Rolul de reglementare al ARN-urilor lungi necodante (lncRNAs) în tulburările neurologice: de la biomarkeri noi la strategii terapeutice promițătoare

a b s t r a c t

ARN-urile lungi noncoding (lncRNAs) sunt transcripte non-proteice sau cu conținut scăzut de proteine ​​care conțin mai mult de 200 de nucleotide. Ele reprezintă o mare parte din producția transcripțională a celulei și demonstrează atribute funcționale, adică. expresia specifică țesutului, determinarea soartei celulei, expresia controlată, procesarea și editarea ARN-ului, compensarea dozei, amprenta genomică, trăsăturile evolutive conservate etc. Aceste variante lungi necodificatoare sunt bine asociate cu patogenitatea diferitelor boli, inclusiv tulburări neurologice precum boala Alzheimer, schizofrenie, boala Huntington, boala Parkinson etc. Tulburările neurologice sunt larg răspândite și acolo cunoașterea mecanismelor de bază devine crucială. LncRNA-urile participă la patogeneză printr-o multitudine de mecanisme cum ar fi momeala, scheletul, sechestratorul mi-ARN, modificatorii histonelor și interferența transcripțională. Cunoașterea detaliată a rolului lncRNA-urilor poate ajuta la utilizarea lor în continuare ca biomarkeri noi pentru aspectele terapeutice. Aici, în această revizuire, discutăm despre reglementarea și rolurile funcționale ale lncRNA-urilor în opt boli neurologice și tulburări psihiatrice și mecanismele prin care acţionează. Cu acestea, încercăm să stabilim rolurile lor ca potențiali markeri și instrumente de diagnostic viabile în aceste tulburări.

Desert living cistanche-Anti boala Alzheimer

Faceți clic aici pentru a vedea produsele Cistanche Îmbunătățirea memoriei și prevenirea bolii Alzheimer

【Cereți mai multe】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Introducere

S-a demonstrat acum că aproape 9{{70}} la sută din genomul uman este transcris în molecule de ARN [1] și doar 1,2 la sută din aceste transcrieri sunt traduse în molecule de proteine ​​[2]. Mai devreme, se credea că aceste transcrieri necodificatoare sunt produse degradate ale mașinilor de procesare a ARN [3]. Cu toate acestea, consorțiile ENCODE au restabilit că transcrierile (în cea mai mare parte noncodante) acoperă 62% -75% din genomul uman [4,5]. Odată ce proiectul genomului uman a fost finalizat, a început explorarea biologiei acestor cantități uriașe de ARN non-coding (ARNnc) și a condus la faptul că acestea servesc ca regulatori importanți ai multiplelor funcții fiziologice și celulare. Pe baza lungimii lor, ARNnc-urile sunt clasificate în transcripții mici necodificatoare, cum ar fi miARN, snRNA, ARN piwi și ARN lung non-coding (lncRNAs) (transcrieri mai lungi de 200 de nucleotide) [6]. Numeroase studii au demonstrat implicarea ARNnc-urilor mici, cum ar fi microARN-urile (miARN), în diferite boli complexe [1]. Simultan, importanța lncRNAs ca regulatori cruciali în dezvoltarea, progresia și manifestarea bolilor metabolice a început să se dezlege. LncRNA-urile sunt clasificate în diferite categorii pe baza lungimii transcriptului, asocierea cu gene adnotate care codifică proteine, asocierea cu alte elemente ADN cu funcție cunoscută, asemănarea ARN-ului care codifică proteine, asociere cu repetări, asociere cu o cale biochimică sau stabilitate, conservarea secvenței și structurii , expresie în diferite stări biologice, asociere cu structurile subcelulare, locația genomului și contextul, funcționarea și mecanismul de țintire [7,8]. Unele dintre caracteristicile esențiale ale lncRNA includ conservarea slabă a secvenței în ierarhie și secvențe cu mai puțini exoni. LncARN-urile pot fi sau nu poli-adenilate și aceste molecule sunt în mare parte dependente de structura lor secundară pentru funcția lor, iar modelele de expresie ale lncARN-urilor sunt specifice țesutului [9]. Similar cu ARNm, lncARN-urile sunt transcrise de ARN polimeraza II, acoperite la 5 capete, îmbinate și au regiuni promotoare. Cele mai multe dintre ele sunt, de asemenea, poliadenilate la capătul 3 [10]. Rolurile funcționale ale acestor lncARN pot fi clasificate pe scară largă ca: momeală, schelă, sechestrator de mi-ARN, modificatori de histonă și interferență transcripțională [11,12]. Ele pot avea acțiune cis sau trans pe baza tăcere sau activării expresiei genice pe același cromozom sau pe un cromozom diferit [9]. LncRNA-urile sunt foarte eterogene și prezintă funcții biologice cu mai multe fațete și interacționează cu o varietate de alte proteine ​​[11]. În funcție de localizarea lor subcelulară în nucleu sau citoplasmă, lncRNA-urile pot interfera cu multe reglementări ale genelor transcripționale și post-transcripționale prin recrutarea sau inhibarea factorilor de transcripție [13,14], splicing alternativ 15], precum și traducerea ARNm [5,11, 16]. Transcrierile nucleare, de exemplu, pot media modificări ale genelor epigenetice [17,18] sau activarea transcripțională și tăcere, în timp ce lncRNA-urile citoplasmatice interacționează adesea cu miARN-uri pentru a regla post-transcripțional expresia genelor sau acționează ca schele moleculare pentru complexele ARN-proteină [15,19] ,20]. Diverse moduri de funcționare a lncRNA-urilor sunt prezentate în Fig. 1. În ultimul deceniu, au fost stabilite un număr mare de studii funcționale, iar acum aceste transcrieri s-au dovedit a avea roluri de reglementare în reglarea fină a diferitelor procese biologice. Prevalența la nivel mondial a tulburărilor neurodegenerative îl face de cea mai mare importanță. Boala Alzheimer (AD) contribuie la peste 60% din totalul de 50 de milioane de pacienți cu demență din întreaga lume [21], în timp ce peste zece milioane de oameni trăiesc cu boala Parkinson (PD) [22]. Apariția la nivel mondial a bolii Huntington (HD) a fost estimată la 2,71 per 100 000 (IC 95%: 1,55–4,72) pe baza unei meta-analize a 13 studii [23]. Boala neuronului motor, cum ar fi scleroza laterală amiotrofică (ALS), are o rată de incidență de 2,2 per 100 000 persoană-ani (py) în populația europeană, conform estimărilor consorțiului european de registru numit EURALS, 0,89 per 100 000 py. în Asia de Est și 0,79 per 100 000 an în Asia de Sud [24]. Potrivit OMS, la nivel mondial, unul din 160 de copii suferă de tulburare din spectrul autismului (ASD) [25], în timp ce peste 264 de milioane de oameni de toate vârstele suferă de depresie la nivel global [26]. LncRNA-urile sunt implicate și în tulburările neurologice. Aici rezumăm implicarea lncRNA-urilor în opt tulburări neurologice și tulburări psihiatrice, și anume AD, schizofrenie, HD, PD, ASD, ALS, tulburare depresivă majoră, leziune cerebrală și tulburare neuroimunologică.

Beneficiile cistanche tubulosa-Anti boala Alzheimer

2. Rolul lncRNA-urilor în tulburările neurologice

2.1. Rolul lncRNA-urilor în AD

AD se caracterizează în primul rând prin acumularea de plăci beta-amiloid (A) în țesutul cerebral și conferă contribuții subtile la patogeneza bolilor care duc la demență [27]. O enzimă 1 de scindare a APP 1 (BACE1) legată de protează aspartică legată de membrană este responsabilă pentru catalizarea scindării proteinei precursoare de amiloid (APP) și producerea plăcilor A. O transcriere antisens conservată a BACE1, catena antisens al enzimei 1 de scindare a APP-ului (BACE1- AS) este reglată în sus în creierul pacienților cu Alzheimer [28,29]. BACE1-AS se leagă de transcriptele BACE1 și le stabilizează, crescând astfel sinteza enzimei BACE1 și consecutiv plăcilor A [28]. S-a raportat că un microARN miR- 485–5p inhibă expresia BACE1 prin legarea competitivă cu BACE1-AS [30]. LncRNA antisens la factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF-AS) este o transcriere antisens la BDNF și reglează negativ nivelurile de BDNF atât in vivo, cât și in vitro [31], care reglează în continuare o genă imediat-precoce, implicată în sinaptogeneză și plasticitatea sinaptică. numită proteină asociată citoscheletului cu activitate reglată (ARC) [32]. Tratamentul cu A în celulele PC12 scade concentrația de BDNF, dar crește nivelul BDNF-AS. Reprimarea BDNF-AS crește nivelurile de BDNF, ceea ce promovează viabilitatea celulară [33]. Factorul 3 al celulei B precoce (EBF3) (cunoscut și ca olf), un factor de transcripție de legare a ADN-ului, este exprimat în neuronii receptorului olfactiv și în precursorii lor [34] și este implicat în neurogeneză, oprirea ciclului celular și apoptoză [35,36] . Nivelul de EBF3 este crescut în hipocampul șoarecilor AD. LncRNA EBF3-AS este transcris din catena opusă a EBF3 și este reglat în sus în hipocampul șoarecilor APP/PS1. În celulele SH-SY5Y umane, deficiența de EBF3-AS scade nivelul EBF3 și inhibă acidul okadaic (OA) sau apoptoza indusă de A, arătând relevanța sa ca biomarker și țintă terapeutică a AD [37]. ARN-ul necodant nucleolar lung de lncRNA (LoNA) se leagă de nucleolină și își scade activitatea, reglând astfel transcripția ARNr. De asemenea, interacționează cu fibrilarina și reglează metilarea ARNr. Traducerea proteinelor care are loc la soma neuronal are un rol crucial în dezvoltarea sinaptică și plasticitate. La nivelul translației, LoNA are activitate de reglare prin modularea componentelor ribozomale și asamblarea acestora [38–40]. Concentrația LoNA este reglată în mod semnificativ în hipocampul șoarecilor AD împreună cu niveluri reduse de ADNr. Silenția ADNr este responsabilă pentru deficiența ribozomală legată de AD și a suprimat raportul ARNr 28 S/18 S [41]. Doborârea LoNA a arătat restabilirea nivelurilor de ARNr și îmbunătățirea deficitelor cognitive la șoarecii AD [42]. LncRNA-ul lincRNA-Cox2 de șoarece are diverse funcții atât de inducere, cât și de reprimare a genelor imune, deoarece interacționează cu ribonucleoproteina nucleară heterogenă A/B și A2/B1, care este necesară pentru inhibarea genei țintă [43]. Celălalt lncRNA de șoarece antisens UchL1 rămâne parțial suprapus cu ARNm UchL1 și activează polizomii pentru traducerea acestuia [44]. Alți doi lncRNA de șoarece MIAT și Pnky sunt implicați în angajamentul neurogen și în reglarea neurogenezei populațiilor de celule stem neuronale embrionare și postnatale. MIAT dereglat provoacă splicing defectuos al Wnt7b și are efecte pleiotrope asupra dezvoltării creierului [45], în timp ce reglarea neurogenezei mediată de Pnky a populațiilor de celule stem neuronale embrionare și postnatale are loc prin interacțiunea sa cu factorul de splicing PTBP1 [46]. LncRNA PVT1 mediază autofagia și protejează neuronii hipocampali de plasticitatea sinaptică afectată [47], în timp ce lncRNA Evf2 controlează expresia Dlx5, Dlx6 și Gad1 prin recrutarea factorilor de transcripție DLX și MECP2 în regiunea intergenică Dlx5/6 [48]. Un alt ARN lncRNA citoplasmatic (BC)-200 al creierului (BCYRN1) este implicat în patogeneza AD prin legarea cu proteina poli(A)-binding protein 1 (PABP1), un regulator al inițierii translației, după ce a fost transportat ca particule de ribonucleoproteină la dendritic. proceselor. Astfel, prin reglarea procesului de traducere, modulează expresia genelor [49]. De asemenea, sa descoperit că este asociată cu localizarea anormală a proteinelor prin interacțiunea cu proteinele care leagă ARN [50]. Degenerarea sinaptică sau dendritică poate avea loc prin supraexprimarea BC-200, deoarece presupune localizarea pericarală grupată într-un mecanism de compensare a stresului mediat de încolțirea și remodelarea dendritică [50]. Nivelul BC-200 a fost găsit, de asemenea, mai mare în regiunea Brodmann 9 a creierului afectată de AD la pacienții cu Alzheimer, comparativ cu persoanele sănătoase [50]. Un studiu mai detaliat poate oferi perspective asupra rolului BC-200 în patogeneza AD [51]. Omologul BC-200 la șoareci, numit BC1, se leagă de proteina sindromului X fragil (FMRP) și induce translația APP [52]. Agregarea plăcii A este inhibată la șoarecii Alzheimer la epuizarea complexului BC1 sau BC{101}}FMRP. De asemenea, îmbunătățește învățarea și memoria la șoareci [52]. LncRNA-17A provoacă un exces de producție de A atunci când este supraexprimat. De asemenea, îmbină alternativ receptorul GABA B (GABAB) și produce o variantă de izoformă a acestuia prin direcționarea receptorului 51 cuplat cu proteina G (GPR51). Receptorul GABA izoforma A nu se poate lega cu această variantă de izoformă și nu poate produce receptori heterodimerici funcționali [53]. Un alt lncARN, SNHG1 (gena gazdă 1 a ARN-ului nucleolar mic) mediază burete miR-137 care provoacă atenuarea efectului mediat A prin țintirea selectivă a regiunii netraduse a unui receptor transmembranar pro-apoptotic intrinsec care conține proteina transmembranară 1 (KREMEN1) . Un tratament induce expresia SNHG1, în timp ce reprimarea acestuia în celulele tratate cu A reduce efectul lui A asupra potențialului membranei mitocondriale și a viabilității celulare [54–56]. În SH-SY5Y și în celulele neuronilor primari umani, acest lucru are loc de burete miR-137 mediat de SNHG1-mediat de SNHG care vizează selectiv regiunea netradusă a unui receptor transmembranar cu activitate pro-apoptotică intrinsecă, numită țintire KREMEN1 [56] ]. SNHG1 interacționează, de asemenea, cu partenerii săi proteici MATR3, Ezh2 [56]. LncRNA NAT-Rad18 este reglat în sus în boala Alzheimer și reglează post-transcripțional proteina Rad-18, implicată în ubiquitinarea antigenului nuclear proliferativ (PCNA), repararea ADN-ului și leziunile nervoase și crește susceptibilitatea la apoptoza neuronală și la celule. moartea [57]. În mod similar, lncRNA 51A, produs din intronul 1 al genei receptorului 1 legat de proteina de sortare (SORL1), ajută la acumularea de A 42 prin modificarea formei de îmbinare a mARN-ului SORL1 [58]. Un lncRNA-GDNFOS (antisens al factorului neurotrofic derivat din linia celulară glială) se suprapune cu 5-UTR al GDNF (factor neurotrofic derivat din linia celulară glială) și reglează negativ expresia GDNF și promovează patogeneza AD. În circumvoluția temporală matură a pacienților cu AD, peptida GDNF este reglată în jos, arătând o oprire a efectului neuroprotector mediat de GDNF [59,60]. LncRNA LRP1-AS scade expresia LRP1 atât la nivel de proteine, cât și de ARN; LRP1-AS scade transcripția transcripției LRP1 prin reducerea activității promotorului LRP1 indusă de un complex transcripțional constând din factorul de transcripție Srebp1, care reglează transcripția LRP1 și partenerul său de interacțiune Hmgb2 [61]. În cortexul cerebral al creierului de șoarece în curs de dezvoltare, Sox2OT se leagă de proteinele FUS și YY1 și promovează neurogeneza și diferențierea neuronală prin reprimarea Sox2 [62]. Sox2OT este, de asemenea, exprimat diferențial în stadiile incipiente și târzii ale bolii la șoarecele model AD, ceea ce sugerează rolul său potențial ca biomarker în AD [63]. Markerul 29 de diferențiere a neuroblastomului (NDM29), transcris de ARN polimeraza III, duce la inducerea secreției de Ab și la sinteza APP în AD [64]. LncRNA H19 promovează polarizarea microglială M1 dependentă de HDAC{171}}și provoacă neuroinflamație [65]. S-a demonstrat că Lethe, un lncRNA la șoareci, reglează semnalizarea inflamatorie. Interacțiunea Lethe-RelA (subunitatea NF-B RelA) inhibă legarea RelA de ADN și, în consecință, împiedică expresia genei țintă [66]. LncRNA Dali este implicat în reglarea diferențierii neuronale prin reglarea metilării ADN-ului promotorilor asociați insulei CpG prin interacțiunea ADN-metiltransferazei DNMT1 în trans [67]. Un alt lncRNA RMST este necesar pentru legarea regiunilor promotoare ale factorilor de transcripție neurogeni la Sox2 și este implicat în reglarea destinului celulelor stem neuronale [68]. Transcrierea 1 a ansamblului paraspeckle nuclear lncRNA (NEAT1), se leagă de NONO, SFPQ, PSF și Ezh2 și reloca SFPQ de la promotorul IL8 la paraspeckles, ceea ce duce la activarea transcripțională a citokinelor antivirale precum IL8 [69-73]. LncRNA MALAT1 este implicat atât în ​​răspunsul imun, cât și în reglarea densității sinaptice. Promovează reglarea suprareglării mediată de glucoză a citokinelor inflamatorii IL-6 și TNF-alfa prin activarea expresiei SAA3 [74] și reglează densitatea sinaptică prin modularea recrutării familiei bogate în serină/arginină (SR). factori de pre-mRNA-splicing (SRSF1, SFPQ) la locul de transcripție [75–77]. Polimorfismul în gena lncRNA TCONS_00021856/linc-SLITRK5–11 la rs7990916 (T > C) Fig. 2 – Diverse roluri ale lncARN-urilor în boala Alzheimer. este prezent în mod diferențial la pacienții cu Alzheimer în comparație cu persoanele sănătoase [78]. Zhou şi colab. au găsit 84 lncRNA-uri reglate în jos și 24 în sus la pacienții cu AD, unul dintre aceste lncRNA-uri reglate în jos, n341006, arată o asociere cu calea de ubiquitinare a proteinelor, în timp ce un alt lncARN reglat în sus, n336934, este asociat cu homeostazia colesterolului după genă. analiza îmbogățirii seturilor (GSEA) [79]. Zhang şi colab. au descoperit 114 transcrieri de lncRNA reglate în mod semnificativ în jos și 97 de transcrieri de lncRNA din modelul SAMP8 (șoarece predispus la senescență 8) și SAMR1 (șoarece rezistent la senescență 1). Aceste transcrieri sunt implicate în calea de semnalizare a proteinei kinazei activate de mitogen, termenul factorului de creștere a nervilor și calea AD [80]. Tabelul 1 și Fig. 2 rezumă diferite mecanisme de reglare ale lncARN-urilor în AD.

Fig. 1 – Diverse moduri de funcționare a lncRNAs. I. LncRNA-urile pot regla procesele transcripționale fie acționând ca remodelator al cromatinei, fie prin modificarea proteinelor histonelor. De asemenea, poate acționa ca schelă pentru proteine ​​sau cromatine. II. LncRNA-urile pot avea, de asemenea, funcții de reglare post-transcripționale. Poate modula splicing-ul, poate ajuta la degenerarea ARNm sau poate inhiba translația. Unele lncRNA-uri pot genera, de asemenea, endo siARN. III. La nivel de translație, poate acționa ca modulator al activității proteinei, schelă, momeală sau ca un burete miARN.

Fig. 2 – Diverse roluri ale lncRNA-urilor în boala Alzheimer.

2.2. Rolul lncRNA-urilor în HD

HD este o afecțiune neurodegenerativă ereditară caracterizată prin tulburări psihiatrice, diskinezii progresive, coree și demență și este cauzată de o expansiune anormală a trinucleotidei CAG în primul exon al genei huntingtin. Transcrierea antisens al genei Htt numită lncRNA HttAS_v1 are un nivel mai scăzut de expresie în cortexul frontal al pacienților cu HD, ceea ce are ca rezultat o expresie mai mare a ARNm Htt și patogeneza HD [95]. Htt funcționează ca un modulator al translocației nucleare a factorului de transcripție de tăcere RE1 represor transcripțional/factor de tăcere neuronrestrictiv (REST/NRSF). O mutație în Htt are ca rezultat un transport nuclear-citoplasmatic anormal al REST/NRSF, ceea ce duce la expresia anormală a genelor țintă REST [96,97]. Un alt lncARN antisens față de factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF-OS), reglează concentrația BDNF și are un rol protector asupra neuronilor și astfel îmbunătățește fenotipul bolii Huntington [98]. Concentrația de NEAT1 a fost găsită mai mare la șoarecii R6/2 și la pacienții cu HD [99]. De asemenea, este esențială pentru producerea și întreținerea corpurilor subnucleare găsite în celulele de mamifere numite paraspeckles [100].

Tabelul 1 – Rolul lncRNA-urilor în boala Alzheimer.

Tabelul 2 – Rolul lncRNA-urilor în boala Huntington

LncRNA-urile HAR1F și HAR1R, gena antisens față de HAR1 (regiunea umană accelerată 1) sunt implicate în plasticitatea sinaptică, structura memoriei și neurotransmisia în creierul matur și sunt reglate în jos în striatul creierului uman HD, așa cum este raportat [101]. În striatul HD, s-a descoperit că schimbul nuclear-citoplasmatic excesiv REST reprimă în mod eficient HAR1 transcripțional [102]. Un alt lncRNA DGCR5 (regiunea critică DiGeorge 5) conține un loc de legare a genomului pentru REST și este reglat în jos în HD, jucând astfel un rol crucial în patofiziologia HD [103]. S-a descoperit, de asemenea, că REST inhibă reglarea în jos a lncRNA MEG3 (gena 3 exprimată matern), care este altfel reglată în jos în țesutul cerebral HD [104]. În studii recente, s-a descoperit că eliminarea genei lncRNA Abhd11os (ABHD11-AS1 la om) în modelul de șoarece HD produce neurotoxicitate, dar supraexprimarea Abhd11os are un efect neuroprotector și neutralizează toxicitatea ARNm Htt în modele murine de HD [105]. Un alt lncRNA TUG1, care este reglat în sus în HD interacționează cu PRC2 după ce a fost activat de p53 și reglează genele din aval [104,106]. LncRNA TON este foarte exprimat în talamus și striat. Dereglarea hTUNA în nucleul caudat poate avea implicare în patofiziologia HD [107]. Tabelul 2 și Fig. 3 prezintă rolurile lncRNA-urilor în boala Huntington.

Supliment Cistanche lângă mine-Îmbunătățirea memoriei

2.3. Rolul lncRNA-urilor în PD

PD este o tulburare neurodegenerativă cauzată de epuizarea neuronilor secretori de dopamină, care are ca rezultat afectarea abilităților motorii. LncRNA-urile au un rol crucial și un profil de expresie modificat în patogenia PD [108]. S-a descoperit că lncRNA antisens ubiquitin carboxi-terminal hidrolaza L1 (AS-UchL1) mărește expresia proteinei UchL1, care este strâns legată de funcția creierului și de bolile neurodegenerative, la nivel post-transcripțional, în funcție de o secvență suprapusă 5r și de un secvență SINEB2 inversată încorporată [67]. Ca componentă a rețelei de gene dependente de Nurr{11}}, ASUch1 reglat în jos determină scăderea traducerii proteinei UchL1 în modelele neurochimice ale PD. Acest lucru duce la inhibarea sistemului ubiquitină-proteazom [109] (Fig. 5). Funcția motorie afectată sau eliberarea anormală de dopamină este asociată cu o anomalie în expresia kinazei 1 induse de PTEN (PINK1) [110]. S-a descoperit că un ARN necodificator specific uman NaPINK1 stabilizează PINK1, crescând astfel expresia acestuia [111]. Transcriptul 1 de adenocarcinom pulmonar asociat metastazei lncRNA (MALAT1) (numit și NEAT2) este foarte exprimat în neuroni și reglează în creștere producția de sinucleină atunci când este supraexprimat [75,98]. Direcționarea MALAT1 cu -asaronă reduce nivelul acestuia și, prin urmare, poate servi ca o potențială țintă terapeutică pentru PD [112]. Un alt lncRNA HOTAIR (Hox transcript antisens intergenic ARN) de 2.2-kb, cunoscut în mod obișnuit, este reglat în sus la șoareci, modelul Parkinson la injectarea intraperitoneală de MPTP și stabilizează kinaza repetată bogată în leucină 2 (LRRK{{43} }) implicat în inițierea și dezvoltarea PD [113]. Induce în continuare apoptoza neuronală [114]. Puține lncRNA-uri H19 conservate în amonte 1 și 2 (Huc1 și Huc2), lincRNA-p21, MALAT1, SNHG1 și TncRNA sunt exprimate diferențiat în PD, sugerând implicarea lor în patogeneza bolii, care nu a fost încă descoperită [115]. Studii recente au arătat că în celulele neuronale SH-SY5Y lncRNAs AL049437 și SNGH1 contribuie la citotoxicitatea MPP [116–118]. LncRNA MAPT-AS1 (proteina tau antisens 1 asociată cu microtubuli) este reglată în jos în creierul pacienților cu PD și acționează ca un regulator epigenetic al expresiei MAPT care are un rol patogen în PD [119]. În celulele SH-SY5Y tratate cu MPP și în substanța neagră a pacienților cu PD, NEAT1 este semnificativ supra-reglat. Promovează autofagia și are un rol protector împotriva stresului oxidativ și a leziunilor neuronale [120-122]. În celulele SH-SY5Y induse de MPP, s-a descoperit că LncRNA-p21 reglează leziunile neuronale prin axa miR-626-TRMP2 [123]. LncARN BACE1-AS reduce sintetaza de oxid nitric și previne stresul oxidativ prin reglarea pozitivă a microARN{-34b{-5p în modelul de șobolan PD [124]. LncRNA HAGLROS este reglat în sus în celulele SH-SY5Y și modelul de șoarece PD și este asociat cu inhibarea apoptozei și autofagiei prin activarea căii PI3K/Akt/mTOR și reglarea axei miR-100/ATG10 [125]. În modelele de PD la șoareci, lncRNA H19, care a fost raportat anterior în mai multe tipuri de cancer și boli de inimă, s-a dovedit a avea un rol protector împotriva apoptozei și a pierderii neuronale dopaminergice prin reglarea miR- 301b{-3p și miR{ {96}}–3p [126,127]. Din nou, în modelele de șoareci de PD, s-a descoperit că lncRNA GAS5 promovează inflamația microglială prin reglarea căii NLRP3 prin buretele miR- 223-3p [128]. În celulele SH-SY5Y model de boală PD tratate cu MPP, NORAD a fost găsit reglat în jos. Are rol de protecție împotriva citotoxicității induse de MPP [129]. LncRNA UCA1 reglează SNCA și promovează dezvoltarea PD [130]. S-a descoperit că lncRNA LINC-PINT are o expresie crescută în substanța nigra a pacienților cu PD. Depleția mediată de ARNi a acestui lncARN arată moartea crescută a celulelor N2A și SHSY5Y cultivate sub stres oxidativ, sugerând astfel o funcție neuro-protectoare a LINC-PINT în patofiziologia PD [131]. distrugerea AK021630 a dus la scăderea masei mitocondriale, a potențialului transmembranar mitocondrial (ψm), a viabilității celulare și a secreției de tirozin hidroxilază (TyrH) în linia celulară SH-SY5Y de neuroblastom uman, sugerând rolul protector al AK021630 în PD[109, și lnc33] NR_030777 a demonstrat un rol protector în neurotoxicitatea indusă de Paraquat prin reglarea Zfp326 și Cpne5 [133]. În substanța nigra a paraquat-ului și modelul de șoarece indus de MPTP, lncRNA-urile asociate Nrf{132}} sunt implicate în stresul oxidativ [134]. La șoarecii transgenici anti-NGF AD11, lncRNA Sox2OT este implicat în reglarea expresiei genei Sox2 co-transcrise pentru a reduce neurogeneza [135]. LncRNA-urile UchL1-AS, PINK{{1- AS, HAR1A, Sox2OT, BCYRN1, ANRIL, sunt raportate la pacienții cu PD din populația maghiară. Ele sunt implicate în interferarea cu afinitatea de legare a factorilor de transcripție precum HNF4A, ceea ce poate duce la expresia anormală a genelor țintă, cum ar fi BCYRN1 [136]. Mecanismele de reglare ale lncRNA implicate în PD sunt enumerate în Tabelul 3 și Fig. 4.

Fig. 3 – Mecanisme de reglare a lncRNA-urilor în HD

Fig. 4 – Vedere în rețea a lncRNA-urilor în PD și implicarea lor în diferite funcții biologice, cum ar fi autofagia, apoptoza, stresul oxidativ, neuroinflamația și ubiquitinarea proteinelor.

2.4. Rolul lncRNA-urilor în schizofrenie

Tabelul 3 – Rolul lncRNA-urilor în boala Parkinson.

Schizofrenia este o boală psihică caracterizată prin tulburări neurocognitive. Fiziopatologia schizofreniei este cauzată atât de factori genetici, cât și de mediu, inclusiv lncRNAs [137–139]. Mai multe lncRNA-uri au alterat expresia atât în ​​periferie, cât și în SNC la pacienții cu schizofrenie [138,140–142]. Studiile au arătat că lncRNA MIAT (care rezidă pe cromozomul 22q12.1, aproape de regiunea candidată la schizofrenie, cromozomul 22q11.2), este reglat în jos la pacienții cu schizofrenie [143]. Polimorfismul G la T la MIAT SNP rs18944720 a fost, de asemenea, legat de susceptibilitatea la schizofrenia paranoidă [144]. MIAT reglează splicingul alternativ în schizofrenie prin legarea de factorii de splicing, SF1, QKI, SRSF1 și CELF [143,145,146] și este exprimat în populațiile neuronale din SNC, unde transcrierile mature sunt localizate în nucleu [147,148]. La activarea neuronală, lncRNA MIAT, (numit și Gomafu [143] sau RNCR2), este reglat în jos în schizofrenie [149] și acționează ca un ARN endogen competitiv (ceRNA) pentru miR-150–5p, miR{{ ( Fig. 6). DISC1 (disrupt în schizofrenie 1), ERBB4 (v-erb-a leucemie eritroblastică omologul oncogenei virale 4) și variantele alternative ale acestora sunt toate reglate în jos din cauza reglării în sus a MIAT în regiunea hipocampului postmortem a creierului pacientului cu schizofrenie [150– 152] deoarece acționează ca o schelă pentru a afecta îmbinarea alternativă a acestor gene legate de schizofrenie, așa cum a fost descris mai devreme [153,154,149]. Un nou lncRNA, EU358092 pe cromozomul 1p21.3, exprimat în SNC este asociat cu schizofrenia prin analiza bioinformatică și GWAS [155]. EU358092 a arătat, de asemenea, o expresie alterată în celulele neuronale umane SHSY5Y ca răspuns la medicamentele psihoactive [155], arătând astfel relații potențiale cu patologia schizofreniei.

Fig. 5 – Rolul regulator al HOTAIR și As-UchL1 în PD.

Fig. 6 – Rolul reglator al MIAT în schizofrenie.

2.5. Rolul lncRNA-urilor în ASD

Un grup de tulburări de neurodezvoltare eterogene, caracterizate prin interacțiuni sociale reciproce afectate, comunicare și comportamente stereotipe repetitive, este definit ca ASD [156]. Un total de 222 de lncRNA-uri exprimate diferențial au fost identificate în ASD. S-a demonstrat că un număr de lncRNA-uri exprimate diferențial sunt mai mari la indivizii de control în comparație cu probele cu autism [157]. Multe dintre lncRNA-urile exprimate diferențial sunt asociate cu boli de neurodezvoltare și boli psihiatrice. De exemplu, UBE3A (ubiquitin protein ligase E3A) este implicată în sindromul Angelman, care împărtășește caracteristici comune cu ASD. Un lncRNA MSNP1AS de 3,9 kb, codificat de catena antisens a pseudogenei moesinei 1 (MSNP1), a fost identificat în studiile de asociere la nivelul genomului (GWAS) ale ASD. Reglează nivelul proteinei moesine și este implicat în arhitectura neuronală și răspunsurile imune. În cortexul temporal post-mortem, ASD, MSNP1AS este reglat semnificativ [158,159].

2.6. Rolul lncRNA-urilor în SLA

Boala neurodegenerativă SLA se caracterizează prin paralizia progresivă a membrelor și mușchilor și degenerarea neuronilor motori spontani care provoacă dificultăți în înghițire și respirație a vorbirii. Prima mutație cauzală identificată în SLA și demența temporală frontală a fost amplificarea repetată a unui motiv cu șase nucleotide (GGGGCC) în gena care codifică proteina C9ORF72 (cromozomul 9 ORF 72) [160,161]. Transcripția bidirecțională la locusul C9ORF72 care produce atât ARN sens, cât și antisens [162] sunt localizate în nucleu [163] și ambele sunt crescute la pacienții cu SLA, iar lncRNA antisens poate inhiba expresia ARNm C9ORF72. Deși s-a descoperit că gena corectată legată de boală din fibroblast nu poate vindeca boala [163]. Două proteine ​​de legare a ARN-ului localizate în nuclee, și anume TDP43 (proteina domeniului de legare a ADN-ului TAR 43) și FUS/TLS (fuzionate în sarcom/tradusă în liposarcom) sunt acumulate anormal în citosol și duc la plierea greșită a wtSOD1 (superoxid de Cu/Zn de tip sălbatic). dismutază) în SALS (ALS sporadic) și FALS non-SOD1 (ALS familială), contribuind astfel la patofiziologia SLA [164]. S-a descoperit că LncRNA-urile recrutează FUS/TLS în locusul genomic al ciclinei D1 pentru a reprima transcripția ciclinei D1 [165,166]. (Fig. 7)

2.7. Rolul lncRNA în tulburările psihice

Efectele bolii Cistanche-Anti Alzheimer

O tulburare psihică comună, tulburarea depresivă majoră (MDD) este asociată cu niveluri semnificativ mai mari de morbiditate, dizabilitate și mortalitate [167]. Trei lncRNA-uri la pozițiile chr10:874,695–874,794, chr10:75,873,456–75,873,642 și chr3:47,048,304–47,048,512 sunt identificate pentru a interacționa cu transcriptele majore și sunt implicate în transcriptele majore. Cui și colab., au arătat șase lncARN (TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000517573, NONHSAT034045 și NONHSAT142707) ca fiind subreglate la pacienții cu MDD [193]. Aceste lncRNA-uri au arătat, de asemenea, o expresie scăzută în tulburarea de anxietate generalizată (GAD) [194]. Într-o altă cercetare, Li și colab. au arătat 9 lncRNA-uri (TCONS_L{{2_00001212, NONHSAT102891, TCONS{_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000591189, ENST000005175733, ENST00000517573340402517573340407 NONHSAT0566208, NONHSAG045500 5) sunt reduse semnificativ în PBMC de Pacienți cu MDD [195] Folosind analiza exprimării la nivelul genomului cu microarray și analiza rețelei de co-expresie lncRNA-mRNA, Liu și colab. au arătat că lncRNA-urile localizate la chr10:874,695–874,794, chr10:75,873,456–75,873,640,chr–34:47 47.048.512 poate fi crucial în reglarea expresiei ARNm în MDD [196].

2.8. Rolul lncRNA-urilor în leziunile cerebrale

Accidentul vascular cerebral este a doua cea mai frecventă cauză de deces din lume și este cauzat de leziuni hemoragice sau ischemie cerebrală la nivelul creierului [169,170]. Modele specifice de expresie temporală și spațială ale lncRNA au fost găsite în leziunile de ischemie cerebrală, precum și în leziunile cerebrale cauzate de ischemia hipoxică [171-175]. Fiziopatologia post-ischemică poate fi modulată de activitățile proteinelor modificatoare de cromatina (CMP) ale lncRNA. După ischemia focală, lncRNA-urile s-au dovedit a fi dereglate la șobolani prin ocluzia arterei cerebrale medii [171]. Aceste lncRNA-uri au fost omoloage cu genele care codifică proteine ​​[171]. S-a demonstrat în continuare că, după ischemia creierului, 177 dintre cele 2497 de lncRNA exprimate în cortexul cerebral de șobolan au prezentat o legare puternică fie la proteina helix amfipatică pereche Sin3A (Sin3A) fie la corepresorii factorului de transcripție de tăcere RE-1 (corect) [172] ]. S-a descoperit recent că într-un model in vitro de leziuni de reperfuzie ischemică, miR- 377 împreună cu lncARN pot modula ARNm Ncam1 și Negr1 pentru a menține structura și funcția neuronală în timpul dezvoltării neuronale [173]. În creierul hipoxic-ischemic al șobolanilor, s-a descoperit că un total de 322 de lncARN care include lncRNA BC088414 (legat de genele implicate în apoptoză) sunt exprimate diferențiat [175]. În afară de acestea, după accidentul vascular cerebral ischemic s-a descoperit că lncRNA-urile endoteliale selective funcționează ca o clasă de regulatori maeștri noi în patologiile endoteliale cerebrovasculare [174].

Fig. 7 – Rolul reglator al lncRNA-urilor în SLA

Tabelul 4 – Rolul lncRNA-urilor în schizofrenie, tulburări de spectru autist, tulburări psihiatrice și alte tulburări neuro-imunologice.

2.9. Rolul lncRNA-urilor în tulburările neuroimunologice

LncRNA-urile sunt asociate și cu tulburări neuroimunologice [176,177]. Un lncARN obținut din promotorul T early (TEA) de șoarece a fost găsit în reglarea utilizării promotorului în aval [178]. Un număr bun de lncRNA-uri urmează să fie exprimate dinamic în procesul de diferențiere care sunt imbricate în intronii genei IL2RA, lncRNA M21981 este reglat semnificativ în timpul activării celulelor T, ceea ce sugerează parțial rolul său de reglare în patogeneza tulburărilor neuroimunologice. . LncRNA-urile au arătat o relație de reglementare semnificativă în scleroza multiplă, o tulburare autoimună complexă. În celulele mononucleare din sângele periferic ale pacienților cu scleroză multiplă, au fost identificate un total de 2353 lncRNA-uri reglate în sus și 389 lncRNA-uri reglate în jos [179]. Trei lncRNA-uri și anume 7SK small nuclear (RN7SK ARN), taurina up-regulated 1 (TUG1) și NEAT1 s-au dovedit a fi supra-reglate la pacienții cu scleroză multiplă recidivantă-remisiva, comparativ cu martorii sănătoși [180]. LncRNA linc-MAF-4 care reglează diferențierea Th1/Th2 a fost găsit în patogeneza sclerozei multiple printr-un proces de țintire a MAF [181]. Tabelul 4 rezumă rolul lncRNA în patru boli neurologice și anume, schizofrenie, ASD, tulburări psihiatrice și tulburări neuroimunologice.

Fig. 8 – Rolul reglator al diferitelor lncRNA-uri împotriva tulburărilor neurologice și psihiatrice.

3. Aspecte clinice și terapeutice potențiale

LncRNA-urile apar ca ținte noi pentru diagnosticarea și tratamentul unei game de boli umane în ultimele zile [197–200], în special împotriva unei game de tulburări neurologice (Fig. 8). Nivelurile transcriptelor lncRNA și modificările lor post-transcripționale pot fi determinate utilizând PCR, secvențierea ARN, microarray și tehnicile de analiză a celulelor unice, cum ar fi secvențierea siARN. Traficul intracelular de lncRNA poate fi măsurat prin conținutul microveziculelor din sânge și lichidul cefalorahidian [201]. Balizele moleculare de oligonucleotide și nanoparticulele cu puncte cuantice care servesc ca noi sonde de imagistică moleculară sunt utilizate în vizualizarea lncRNA-urilor cu potențialul de a fi utilizate în continuare în imagistica in vivo în timp real. Acest lucru poate fi utilizat în abordări clinice prin utilizarea lncRNA-urilor ca markeri moleculari. De exemplu, Kam și colab. au raportat balize moleculare FIT-PTA pentru detectarea lncRNA CCAT1 atât în ​​celulele vii, cât și în probele de țesut de colon de adenocarcinom uman [202]. Ca strategie terapeutică, nucleaza recombinantă cu degete de zinc (ZFN) cu proprietatea de a introduce elemente de destabilizare a ARN-ului a arătat rezultate promițătoare în tăcere lncRNA NEAT2 [203]. Strategiile inițiale in vitro, cum ar fi utilizarea terapiilor bazate pe ZFN pentru tulburarea neurologică, care include o strategie orientată pe celule T pentru glioblastom (NCT01082926), arată calea către potențiale terapeutice promițătoare. Dirijarea enzimelor epigenetice, deoarece aceste enzime au roluri de reglare în contextul bolii, a arătat dovezi clare ale expresiei modificate a lncRNAs [204]. În rezumat, au existat dovezi ale utilizării lncRNA-urilor ca potențiale ținte terapeutice, care urmează să fie investigate în continuare în viitor.

4. Concluzie

Superman ierburi cistanche--Anti boala Alzheimer

Anomaliile metabolice sunt diverse complexe și sunt determinate de rețele complicate și discuții între mai multe entități celulare și la nivel de țesut. LncRNA-urile joacă roluri în reglarea fină a metabolismului celular. Descoperirea lor a oferit o nouă schimbare de paradigmă în înțelegerea reglajului fin al proceselor celulare. Ușurința disponibilității și apariția în metodologii de identificare a lncRNA cu numere foarte mici de copii au oferit noi oportunități de a le stabili ca markeri. LncRNA-urile au, de asemenea, funcții de reglare intracelulară multifațete și capacități de a modifica comunicarea și interacțiunile intercelulare [182]. Timpurile de înjumătățire ale acestor molecule de ARN sunt relativ mai scurte decât transcrierile care codifică proteine. Dar asocierea lor cu proteinele care leagă ARN și plierea în structuri secundare le oferă o stabilitate sporită și rezistență împotriva degradării de către RNaze. Prin structura sa secundară și coada poli-A, lncRNA-urile pot supraviețui în fluidele corporale [183]. S-a demonstrat că lncRNA-urile pot fi detectate într-o gamă largă de fluide extracelulare ale corpului, cum ar fi sângele integral, plasmă, ser, urină, saliva și sucul gastric și prezintă o modificare dinamică a bolilor [11,184-186]. LncRNA-urile pot intra și în fluxul sanguin încapsulat în exozomi [187] și vezicule extracelulare sau pot fi eliberate din corpurile apoptotice [188]. Prin urmare, cu aceste proprietăți, lncRNA-urile sunt transcrieri de interes deosebit pentru a servi ca o nouă clasă de markeri/biomarkeri de prognostic și diagnostic neinvaziv [184,189,190] și au fost bine stabilite în diferite tulburări neurologice [191,192]. Aici am încercat să analizăm diferite aspecte ale lncRNA-urilor și rolurile lor în reglementările diferitelor boli neurologice, inclusiv tulburările neurodegenerative. Aici, în această revizuire, am încercat să analizăm potențialul diferitelor lncRNA de a fi utilizate ca ținte terapeutice și markeri de diagnostic într-o gamă largă de diferite boli neurologice și neurodegenerative.

referințe

[1] Pertea M. Transcriptomul uman: o poveste neterminată. Genes 2012;3(3):344–60.

[2] Jarroux J, Morillon A, Pinskaya M. Istoria, descoperirea și clasificarea lncRNAs. AdvExp Med Biol 2017;1008:1– 46.

[3] Zhang X, Hong R, Chen W, Xu M, Wang L. Rolul ARN-ului lung noncoding în boala umană majoră. BioorgChem 2019;92:103214.

[4] Barr AJ. Baza biochimică a bolii. Eseuri Biochem 2018;62(5):619–42.

[5] Khalil AM, Guttman M, Huarte M, Garber M, Raj A, Morales DR, et al. Mulți ARN-uri necodificatoare intergenice mari umane se asociază cu complexe de modificare a cromatinei și afectează expresia genelor. Proc Natl AcadSci USA 2009;106(28):11667–72.

[6] Ma L, Bajic VB, Zhang Z. Despre clasificarea ARN-urilor lungi necodante. ARN Biol 2013;10(6):925–33.

[7] Djebali S, Davis CA, Merkel A, Dobin A, Lassmann T, Mortazavi A, et al. Peisajul transcripției în celulele umane. Nature 2012;489(7414):101–8.

[8] St Laurent G, Wahlestedt C, Kapranov P. The Landscape of long noncoding ARN classification. Trends Genet 2015;31(5):239–51.

[9] Kornienko AE, Guenzl PM, Barlow DP, Pauler FM. Reglarea genelor prin actul transcripției lungi a ARN-ului necodant. BMC Biol 2013;11:59.

[10] Li Z, Zhao W, Wang M, Zhou X. Rolul ARN-urilor lungi noncoding în reglarea expresiei genelor. În: Vlachakis D, editor. Profilul expresiei genice în cancer. Londra, Marea Britanie: Intech Open; 2019. str. 1–17. [11] Quiat D, Olson EN. MicroARN în bolile cardiovasculare: de la patogeneză la prevenire și tratament. J Clin Invest 2013;123(1):11–18.

[12] Marchese FP, Raimondi I, Huarte M. The multidimensional mechanisms of long noncoding ARN function. Genome Biol 2017;18(1):206.

[13] Burenina OY, Oretskaya TS, Kubareva EA. ARN necodificatori ca regulatori transcripționali la eucariote. Acta Nat 2017;9(4):13–25.

[14] Long YC, Wang XY, Youmans DT, Cech TR. Cum reglează lncRNA-urile transcripția? SciAdv 2017;3(9):eaao2110.

[15] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Reglarea genelor posttranscripționale prin ARN lung noncoding. J Mol Biol 2013;425(19):3723–30.

[16] Bertone P, Stolc V, Royce TE, Rozowsky JS, Urban AE și colab. Identificarea globală a secvențelor transcrise umane cu matrice de tiling genom. Science 2004;306(5705):2242–6. [17] Sawyer IA, Dundr M. Bucle de cromatina și bucle de cauzalitate: influența ARN asupra arhitecturii nucleare spațiale. Chromosoma 2017;126(5):541–57.

[18] Wang CG, Wang LZ, Ding Y, Lu X, Zhang G, Yang J și colab. Caracteristicile structurale ale LncRNA în reglarea epigenetică. Int J Mol Sci 2017;18(12):2659.

[19] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Interacțiuni funcționale între microARN și ARN lung noncoding. Semin. Cell Dev Biol 2014;34:9–14.

[20] Rashid F, Shah A, Shan G. Long non-coding ARNs in the cytoplasm. Genom Proteom Bioinform 2016;14(2):73–80.

[21] Disponibil la https://www.who.int/news-room/fact sheets/detail/dementia.

[22] Disponibil de la: https://www.parkinson.org/ Understanding-Parkinsons/Statistics#:∼: text=Mai mult la sută 20 decât la sută 2010 la sută 20 milioane la sută 20 de oameni, au la sută 20 la sută Parkinson 20 la sută de boli 20 la sută 20 de femei . 2021

[23] Pringsheim T, Wiltshire K, Day L, Dykeman J, Steeves T, Jette N. Incidența și prevalența bolii Huntington: o revizuire sistematică și meta-analiză. MovDisord 2012;27(9):1083–91.

[24] Logroscino G, Piccininni M. Epidemiologie descriptivă a sclerozei laterale amiotrofice: originea diferenței geografice. Neuroepidemiology 2019;52(1–2):93–103.

[25] Disponibil de la: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ autism-spectrum-disorders#:∼:text=Epidemiology,cifre la sută 20 că la sută 20 sunt la sută 20 în mod substanțial la sută cu 20 mai mare. 2021

[26] Disponibil la: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression 2021

[27] Hardy J, Selkoe DJ. Ipoteza amiloidă a bolii Alzheimer: progres și probleme pe drumul către terapie. Science 2002;297:353–6.

[28] Faghihi MA, Modarresi F, Khalil AM, Wood DE, Sahagan BG, Morgan TE, et al. Exprimarea unui ARN noncoding este crescută în boala Alzheimer și conduce la reglarea rapidă a beta-secretazei. Nat Med 2008;14:723–30.

[29] Modarresi F, Faghihi MA, Patel NS, Sahagan BG, Wahlestedt C, Lopez-Toledano MA. Deteriorarea transcriptului BACE1-AS care nu codifică proteina modulează neurogeneza hipocampală legată de beta-amiloid. Int J Alzheimer's Dis 2011:929042.

[30] Faghihi MA, Zhang M, Huang J, Modarresi F, Van der Brug MP, Nalls MA, et al. Dovezi pentru inhibarea naturală mediată de transcript antisens a funcției microARN. Genome Biol 2010;11(5):R56.

[31] Modarresi F, Faghihi MA, Lopez-Toledano MA, Fatemi RP, Magistri M, Brothers SP, et al. Inhibarea transcriptelor naturale antisens in vivo are ca rezultat o reglare pozitivă transcripțională specifică genei. Nat Biotechnol 2012;30(5):453–9.

[32] Bohnsack JP, Teppen T, Kyzar EJ, Dzitoyeva S, Pandey SC, et al. LncRNA BDNF-AS este un regulator epigenetic în amigdala umană în tulburările de consum de alcool cu ​​debut precoce. Transl Psychiatry 2019;9(1):34.

[33] Guo CC, Jiao CH, Gao ZM. Reducerea la tăcere a lncRNA BDNF-AS atenuează neurotoxicitatea indusă de A 25-35- în celulele PC12 prin suprimarea apoptozei celulare și a stresului oxidativ. Neurol Res 2018;40(9):795–804.

[34] Wang MM, Reed RR. Clonarea moleculară a factorului de transcripție neuronal olfactiv Olf-1 prin selecție genetică în drojdie. Nature 1993;364(6433):121–6.

[35] Chao HT, Davids M, Burke E, Pappas JG, Rosenfeld JA, McCarty AJ și colab. O tulburare de neurodezvoltare sindromică cauzată de variantele De Novo în EBF3. Am J Hum Genet 2017;100(1):128–37.

[36] Zhao LY, Niu Y, Santiago A, Liu J, Albert SH, Robertson KD și colab. Un program transcripțional mediat de EBF3-care induce oprirea ciclului celular și apoptoza. Cancer Res 2006;66(19):9445–52.

[37] Gu C, Chen C, Wu R, Dong T, Hu X, Yao Y și colab. ARN lung noncoding EBF3-AS promovează apoptoza neuronilor în boala Alzheimer. DNA Cell Biol 2018;37(3):220–6.

[38] Richter JD, Klann E. Making synaptic plasticity and memory last: mecanismes of translational regulation. Gene Dev 2009;23(1):1–11.

[39] Riba A, Di Nanni N, Mittal N, Arhné E, Schmidt A, Zavolan M. Ratele de sinteză a proteinelor și ocuparea ribozomilor relevă determinanți ai ratelor de alungire a translației. Proc Natl AcadSci USA 2019;116(30):15023–32.

[40] Martin KC, Ephrussi A. localizarea ARNm: expresia genelor în dimensiunea spațială. Cell 2009;136(4):719–30.

[41] Pietrzak M, Rempala G, Nelson PT, Zheng JJ, Hetman M. Tacere epigenetică a genelor ARNr nucleolare în boala Alzheimer. PLoS One 2011;6(7):e22585.

[42] Li DF, Zhang J, Wang M, Li X, Gong H, Tang H și colab. LoNA dependent de activitate reglează traducerea prin coordonarea transcripției și metilării ARNr. Nat Commun 2018;9(1):1726.

[43] Chen L, Feng P, Zhu X, He S, Duan J, Zhou D. ARN-ul lung necodificator Malat1 promovează creșterea neuritei prin activarea căii de semnalizare ERK/MAPK în celulele N2a. J Cell Mol Med 2016;20(11):2102–10.

[44] Gui Y, Liu H, Zhang L, Lv W, Hu X. Profilele microARN modificate în exozomul lichidului cefalorahidian în boala Parkinson și boala Alzheimer. Oncotarget 2015;6(35):37043–53.

[45] Aprea J, Prenninger S, Dori M, Ghosh T, Monasor LS, Wessendorf E, et al. Secvențierea transcriptomului în timpul dezvoltării creierului de șoarece identifică ARN lungi necodificatori implicați funcțional în angajamentul neurogen. EMBO J 2013;32(24):3145–60.

[46] Hollands C, Bartolotti N, Lazarov O. Boala Alzheimer și neurogeneza adulților hipocampale; Explorarea mecanismelor comune. Front Neurosci 2016;10:178. [47] Abrous DN, Koehl M, Le Moal M. Neurogeneza adulților: de la precursori la rețea și fiziologie. Physiol Rev 2005;85(2):523–69.

[48] ​​Choi SH, Bylykbashi E, Chatila ZK, Lee SW, Pulli B, Clemenson GD și colab. Neurogeneza adulților combinată și BDNF imită efectele exercițiului asupra cogniției într-un model de șoarece Alzheimer. Science 2018;361(6406):1–17.

[49] Muddashetty R, Khanam T, Kondrashov A, Bundman M, Iacoangeli A, Kremerskothen J, et al. Proteina de legare poli(A) este asociată cu particulele de ribonucleoproteine ​​neuronale BC1 și BC200. J MolBiol 2002;321(3):433–45.

[50] Mus E, Hof PR, Tiedge H. Dendritic BC200 ARN în îmbătrânire și boala Alzheimer. Proc Natl AcadSci USA 2007;104(25):10679–84.

[51] Dieci G, Fiorino G, Castelnuovo M, Teichmann M, Pagano A. The expanding ARN polymerase III transcriptome. Trends Genet 2007;23(12):614–22.

[52] Zhang T, Pang P, Fang Z, Guo Y, Li H, Li X și colab. Exprimarea BC1 afectează învățarea și memoria spațială în boala Alzheimer prin traducerea APP. Mol Neurobiol 2018;55(7):6007–20.

[53] Massone S, Vassallo I, Fiorino G, Castelnuovo M, Barbieri F, Borghi R, et al. 17A, un nou ARN necodant, reglează splicing-ul și semnalizarea alternativă GABA B ca răspuns la stimuli inflamatori și boala Alzheimer. Neurobiol Dis 2011;41(2):308–17.

[54] Yang TW, Sahu D, Chang YW, Hsu CL, Hsieh CH, Huang HC și colab. Proteomica de legare a ARN-ului dezvăluie că MATR3 interacționează cu lncRNA SNHG1 pentru a îmbunătăți progresia neuroblastomului. J Proteome Res 2019;18(1):406–16.

[55] Xu M, Chen XX, Lin K, Zeng K, Liu X, Pan B și colab. ARN-ul lung necodificator SNHG1 reglează creșterea celulelor canceroase colorectale prin interacțiuni cu EZH2 și miR-154-5p. Mol Cancer 2018;17(1):141.

[56] Wang H, Lu B, Chen J. Knockdown of lncRNA SNHG1 a atenuat A 25-35-leziunea neuronală indusă prin reglarea KREMEN1 prin acționarea ca un ceRNA al miR-137 în celulele neuronale. Biochem Biophys Res Commun 2019;518(3):438–44.

[57] Parenti R, Paratore S, Torrisi A, Cavallaro S. O transcriere naturală antisens împotriva Rad18, exprimată în mod specific în neuroni și suprareglată în timpul apoptozei induse de beta-amiloid. Eur J Neurosci 2007;26:2444–57.

[58] Guennewig B, Cooper AA. Rolul central al ARN-ului necodificator în creier. Int Rev Neurobiol 2014;116:153–94.

[59] Airavaara M, Pletnikova O, Doyle ME, Zhang YE, Troncoso JC, Liu QR. Identificarea izoformelor GDNF noi și a genei GDNFOS cis-antisens și reglarea lor în circumvoluția temporală medie umană a bolii Alzheimer. J Biol Chem 2011;286:45093–102.

[60] Wan PX, Su WR, Zhuo YH. Rolul ARN-urilor lungi necodificatoare în bolile neurodegenerative. MolNeurobiol 2017;54:2012–21.

[61] Yamanaka Y, Faghihi MA, Magistri M, Alvarez-Garcia O, Lotz M, Wahlestedt C. ARN antisens controlează expresia transcriptului sens LRP1 prin interacțiunea cu o proteină asociată cu cromatina, HMGB2. Cell Rep 2015;11(6):967–76.

[62] Knauss JL, Miao N, Kim SN, Nie Y, Shi Y, Wu T și colab. ARN lung noncoding Sox2ot și factorul de transcripție YY1 co-reglează diferențierea progenitorilor neuronali corticali prin reprimarea Sox2. Cell Death Dis 2018;9(8):799.

[63] Arisi I, D'Onofrio M, Brandi R, Felsani A, Capsoni S, Drovandi G, et al. Biomarkeri de expresie genetică în creierul unui model de șoarece pentru boala Alzheimer: extragerea datelor de microarray prin clasificare logică și selectare a caracteristicilor. J Alzheimer's Dis 2011;24(4):721–38.

[64] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C, et al. NDM29, un ARN necodant dependent de ARN polimeraza III, promovează procesarea amiloidogenă a secreției de APP și amiloid b. Biochim Biophys Acta 2012;1823(7):1170–7.

[65] Wang J, Zhao H, Fan Z, Li G, Ma Q, Tao Z și colab. ARN-ul H19 lung noncodant promovează neuroinflamația în accidentul vascular cerebral ischemic prin determinarea polarizării microgliale M1 dependente de histon deacetilază 1-. Stroke 2017;48:2211–21.

[66] Ng SY, Lin L, Soh BS, Stanton LW. ARN-uri lungi necodificatoare în dezvoltarea și boala sistemului nervos central. Trends Genet 2013;29:461–8.

[67] Carrieri C, Cimatti L, Biagioli M, Beugnet A, Zucchelli S, Fedele S, et al. ARN antisens lung non-codificare controlează translația UchL1 printr-o repetare SINEB2 încorporată. Nature 2012;491:454–7.

[68] Seaberg RM, van der Kooy D. Regiunile neurogenice ale rozătoarelor adulte: subependimalul ventricular conține celule stem neuronale, dar girusul dintat conține progenitori restricționați. J Neurosci 2002;22(5):1784–93.

[69] Ng SY, Bogu GK, Soh BS, Stanton LW. ARN-ul lung noncodant RMST interacționează cu SOX2 pentru a regla neurogeneza. Mol Cell 2013;51:349–59.

[70] Yamazaki T, Souquere S, Chujo T, Kobelke S, Chong YS, Fox AH și colab. Domeniile funcționale ale lncRNA arhitectural NEAT1 induc asamblarea paraspeckle prin separarea fazelor. Mol Cell 2018;70(6):1038–53.

[71] Jiang L, Shao CW, Wu QJ, Chen G, Zhou J, Yang B și colab. NEAT1 schelele proteinele de legare a ARN și microprocesorul pentru a îmbunătăți la nivel global procesarea primiRNA. Nat StructMolBiol 2017;24(10):816.

[72] Wang SS, Zuo H, Jin JJ, Lv W, Xu Z, Fan Y și colab. ARN lung necodificare Neat1 modulează miogeneza prin recrutarea Ezh2. Cell Death Dis 2019;10(7):505.

[73] Govek EE, Newey SE, Van Aelst L. Rolul Rho GTPazelor în dezvoltarea neuronală. Genes Dev 2005;19(1):1–49.

[74] Bernard D, Prasanth KV, Tripathi V, Colasse S, Nakamura T, Xuan Z și colab. Un ARN necodificare reținut de lungă durată reglează sinaptogeneza prin modularea expresiei genelor. EMBO J 2010;29:3082–93.

[75] Ma P, Li Y, Zhang W, Fang F, Sun J, Liu M și colab. ARN-ul lung necodificator MALAT1 inhibă apoptoza neuronilor și neuroinflamația în timp ce stimulează creșterea neuritei, iar corelația sa cu MiR-125b mediază PTGS2, CDK5 și FOXQ1 în boala Alzheimer. Curr Alzheimer Res 2019;16(7):596–612.

[76] Tripathi V, Ellis JD, Shen Z, Song DY, Pan Q, Watt AT și colab. ARN-ul MALAT1 necodificare reținut de nucleu reglează splicing alternativ prin modularea fosforilării factorului de splicing SR. Mol Cell 2010;39(6):925–38.

[77] Chen G, Qiu C, Zhang Q, Liu B, Cui Q și colab. Analiza la nivel de genom a SNP-urilor umane la ARN-uri necodificatoare intergenice lungi. Hum Mutat 2013;34(2):338–44.

[78] Zhou X, Xu J. Identificarea ARN-urilor lungi noncoding asociate cu boala Alzheimer. Neurobiol Aging 2015;36(11):2925–31.

[79] Zhang S, Qin C, Cao G, Xin W, Feng C, Zhang W și colab. Analiza sistematică a ARN-urilor lungi necodificatoare în creierul 8 predispus la senescență accelerată de șoarece folosind secvențierea ARN. MolTher Nucl Acids 2016;5:e343.

[80] Colucci-D'Amato L, Bonavita V, di Porzio U. Sfârșitul dogmei centrale a neurobiologiei: celulele stem și neurogeneza în SNC adult. NeurolSci 2006;27(4):266–70.

[81] Jin K, Zhu Y, Sun Y, Mao XO, Xie L, Greenberg DA. Factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) stimulează neurogeneza in vitro și in vivo. Proc Natl AcadSci USA 2002;9(18):11946–50.

[82] Ciarlo E, Massone S, Penna I, Nizzari M, Gigoni A, Dieci G, et al. O reglare dependentă de intronicncRNA a expresiei SORL1 care afectează formarea Abeta este reglată în sus în probele de creier post-mortem ale bolii Alzheimer. Dis Model Mech 2013;6(2):424–33.

[83] Ramos AD, Diaz A, Nellore A, Delgado RN, Park KY, Gonzales-Roybal G, et al. Integrarea abordărilor la nivel de genom identifică lncRNA-urile celulelor stem neuronale adulte și descendenții acestora in vivo. Cell Stem Cell 2013;12(5):616–28.

[84] Wang J, Lucas BA, Maquat LE. Noile conducte de exprimare a genelor țâșnesc lncRNA-uri. Genome Biol 2013;14(5):117.

[85] Kang MJ, Abdelmohsen K, Hutchison ER, Mitchell SJ, Grammatikakis I, Guo R, et al. HuD regulates coding and noncoding RNA to induce APP–>Prelucrare Abeta. Cell Rep 2014;7(5):1401–9.

[86] Kondrashov AV, Kiefmann M, Ebnet K, Khanam T, Muddashetty RS, Brosius J. Efectul inhibitor al ARN-ului BC1 neural sau al ARN-ului BC200 neural asupra sistemelor de translație in vitro eucariote este inversat prin legarea poli(A) proteine ​​(PABP). J Mol Biol 2005;353(1):88–103.

[87] Li H, Zheng L, Jiang A, Mo Y, Gong Q. Identificarea afectării biologice a ARN-ului lung noncoding BC200 în boala Alzheimer. Neuroreport 2018;29(13):1061–7. [88] Qureshi IA, Mehler MF. Rolurile emergente ale ARN-urilor necodificatoare în evoluția, dezvoltarea, plasticitatea și boala creierului. Nat Rev Neurosci 2012;13(8):528–41.

[89] Gu L, Guo Z. Peptidele Alzheimer A 42 și A 40 formează fibrile de amiloid întrețesute. J Neurochem 2013;126(3):305–11.

[90] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C, et al. NDM29, un ARN necodant dependent de ARN polimeraza III, promovează procesarea amiloidogenă a APP și secreția beta amiloid. Bba-Mol Cell Res 2012;1823(7):1170–7.

[91] Askarian-Amiri ME, Seyfoddin V, Smart CE, Wang J, Kim JE, Hansji H, et al. Rolul în curs de dezvoltare al ARN-ului SOX2OT lung necodant în reglarea SOX2 în cancerul de sân. PLoS One 2014;9(7):e102140.

[92] Su R, Ma J, Zheng J, Liu X, Liu Y, Ruan X și colab. Stabilizarea BDNF-AS indusă de PABPC1-inhibă progresia malignă a celulelor glioblastomului prin degradarea mediată de STAU1-. Cell Death Dis 2020;11(2):1–17.

[93] Li DF, Zhang J, Li XH, Chen Y, Yu F, Liu Q. Perspective în lncRNAs în mecanismele bolii Alzheimer. ARN Biol 2020;18(1):47–63.

[94] Chung DW, Rudnicki DD, Yu L, Margolis RL. O transcriere naturală antisens la locusul repetitiv al bolii Huntington reglează expresia HTT. Zumzet. Mol Genet 2011;20(17):3467–77.

[95] Shimojo M. Huntingtin reglează indirect traficul nuclear cu factorul de transcripție de tăcere RE1-/factorul de tăcere restrictiv al neuronului (REST/NRSF), printr-un complex cu proteina de domeniu LIM (RILP) care interacționează cu REST/NRSF și dynactin p150 Glued. J Biol Chem 2008;283(50):34880–6.

[96] Zuccato C, Tartari M, Crotti A, Goffredo D, Valenza M, Conti L, et al. Huntingtin interacționează cu REST/NRSF pentru a modula transcripția genelor neuronale controlate de NRSE. Nat Genet 2003;35(1):76–83.

[97] Lipovich L, Dachet F, Cai J, Bagla S, Balan K, Jia H, et al. Rețele de reglare a genelor de codificare/noncodare a creierului uman dependente de activitate. Genetica 2012;192(3):1133–48.

[98] Sunwoo JS, Lee ST, Im W, Lee M, Byun JI, Jung KH și colab. Expresie alterată a ARN-ului lung necodificare NEAT1 în boala Huntington. MolNeurobiol 2017;54(2):1577–86.

[99] Clemson CM, Hutchinson JN, Sara SA, Ensminger AW, Fox AH, Chess A și colab. Un rol arhitectural pentru un ARN nuclear necodant: ARN-ul NEAT1 este esențial pentru structura paraspeckles. Mol Cell 2009;33(6):717–26.