Efectele redox ale hidrogenului molecular și eficacitatea sa terapeutică în tratamentul bolilor neurodegenerative Partea 1

Abstract:

Stresul oxidativ (OS) și stresul neuroinflamator afectează multe tulburări neurologice. În ciuda semnificației clinice a leziunilor oxidative în tulburările neurologice, totuși, nu sunt disponibile metode de tratament eficiente și sigure pentru neuroboli. Prin aceasta, hidrogenul molecular (H2) a fost raportat recent ca agent antioxidant și antiinflamator pentru tratarea mai multor boli legate de stresul oxidativ.

Stresul oxidativ este un subiect care a atras multă atenție în ultimii ani și a fost studiat pe scară largă în domeniile biologiei și medicinei. Stresul oxidativ se referă la procesul de modificări anormale în mediul intern și extern al celulelor datorită prezenței unor cantități mari de radicali liberi sau peroxizi. Odată cu schimbările în stilul de viață uman și cu creșterea poluării mediului, impactul stresului oxidativ este în creștere.

Din fericire, însă, cercetările arată că stresul oxidativ nu este în întregime negativ. Stresul oxidativ moderat promovează funcția normală a celulelor și a corpului și este asociat cu o memorie îmbunătățită. Multe studii au arătat că persoanele care sunt expuse mult timp la stres oxidativ ridicat, cum ar fi vârstnicii și pacienții cu anumite boli, sunt într-adevăr expuși riscului de declin al memoriei. Cu toate acestea, pentru persoanele sănătoase, stresul oxidativ moderat este benefic pentru îmbunătățirea memoriei și a abilităților de învățare.

Stresul oxidativ poate afecta funcția neuronilor din creier într-o varietate de moduri. În primul rând, stresul oxidativ promovează conexiunile dintre neuroni, promovând transmiterea informațiilor și abilitățile cognitive. În al doilea rând, stresul oxidativ moderat poate crește numărul de celule stem neuronale din creier, promovând astfel persistența memoriei și a învățării. În plus, stresul oxidativ poate crește și nivelul unor neurotransmițători din creier, cum ar fi dopamina și norepinefrina, care sunt strâns legate de învățare și memorie.

Pe scurt, stresul oxidativ moderat este benefic pentru memorie și abilități de învățare. Deși stresul oxidativ poate provoca unele efecte negative, ar trebui să acordăm atenție și să înțelegem efectele pozitive ale stresului oxidativ moderat. În viață, putem controla eficient nivelul de stres oxidativ printr-un stil de viață mai sănătos, o dietă și exerciții fizice, protejându-ne și îmbunătățind astfel memoria și abilitățile de învățare. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria, deoarece Cistanche deserticola are efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-îmbătrânire, care pot ajuta la reducerea oxidarii și a reacțiilor inflamatorii din creier, protejând astfel sănătatea sistemului nervos. În plus, Cistanche deserticola poate promova și creșterea și repararea celulelor nervoase, sporind astfel conectivitatea și funcția rețelelor neuronale. Aceste efecte pot ajuta la îmbunătățirea memoriei, a învățării și a vitezei de gândire și pot preveni, de asemenea, dezvoltarea disfuncției cognitive și a bolilor neurodegenerative.

Faceți clic pe cunoașteți suplimentele pentru a îmbunătăți memoria

În studiile clinice pe animale și pe oameni, căile de administrare a H2 sunt în principal clasificate în trei tipuri: inhalarea de gaz H2, dizolvarea apei H2 și injectarea cu soluție salină dizolvată cu H2-H2-. Această analiză explorează unele progrese semnificative în cercetare privind utilizarea H2 în bolile neurodegenerative (ND), inclusiv boala Alzheimer, boala Parkinson, tulburările neonatale ale creierului și alte ND (ischemie retiniană și leziuni cerebrale traumatice).

Chiar dacă majoritatea problemelor neurologice nu sunt vindecabile în prezent, aceste studii au arătat potențialul terapeutic pentru prevenirea, tratamentul și atenuarea administrării H2. De asemenea, vor fi abordați câțiva potențiali H2--efectori, inclusiv moleculele de semnalizare celulară și hormonii, care previn OS și inflamația. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe studii clinice și alte studii conexe pentru a evalua molecula țintă directă a H2.

Cuvinte cheie: hidrogen molecular; inflamaţie; neuroprotecție; tulburare neurologică; stres oxidativ; antioxidant.

1. Introducere

Bolile neurodegenerative (ND) sunt grupuri de diferite tulburări de îmbătrânire care duc, în general, la o moarte treptată și la creșterea celulelor neuronale, conducând la persoanele afectate la afectarea funcției motorii și a memoriei [1].

Mecanismul exact pentru patogeneza ND rămâne în mare parte nedefinit; cu toate acestea, dovezile emergente sugerează că stresul oxidativ (OS) joacă o funcție importantă în patogeneza a numeroase tulburări cerebrale, inclusiv boala Alzheimer (AD), boala Parkinson (PD), ischemia cerebrală și alte leziuni cerebrale [2-4].

Celulele noastre trebuie să mențină niveluri moderate de specii reactive de oxigen (ROS) pentru a îndeplini funcțiile biologice normale. Cu toate acestea, producția severă de ROS este responsabilă pentru cauza daunelor oxidative care poate duce la apoptoză [5]. Această producție excesivă de ROS pare a fi o posibilă cauză a modificărilor structurale și funcționale ale biomoleculelor celulare, inclusiv proteinele, acidul dezoxiribonucleic (ADN) și lipidele și, astfel, în cele din urmă limitează funcția neuronală și supraviețuirea și este observată frecvent în creierul pacienților cu afecțiuni neurodegenerative. 3,4].

Sistemul nervos central (SNC) utilizează cantități mari de oxigen pentru a efectua procese fiziologice, rezultând în generarea unor niveluri abundente de radicali liberi [5]. Sistemele antioxidante endogene, cum ar fi cele cuprinzând superoxid dismutază (SOD), catalază (CAT), glutationperoxidază (GPx) și glutation, joacă un rol important în salvarea celulelor creierului din OS și păstrează echilibrul redox corect în țesutul cerebral, prin stimularea mecanismelor de apărare antioxidantă pentru contrabalansarea ROS.

Acești antioxidanți enzimatici sunt antioxidanți care rupe lanțul care pot elimina speciile de radicali [6]. SOD care conține mangan scade anionul radical superoxid produs în timpul lanțului de transport de electroni în matricea mitocondrială, în timp ce CAT și/sau GPx joacă roluri cheie în descompunerea peroxidului de hidrogen în apă și oxigen [6,7].

Diverse studii au raportat niveluri scăzute ale activităților enzimelor antioxidante, cum ar fi CAT și SOD, în bolile neurologice, inclusiv PD [8,9]. Interesant, un studiu a arătat că afectarea activității SOD duce la o posibilă patogeneză legată de OS în PD și AD [10]. Mai mult, cercetările au arătat că reticența activității CAT are ca rezultat o citotoxicitate crescută și creșterea ROS, reprezentând un rol esențial al CAT în menținerea echilibrului oxidativ [11].

Dovezile emergente evidențiază și coroborează rolul OS în patogeneza ND [2-4]. Drept urmare, în ultimii ani, cercetătorii au fost interesați să inevalueze rolul antioxidanților în prevenirea și atenuarea acestor boli. Este bine acceptat faptul că antioxidanții naturali și enzimele antioxidante au un rol cheie în reducerea ROS celulare [12].

Recent, hidrogenul molecular (H2) a atras o atenție deosebită în domeniul medical ca gaz nefuncțional care este sigur și eficient și atenuează OS prin acționarea ca un captator de radicali pentru radicalul hidroxil (•OH) și peroxinitrit (ONOO-) [13].

Diverse studii au evidențiat efectele benefice ale H2 în reducerea fiziopatologiei diferitelor boli prin reducerea OS [13,14]. Există numeroase căi convenabile și eficiente pentru administrarea H2, cum ar fi inhalarea, aportul oral de apă bogată în hidrogen (HRW), injectarea de soluție salină bogată în hidrogen (HS) și încorporarea directă (baie, picături pentru ochi și altele) [14,15] ].

H2 a fost raportat ca un gaz terapeutic într-un model de șobolan de leziune cerebrală de ischemie-reperfuzie (IR) și a fost raportat că are un efect preventiv asupra leziunii IR în nervii optici într-un model de substanță albă a creierului [16]. Mai mult, efectul protector al H2 în apa potabilă prin efectele antioxidante ale neuronilor dopaminergici din substanța nigra pars compacta (SNpc) a fost studiat pe un model animal [17].

Mai mult, interesant, un alt studiu a arătat că consumul de apă dizolvată H2-(HW) și expunerea intermitentă la H2 previn neurotoxicitatea PD [18]. Un studiu clinic efectuat de Nagatani și colegii săi a arătat că administrarea intravenoasă de HRW s-a dovedit a fi sigură pentru pacienții care suferă de infarct cerebral acut, inclusiv pentru cei tratați cu activator tesut al plasminogenului [19].

În plus, un studiu a arătat că inhalarea de ocluzie cerebrală mijlocie indusă de leziuni cerebrale ascunse cu gaz H2 la șobolani a îmbunătățit scorurile cognitive și a redus leziunile cerebrale la pacienții cu infarct cerebral acut [20].

S-a constatat că H2 are efecte corective și ergogenice în diferite studii clinice și preclinice privind afectarea cognitivă ușoară [21,22]. Majoritatea leziunilor cerebrale din sistemul nostru nervos răspund la neuroinflamație, care se distinge prin modificările fenotipice ale microgliei și astrocitelor și producția excesivă de radicali liberi, citokine și neurotrofine.

Dovezile indică faptul că reglarea statusului redox microglial joacă un rol esențial în modularea răspunsului neuroinflamator [23]. Studiile au arătat că consumul regulat de HW reduce intensitatea rezultatelor comportamentale acute și promovează recuperarea după neuroinflamație [24]. H2 poate reduce activarea citokinelor proinflamatorii, a microgliei și a 8-hidroxi-2-deoxiguanozinei ({8-OHdG) pentru a reduce daunele oxidative și neuroinflamația în creierul fetal la modelele animale [24,25] .

În plus, un studiu a arătat că HWh are un efect protector împotriva encefalopatiei hipoxice-ischemice neonatale prin scăderea nivelurilor de enolaze serice specifice neuronului, interleukină-6 (IL{-6) și factor de necroză tumorală (TNF-). ) [26]. Prin urmare, acest articol de revizuire evidențiază implicarea OS în ND și efectul H2 în tratamentul acestor boli.

2. Caracteristicile Hidrogenului Molecular

H2 funcționează ca un antioxidant moderat, dar eficient [13,27]. Hidrogenul este cel mai abundent element din lume, reprezentând aproximativ 75% din masa lumii. Hidrogenul este prezent în apă și în compuși organici și anorganici. Gazul H2 este un gaz biatomic incolor, inodor, consumator de combustibil. Există mai puțin de 1 ppm de hidrogen gazos în atmosfera Pământului [28].

H2 nu reacționează cu majoritatea compușilor, inclusiv cu oxigenul gazos, la temperatura camerei. Gazul H2 este inflamabil numai la temperaturi care depășesc 537 ◦C. H2 (4–75%,v/v) este exploziv datorită reacției rapide de oxidare în lanț. H2 poate fi dizolvat în apă sub presiunea atmosferică până la 0,8 mM (1,6 ppm, w/v) [28]. În ultimii ani, diferite studii legate de H2 au atras atenția cercetătorilor la nivel global, datorită efectului său protector și terapeutic. efecte [14,15]. Mai mult, hidrogenul are un avantaj mai semnificativ față de alte gaze utilizate în scopuri medicale, în ceea ce privește toxicitatea sa; hidrogenul rămâne netoxic până la concentrații mari și este chiar folosit în aplicații de scufundare [29,30].

Studiile au descoperit că efectele inhalării hidrogenului nu sunt evidente și nu afectează tensiunea arterială sau alți parametri, cum ar fi pH-ul și temperatura. Astfel, în comparație, hidrogenul are mai puține efecte secundare decât alți antioxidanți, deoarece scade doar •OH [13,31].

3. Căi de administrare a hidrogenului

H2 poate fi administrat sau luat în organism pe diferite căi. Aceste căi pot fi împărțite în trei tipuri: inhalare de gaz H2, HW de băut și injectare HS. Inhalarea gazului H2 este cea mai simplă și mai des folosită metodă de la primele rapoarte privind utilizarea H2 [13]. H2 inhalat difuzează în alveolele pulmonare și este transportat în întregul corp.

Această procedură poate fi, totuși, inconfortabilă și chiar periculoasă, deoarece gazul H2 este exploziv la concentrații de peste 4% în aer [27]. Prin urmare, concentrația de gaz mixt de H2 se menține de obicei între 1% și 4%. Inhalarea gazului H2 îmbunătățește condițiile acute, cum ar fi leziunile de ischemie-reperfuzie (IRI) și mai multe leziuni ale grefei de organe.HRW este mai sigur și mai confortabil decât inhalarea gazului H2.

S-a raportat că HW ad libitum previne arterioscleroza în rândul șoarecilor cu apolipoproteină E knockout, un model pentru ateroscleroza care se dezvoltă spontan [32]. Consumul de H2 previne tulburările induse de stres în sarcinile de învățare dependente de hipocamp în timpul reținerii cronice fizice la șoareci [33].

Recent, inhalarea de H2 și consumul de HW au arătat ajustări diferite ale semnalului și expresiei genelor la șoareci [34]. Deși procesul este invaziv, eficacitatea neuroprotectoare în creier după injectarea intraperitoneală IRI a HS a fost similară cu cea a inhalării gazului H2 [35]. În tractul gastrointestinal uman, H2 este produs de bacteriile intestinale și joacă un rol cheie în căile metabolice.

Funcționează ca un antioxidant distinctiv și previne tulburările cardiovasculare [15]. Unul dintre studii a arătat că bacteriile intestinale joacă un rol în progresia tulburărilor neurologice. În acest sens, s-a constatat că pacienții care suferă de diferite afecțiuni ale SNC au o permeabilitate intestinală crescută care creează o trecere la metaboliții nocivi din intestin în sânge, care afectează foarte mult SNC [36].

Un studiu a arătat că administrarea orală de HW duce la efecte protectoare la modelele de PD la șobolani și șoareci [17]. Aceste constatări demonstrează utilizarea potențială a HRW pentru apărarea împotriva ND, precum și posibilitatea utilizării HRW pentru a trata tulburările acute ale creierului, așa cum se arată în Figura 1. Calea factorului nuclear eritroid 2-relatat cu factorul 2 (Nrf2) joacă un rol vital. rolul în protejarea celulelor împotriva diferiților factori de stres, iar disfuncția sa este corelată cu scăderea toleranței la OS [37]. Nrf2 este un mecanism important de apărare a creierului împotriva toxinelor atât în ​​celulele gliale, cât și în cele neuronale [38,39].

Calea Nrf2 vizează diverse gene, de exemplu hemoxigenaza-1 (HO-1), glutation S-transferaza, SOD, CAT, NAD(P)Hdehidrogenaza (chinonă)1 și altele, protejând astfel neuronii a SNC împotriva OS [40,41]. Nrf2 și diverse enzime antioxidante pot crește, de asemenea, expresia mediatorilor antiinflamatori, enzimele de metabolizare a medicamentelor de faza I și II și căile mitocondriale [42,43].

Studii recente de cercetare au arătat că Nrf2 joacă o acțiune defensivă împotriva neurotoxinelor precum 6-hidroxidopamina și 1-metil-4-fenil{-1, 2, 3,6-tetrahidropiridina ( MPTP), în ambele modele in vitro și in vivo de PD [44,45]. În acest sens, administrarea orală de HRW a demonstrat un efect neuroprotector împotriva leziunilor traumatice cerebrale (TBI) prin activarea căii de semnalizare Nrf2.

În plus, constatări similare au fost raportate în diferite ND, cum ar fi PD, AD, IR și accidentul vascular cerebral hemoragic, iar efectele sunt atribuite proprietăților antioxidante ale HRW [46-48].

4. H2 acționează ca un agent antioxidant

Hz este foarte reactiv, denaturează proteinele și promovează descompunerea ADN-ului. Poate reduce selectiv OH și ONOO-, provocând o reacție pe scară largă cu proteine, lipide și acizi nucleici [49]. Pe baza modelelor animale și a observațiilor clinice, un corp de dovezi acumulate a arătat că H poate fi utilizat eficient pentru a proteja împotriva bolilor asociate daunelor oxidative [50].

Scade cantitatea de ROS citotoxic (®OH), apărând cu succes celulele [50]. Alte studii au demonstrat efecte protectoare similare împotriva lRl în organe, cum ar fi ficatul, inima și intestinele [51]. În modelele de accident vascular cerebral acut la șobolan 1% până la 4% H, inhalarea ameliorează dimensiunile infarctului [52]. H, inhalarea previne deteriorarea oxidativă critică în 1% până la 3% din cazuri [53].

Aportul de HRW atenuează tulburările de învățare și memorie la șoareci prin reducerea daunelor oxidative. Se pare că respirația cu gaze la nivel scăzut (l, 3 v/100 v) reduce OS, dislipidemia excepțională indusă de hipoxie, hipertrofia cardiomiocitelor și fibroza perivasculară la ventriculul stâng la șoarecii C57BL/6] [54 În plus, ingestia de HRW declanșează Nrf2/ calea de protecție antioxidantă și expresia genelor antioxidante pentru a accelera reducerea afectarii mucoasei bucale la șobolani [55].

În mod similar, concluziile unui alt studiu au arătat că HRW a avut un efect benefic asupra rănilor acute ale pielii la șobolani cauzate de radiații [56]. Mai multe căi de substituție sunt în prezent studiate ca componente principale ale caracteristicilor de moderare a energiei ale Hz, inclusiv (1) reglarea în sus a receptorului de grelină legată de grelină (GHS-R1); (2) motivația legată de grelină a transportorului de glucoză 1; (3) stimularea non-grelină a transportorului de glucoză 4; și (4) expresie îmbunătățită legată de non-ghrelină a factorului de creștere a fibroblastelor 21 (FGF21), un regulator al cheltuielilor energetice [57,58].

HRW a demonstrat proprietăți neuroprotectoare într-un model murin de PD indus de MTTP [45,59,60]. Lin și colegii săi au raportat că HRW reduce OS la pacienții cu hepatită B cronică și sindrom metabolic [61]. Studiile au arătat că H2 ar fi putut beneficia de activarea căii de semnalizare Nrf2, îmbunătățind astfel activitatea antioxidantă și reducând OS, apoptoza și inflamația [46,62] ].

H2 crește activitățile antioxidante ale enzimelor în radiații și TBI prin reglarea în sus a Nrf2 [63]. Mecanismul antiinflamator de bază al H2 poate fi folosit chiar de macrofage prin intermediul căii de semnalizare Nrf2 [64]. Nrf2 este un factor de transcripție care combină elemente de răspuns antioxidant pentru a controla expresia antioxidanților, protejând organismul de leziuni și inflamații împotriva daunelor oxidative [65].

5. Efectele antiinflamatorii ale H2 în diferite modele de boli neurodegenerative

Numeroase studii au raportat acțiunea antiinflamatoare a H2 [63,64,66]. Răspândirea rapidă, penetrabilitatea ridicată și absența efectelor secundare clare sunt câteva dintre avantajele sale. H2 captează radicalii ROS și este extrem de eficient în reducerea inflamației a numeroase țesuturi și organe, inclusiv inima, creierul și plămânii, și este recunoscut a fi apărător împotriva daunelor oxidative [67,68].

HRW a fost studiat pe scară largă pentru capacitatea sa de a inhiba reacțiile inflamatorii și de a atenua apoptoza neuronală [18,69]. Este posibil ca microglia să provoace neuroinflamație în creier. Microglia activată și ROS produc citokine proinflamatorii. Unul dintre studii a arătat că H2 are un efect promițător asupra prevenirii și inflamației legate de leziunile cerebrale perinatale în modelele in vitro și in vivo [70].

În plus, același studiu a raportat că HW previne producția de ROS indusă de lipopolizaharide (LPS) de către microglia și reduce neurotoxicitatea microglială indusă de LPS [70]. Mai multe studii au arătat că HS poate atenua infecțiile intestinale, cum ar fi afectarea IR intestinală, colita ulceroasă și inflamația colonului [71,72].

În plus, HRW a demonstrat un efect preventiv împotriva formării ionilor de superoxid la șoarecii cu SMP30/GNL-knockout sărăciți de vitamina C în timpul condițiilor de hipoxie-rexigenare [73]. În plus, unul dintre studii a raportat că adăugarea de H2 la soluțiile de hemodializă a avut acțiune antiinflamatoare și antihipertensivă împotriva pacienților cu hemodializă, sugerând că este o opțiune terapeutică pentru pacienții cu uremie [74]. Într-un alt studiu, rolul reducerii mușchilor sportivilor a fost îmbunătățit prin utilizarea H2 în cazul practicii fizice intensive [21].

Domoki și colegii săi au raportat că ventilația cu 2,1% a aerului crescută cu hidrogen a menținut substanțial reactivitatea cerebrovasculară la hipercapnie și a scăzut daunele neuronale cauzate de asfixie-re-ventilație într-un model de porc nou-născut cu asfixie perinatală [75]. În plus, HRW a prevenit stresul endoplasmatic și a reglat HO{ Expresia {5}} [64].HRW ameliorează, de asemenea, afectarea cognitivă la șoarecii cu senescență accelerată [53].

For more information:1950477648nn@gmail.com