="" time="" as="" seen="" qualitatively="" in="" fig="" 2a="" and="" 2c.="" in="" contrast,="" recovery="" rates="" were="" stably="" low="" for="" children="" who="" started="" dialysis="" late="" and="" did="" not="" improve="" as="" substantially="" over="" time="" compared="" to="" children="" who="" started="" dialysis="" early="" as="" seen="" qualitatively="" in="" fig="" 2b="" and="">10>

Cistanche: planta de tratament pentru bolile de rinichi
Discuţie
Mulți pacienți care încep terapia de dializă în ambulatoriu se întreabă despre șansele lor de a întrerupe dializa în timp. Cu toate acestea, puține studii s-au concentrat pe înțelegerea incidenței, a predictorilor și a tendințelor temporale de recuperare în rândul pacienților care primesc tratament de dializă în ambulatoriu. În acest studiu, am examinat incidența recuperării funcțiilor rinichilor în rândul persoanelor care au început tratament de dializă ambulatoriu în ultimele 2 decenii. Am descoperit că, în general, 4% din populația care a început dializa în ambulatoriu și-a recuperat suficientă funcție renală pentru a întrerupe dializa de întreținere în decurs de 1 an. Ratele de recuperare au variat între 10 la sută și 15 la sută în primele 30 de zile de la inițierea dializei, dar aproape jumătate dintre pacienții care și-au recuperat funcția renală au făcut acest lucru în decurs de 90 de zile după inițierea dializei. Puțini pacienți s-au recuperat după 180 de zile de dializă cronică în ambulatoriu. Adulții aveau mai multe șanse să se recupereze și să devină independenți de la dializă în comparație cu copiii, dar în ambele populații, ATN și AIN au fost asociate cu cele mai mari rate de recuperare, iar aceste rate de recuperare au fost de la 25% până la 45%, în funcție de anul calendaristic de studiu. . Cu toate acestea, ratele de recuperare diferă în funcție de etiologia bolii renale.

Deși am emis ipoteza că copiii ar avea un potențial mai bun de recuperare a funcției renale, având în vedere prevalența lor mai scăzută a comorbidităților legate de vârstă și o probabilitate mai scăzută de CKD de lungă durată, am găsit rate mai scăzute de recuperare în mediul ambulatoriu în rândul copiilor, comparativ cu adulții. . Diferențele în modelele de practică între practicienii adulți și pediatri pot explica diferențele observate în riscul de recuperare la populația adultă față de populația pediatrică. În pediatrie, poate exista o tendință mai mare de a monitoriza pacienții cu AKI care necesită dializă în cadrul unui pacient internat pentru recuperare (mai degrabă decât externarea acestor pacienți în unități de dializă ambulatoriu), deoarece poate fi o provocare logistică identificarea unităților de dializă în ambulatoriu care sunt dispuși să tratați copiii mai mici (în afara centrelor academice mari) [26]. De asemenea, poate exista o presiune mai redusă pentru a externa copiii de la îngrijirea staționară la cea ambulatorie, mai ales având în vedere complexitatea îngrijirii ESKD în mediul ambulatoriu și formarea necesară pentru îngrijitorii pediatri. În plus, o proporție mai mare de copii cu ESKD din cohorta noastră au fost tratați cu dializă peritoneală, care a fost un factor de risc pentru nerecuperare atât la populația pediatrică, cât și la cea adultă. Deoarece cateterele de dializă peritoneală pot fi mai dificil de plasat și îndepărtat decât cateterele de hemodializă tunelizate, furnizorii pot fi mai conservatori cu privire la utilizarea dializei peritoneale ca modalitate de tratament, cu excepția cazului în care pacienții au dovezi puternice de boală în stadiu terminal. Recunoaștem, totuși, că unele centre de pediatrie oferă dializa peritoneală ca modalitate de tratament acut în cadrul AKI (care este mai puțin frecventă în practica adulților în SUA) [27].
Am observat, de asemenea, diferențe de recuperare în funcție de rasă în populațiile adulte și pediatrice. La adulți, indivizii NHB au avut o probabilitate mai mică de recuperare în comparație cu indivizii NHW, dar această disparitate rasială nu a fost observată la copii. Este probabil ca factorii socioeconomici, cum ar fi accesul la asigurări și asistența medicală de rutină înainte de ESKD, să poată contribui la aceste observații, deoarece copiii au de obicei o acoperire universală de asistență medicală și un acces mai bun la îngrijire [28, 29]. Scăderea constantă a recuperării funcției renale după 2012 este în concordanță cu clarificările politicilor care ar fi putut descuraja și mai mult acceptarea pacienților cu AKI pentru tratamentul de dializă în unitățile de ambulatoriu între 2012 și 2017. Cu toate acestea, scăderea ratelor de recuperare a început chiar înainte de debut. a acestei schimbări de politică în 2012, motivele pentru care nu sunt clare. O creștere constantă a numărului de pacienți care primesc dializă după AKI în populația SUA [30] a fost observată de-a lungul timpului [21]. Având în vedere îmbunătățirea supraviețuirii pacienților cu AKI care necesită dializă până la externarea din spital [31], este posibil ca acest lucru să fi contribuit la rate mai bune de recuperare a funcției renale până în 2010 [11]. Cu toate acestea, această tendință a fost demnă de remarcat în rândul celor care au început dializă cu un eGFR peste 10 ml/min/1,73 m2 atât la copii, cât și la adulți. Natura frecvent imprevizibilă a progresiei CKD poate determina unii practicieni să înceapă dializa în mod conservator devreme, iar la acești pacienți poate fi necesar un grad mai mic de recuperare pentru a putea întrerupe dializa. Recunoaștem că clarificarea politicii care sublinia faptul că pacienții Medicare care primesc tratament la unitățile de dializă în ambulatoriu din SUA pentru AKI nu vor fi rambursați pentru tratamentele lor în ambulatoriu, au fost lansate în 2012 [11,12]. Această clarificare a politicilor de plată Medicare ar putea să fi întârziat externarea din spital a pacienților internați care altfel erau pregătiți pentru îngrijire ambulatorie în timp ce așteptau recuperarea funcției renale și ar putea contribui ulterior la scăderea ratei de recuperare a funcției renale în unitățile de ambulatoriu.
Studiul nostru are implicații practice și politice. În primul rând, furnizorii de nefrologie ar putea trebui să ia în considerare vizitele în persoană mai devreme și mai frecvente la unitățile de dializă, evaluările mai vigilente ale funcției renale reziduale și modificările tiparelor de practică (cum ar fi evitarea ultrafiltrației excesive și a hipotensiunii intradialitice) pentru subgrupul care se poate recupera. funcția renală [32–34]. În plus, presiunea frecventă de a determina dacă o persoană are ESKD poate duce la clasificarea greșită a pacienților și la utilizarea inadecvată a resurselor, cum ar fi beneficiile de transport și asigurare care pot veni odată cu diagnosticul de ESKD. Rămâne de stabilit dacă modificările mai recente de politică care permit acum rambursarea dispozițiilor de dializă pentru AKI în unitățile de ambulatoriu au influențat schimbările temporale și ale modelului de practică [34].
Punctele forte ale studiului nostru includ dimensiunea mare a cohortei naționale, natura contemporană a datelor și includerea unui grup divers rasial și etnic de adulți și copii. Urmărirea noastră a participanților este, de asemenea, mai lungă decât majoritatea studiilor anterioare, care au fost în principal studii cu un singur centru și pot avea date limitate despre rezultatele pe termen lung ale pacienților după începerea dializei în ambulatoriu. Limitările includ erori potențiale ale datelor și date lipsă din formularele CMS-2728 care ar putea fi dus la o potențială clasificare greșită a predictorilor de recuperare și la lipsa datelor referitoare la utilizarea agenților nefrotoxici în urma AKI care ar putea fi întârziat recuperarea funcției renale. Ne lipsesc date substanțiale referitoare la îngrijirea pacienților înainte de inițierea dializei și nu putem delimita clar dacă pacienții au avut IRC la momentul inițial și au dezvoltat ulterior AKI sau natura exactă a traiectoriei funcției renale înainte de inițierea dializei. Considerăm că populația noastră de studiu include pacienți cu AKI mai severă care au continuat să necesite dializă în ambulatoriu și, prin urmare, rezultatele noastre nu se generalizează la pacienții care ar fi putut dezvolta AKI și și-au recuperat funcția renală înainte de externarea din spital sau la pacienții din alte țări în care dializa. îngrijirea poate diferi de cea din SUA. De asemenea, recunoaștem că modificările în îngrijirea pacienților cu AKI pot să fi avut loc odată cu cele mai recente modificări de politică referitoare la rambursarea pentru dializa pacienților cu AKI, ceea ce poate limita aplicabilitatea constatărilor noastre în urma unor astfel de modificări de politică. În cele din urmă, având în vedere natura observațională a datelor noastre, poate fi prezentă confuzie reziduală.
În concluzie, observăm că recuperarea funcției renale adecvate pentru întreruperea dializei în ambulatoriu are loc la 4% dintre pacienții cărora li s-a observat că au ESKD. Monitorizarea atentă a pacienților în primele 6 luni de la inițierea dializei poate fi prudentă, în special în rândul celor cu ATN, AIN, sau la copii, glomerulonefrită. Sunt necesare studii suplimentare pentru a înțelege factorii care pot îmbunătăți șansele de recuperare a funcției renale în mediul ambulatoriu și sunt necesare strategii pentru a maximiza potențialul de recuperare.

Cistanche: planta de tratament pentru bolile de rinichi
Referințe
1. Gautam SC, Brooks CH, Balogun RA, Xin W, Ma JZ, Abdel-Rahman EM. Predictorii și rezultatele leziunii renale acute dependente de dializă post-spitalizare. Nefron. 2015; 131(3):185–90. HTTPS:// doi.org/10.1159/000441607 PMID: 26524288
2. Kellum JA, Lameire N. Diagnostic, evaluare și management al leziunii renale acute: un rezumat KDIGO (Partea 1). Crit Care. 2013; 17(1):204. https://doi.org/10.1186/cc11454 PMID: 23394211
3. Pajewski R, Gipson P, Heung M. Predictorii de recuperare post-spitalizare a funcției renale în rândul pacienților cu leziuni renale acute care necesită dializă. Hemodial Int. 2018; 22(1):66–73. https://doi.org/10. 1111/HDI.12545 PMID: 28296033
4. Chu JK, Folkert VW. Recuperarea funcției renale la pacienții cronici dializați. Semin Dial. 2010; 23(6):606–13. https://doi.org/10.1111/j.1525-139X.2010.00769.x PMID: 21166875
5. Rottembourg J, Issad B, Allouache M, Jacobs C. Recuperarea funcției renale la pacienții tratați cu CAPD. Adv Perit Dial. 1989; 5:63–6. PMID: 2577429
6. Schiffl H. Recuperarea renală din necroza tubulară acută care necesită terapie de substituție renală: un studiu prospectiv la pacienții în stare critică. Transplant Nephrol Dial. 2006; 21(5):1248–52. https://doi.org/10.1093/ndt/ gfk069 PMID: 16449291
7. Macdonald JA, McDonald SP, Hawley CM, Rosman J, Brown F, Wiggins KJ și colab. Recuperarea funcției renale în insuficiența renală în stadiu terminal - comparație între dializa peritoneală și hemodializă. Transplant Nephrol Dial. 2009; 24(9):2825–31. https://doi.org/10.1093/ndt/gfp216 PMID: 19443649
8. Pajewski R, Gipson P, Heung M. Predictorii recuperării post-spitalizare a funcției renale printre
pacienții cu insuficiență renală acută care necesită dializă. Hemodial Int. 2017. https://doi.org/10.1111/hdi. 12545 PMID:28296033
9. Consiliul pentru Afaceri Etice și Judiciare. Diferențele alb-negru în domeniul sănătății. JAMA. 1990; 263 (17):2344–6. https://doi.org/10.1001/jama.1990.03440170066038 PMID: 2182918
10. Grupul de redactare a rezultatelor globale pentru îmbunătățirea bolilor de rinichi. Capitolul 5: Trimiterea către specialiști și modele de îngrijire. Volumul 3, Numărul 1. 2013 [citat 16 mai 2019]. p.112-119. Disponibil de la: http://www. sciencedirect.com/science/article/pii/S2157171615311059. https://doi.org/10.1038/kisup.2012.68 PMID:25599001
11. Heung M. Dializa în ambulatoriu pentru leziunea renală acută: progres și capcane. Am J Rinichi Dis. 2019. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2019.03.431 PMID: 31204193
12. Centre pentru servicii Medicare și Medicaid (CMS), HHS. programul Medicare; revizuiri ale politicilor de plată în cadrul programului de taxe medicale pentru anul calendaristic 2004. Regula finală cu perioadă de comentarii. Registru Fed. 2003; 68:63195. PMID: 14610760
13. Wright JT Jr, Williamson JD, Whelton PK, Snyder JK, Sink KM, Rocco MV și colab. Un studiu randomizat de control intensiv versus standard al tensiunii arteriale. N Engl J Med. 2015; 373(22):2103–16. https://doi. org/10.1056/NEJMoa1511939 PMID:26551272
14. Cooper BA, Branley P, Bulfone L, Collins JF, Craig JC, Fraenkel MB și colab. Un studiu randomizat, controlat de inițiere timpurie versus tardivă a dializei. N Engl J Med. 2010; 363(7):609–19. https://doi.org/10. 1056/NEJMoa1000552 PMID:20581422
15. Ferguson TW, Garg AX, Sood MM, Rigatto C, Chau E, Komenda P și colab. Asocierea dintre publicarea procesului de inițiere precoce și târzie a dializei și momentul inițierii dializei în Canada. JAMA Intern Med. 2019. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2019.0489 PMID: 31135821
16. Rosansky SJ, Clark WF, Eggers P, Glassock RJ. Inițierea dializei la RFG mai ridicate: este dăunătoare sau utilă valul în creștere aparent al dializei precoce? Rinichi Int. 2009; 76(3):257–61. https://doi.org/10.1038/ki. 2009.161 PMID:19455195
17. Susantitaphong P, Altamimi S, Ashkar M, Balk EM, Stel VS, Wright S, et al. GFR la inițierea dializei și mortalitatea în CKD: o meta-analiză. Am J Rinichi Dis. 2012; 59(6):829–40. https://doi.org/10.1053/j. intrebat.2012.01.015 PMID: 22465328
18. Hickson LJ, Chaudhary S, Williams AW, Dillon JJ, Norby SM, Gregoire JR, et al. Predictori ai recuperării funcției renale în ambulatoriu în rândul pacienților care inițiază hemodializă în spital. Am J Rinichi Dis. 2015; 65(4):592–602. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2014.10.015 PMID: 25500361
19. Hickson LJ, Chaudhary S, Williams AW, Dillon JJ, Norby SM, Gregoire JR, et al. Predictori ai recuperării funcției renale în ambulatoriu printre pacienții care inițiază hemodializă în spital. Am J Rinichi Dis. 2014. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2014.10.015 PMID: 25500361
20. Centrul de Studii Populaţiei. Caracteristici cod poștal: Venitul mediu și mediu al gospodăriilor Universitatea din Michigan: Institutul de Cercetare Socială. 2010 [citat 10 februarie 2017]. Disponibil de la: http://www.psc.isr. umich.edu/dis/census/Features/tract2zip/index.html.
21. Sistemul de date renale din Statele Unite. Raport anual de date USRDS 2018: Epidemiologia bolii renale în Statele Unite. Institutul Național de Sănătate NIDDK.
22. Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, Eckfeldt JH, Feldman HI, Greene T, et al. Estimarea ratei de filtrare glomerulară din creatinina serică și cistatina C. N Engl J Med. 2012; 367(1):20–9. https://doi.org/10. 1056/NEJMoa1114248 PMID:22762315
23. Schwartz GJ, Muñoz A, Schneider MF, Mak RH, Kaskel F, Warady BA, et al. Noi ecuații pentru estimarea RFG la copiii cu BRC. J Am Soc Nephrol. 2009; 20(3):629–37. https://doi.org/10.1681/ASN. 2008030287 PMID:19158356
24. Boala de rinichi: Îmbunătățirea rezultatelor globale (KDIGO) CKD Work Group. Ghidul de practică clinică KDIGO 2012 pentru evaluarea și managementul bolii cronice de rinichi. / Levin, Adeera; Stevens, Paul E.; Bilous, Rudy W.; Coresh, Josef; De Francisco, Angel LM.; De Jong, Paul E.; Griffith, Kathryn E.; Hemmelgarn, Brenda R.; Iseki, Kunitoshi; Lamb, Edmund J.; Levey, Andrew S.; Riella, Miguel C.; Shlipak, Michael G.; Wang, Haiyan; White, Colin T.; Winearls, Christopher G. [citat 1 iunie 2019]. Disponibil la: https://kdigo.org/guidelines/ckd-evaluation-and-management/.
25. Geskus RB. Estimarea incidenței cumulative specifice cauzei și modelul fin și gri atât sub trunchierea stângă, cât și cenzurarea dreaptă. Biometrie. 2011; 67(1):39–49. https://doi.org/10.1111/j.1541-0420. 2010.01420.x PMID: 20377575
26. Chand DH, Swartz S, Tuchman S, Valentini RP, Somers MJ. Dializa la copii și adolescenți: perspectiva nefrologiei pediatrice. Am J Rinichi Dis. 2017; 69(2):278–86. https://doi.org/10.1053/j.ajkd. 2016.09.023 PMID: 27940060
27. Guzzo I, de Galasso L, Mir S, Bulut IK, Jankauskiene A, Burokiene V, et al. Dializa acută la copii: rezultatele unui sondaj european. J Nephrol. 2019; 32(3):445–51. https://doi.org/10.1007/s40620-019- 00606-1 PMID:30949986
28. Kucirka LM, Grams ME, Lessler J, Hall EC, James N, Massie AB, et al. Asocierea rasei și a vârstei cu supraviețuirea în rândul pacienților care fac dializă. JAMA. 2011; 306(6):620–6. https://doi.org/10.1001/ jama.2011.1127 PMID: 21828325
29. Rhee CM, Lertdumrongluk P, Streja E, Park J, Moradi H, Lau WL, et al. Impactul vârstei, rasei și etniei asupra supraviețuirii pacienților dializați și asupra disparităților de transplant de rinichi. Sunt J Nephrol. 2014; 39(3):183–94. https://doi.org/10.1159/000358497 PMID: 24556752
30. Hsu RK, McCulloch CE, Dudley RA, Lo LJ, Hsu CY. Modificări temporale ale incidenței AKI care necesită dializă. J Am Soc Nephrol. 2013; 24(1):37–42. https://doi.org/10.1681/ASN.2012080800 PMID: 23222124
31. Brown JR, Rezaee ME, Hisey WM, Cox KC, Matheny ME, Sarnak MJ. Mortalitate redusă asociată cu leziuni renale acute care necesită dializă în Statele Unite. Sunt J Nephrol. 2016; 43(4):261–70. https://doi.org/10.1159/000445846 PMID: 27161485





