Remdesivir pentru pneumonia COVID-19 la pacienții cu boală renală cronică severă: o serie de cazuri și o revizuire a literaturii de specialitate

Pentru mai multe informatii. a lua legaturatina.xiang@wecistanche.com

Rezumat: Remdesivir a fost primul agent antiviral care a primit autorizația FDA pentru gestionarea severă a COVID-19, care restricționează utilizarea acestuia în cazuri severe.insuficiență renalădin cauza preocupărilor că metaboliții activi s-ar putea acumula, provocând toxicități renale. Cu opțiunile de tratament limitate, dovezile disponibile cu privire la astfel de grupuri de pacienți sunt importante de evaluat pentru siguranța viitoare.

Cuvinte cheie: boli renale cronice (CKD), COVID-19, remdesivir, SARS-CoV-2

Faceți clic aici pentru a afla despre utilizările cistanche

INTRODUCERE

La sfârșitul anului 2019, infecția cu SARS-CoV-2 a dus laboala COVID-19a apărut din provincia Wuhan din China pentru a provoca o pandemie fără precedent, cu consecințe globale. Din primele rapoarte, pacienții în vârstă cu afecțiuni cronice inclusivboli renale cronice(CKD)au avut un risc crescut de progresie și complicații COVID-19. În ciuda cursei științifice fără egal pentru a dezvolta noi agenți terapeutici, există puține opțiuni de tratament eficiente. Remdesivir, un inhibitor competitiv al ARN-nucleozid polimerazei care termină replicările virale, a fost primul medicament care a primit aprobarea de la FDA din SUA sub auspiciile autorizației de utilizare de urgență pentru gestionarea pacienților spitalizați cu boala COVID-19 moderată până la severă. . De la aprobarea sa, studiile clinice au exclus pacienții cu IRC în stadiu avansat sau pacienții sub dializă, deoarece aprobarea nu a acoperit o astfel de cohortă de pacienți. Cu toate acestea, o astfel de cohortă de pacienți este vulnerabilă la boala COVID-19 severă și, în absența unui alt management eficient la începutul pandemiei, nu erau disponibile alte opțiuni alternative. Echipele clinice au fost nevoite să evalueze cu prudență utilizarea sa în astfel de grupuri vulnerabile și apoi să împărtășească experiența în beneficiul comunității științifice.

În acest caz, serii de pacienți spitalizați cu boală COVID-19 moderată până la severă și CKD avansată au fost tratați cu Remdesivir, ne propunem să evidențiem profilurile de siguranță și tolerabilitate ale acestui agent terapeutic la pacienții cu CKD avansată.

2 PREZENTARE DE CAZ, REZUMAT DEMOGRAFIC ȘI CARACTERIZARE CLINICĂ

2.1 Cazul 1

Un bărbat de 63-ani cu antecedente de transplant renal în 2014 de la un donator în viață menținut cu sirolimus și ciclosporină cu disfuncție cronică a grefei (stadiul 4 CKD) și creatinina inițială de 220 μmol/L, prezentat în iunie 2020 cu febră, tuse și dispnee diagnosticate în cele din urmă ca pneumonie severă COVID-19 care necesită terapie cu oxigen (Tabelul 1). Din cauza vulnerabilității și a opțiunilor alternative de tratament limitate, pacientul a fost evaluat pentru tratament combinat cu Remdesivir și dexametazonă și a fost tratat cu succes. Pe parcursul cursului spitalicesc, creatinina cea mai mare înregistrată a fost de 294 μmol/L, care a răspuns la suportul de fluid și a revenit la valoarea de bază. Ulterior, a fost externat acasă în siguranță în 2 săptămâni de la internarea la spital.

2.2 Cazul 2

Un bărbat de 61-ani cu antecedente de boală renală polichistică la adulți și antecedente de transplant renal de la un donator cadaveric în 2015 menținut pe azatioprină, prednisolon și tacrolimus cu disfuncție cronică a grefei (stadiul 4 CKD) și creatinina inițială de 238 μmol/L. În februarie 2020, a dezvoltat o infecție ușoară cu COVID-19 și și-a revenit fără complicații reziduale. Șase luni mai târziu, în august 2020, pacientul a prezentat febră și dispnee, în cele din urmă diagnosticat cu pneumonie COVID-19 și a început să ia Favipiravir oral conform protocolului local. La o săptămână de la internarea în spital, starea pacientului s-a înrăutățit odată cu creșterea creatininei serice la 261 μmol/L și creșterea necesarului de oxigen. Pentru a evita deteriorarea ulterioară, pacientul a fost evaluat și a primit cu succes o terapie combinată cu Remdesivir și dexametazonă. A avut o ameliorare clinică treptată și constantă, creatinina scăzând la nadir 205 μmol/L, apoi a fost externat din spital în ziua 16.

2.3 Cazul3

O femeie de 32-ani cu BRC avansată secundară nefropatiei diabetice (BRC stadiul 4) cu o creatinină serică inițială de 332 mmol/L a fost internată cu simptome respiratorii de pneumonie COVID-19 pentru a primi oxigen din cauza hipoxemie. La evaluarea inițială, ea a avut o agravarefuncțiile renalecu oligurie și creșterea creatininei serice până la 891 umol/L, necesitând două ședințe de hemodializă. Pentru a preveni complicațiile ulterioare, ea a început să administreze Remdesivir combinat cu dexametazonă. Cu intervențiile prezentate, starea ei clinică generală și funcțiile renale s-au îmbunătățit treptat, nefiind nevoie de alte ședințe de dializă și au revenit la valoarea inițială în ziua 10 și au fost externate în siguranță acasă.

2.4 Cazul 4

O femeie de 92-ani cu antecedente deDiabetși hipertensiune arterială cu parametri renali stabili, cu o creatinină inițială de 81 μmol/L (stadiul CKD 3B) la o evaluare recentă. Ea a fost internată cu o ușoară pneumonie COVID-19, dar s-a deteriorat rapid, necesitând internarea la unitatea de terapie intensivă (UTI), culminând cu sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS) care avea nevoie de un necesar ridicat de oxigen. Cursul ei a fost complicat și mai mult deleziuni renale acute(AKI) cu o creatinina serica de 134 μmol/L. Din cauza deteriorării sale semnificative, ea a fost evaluată conform protocolului local pentru a primi Remdesivir combinat și dexametazonă. Cursul ei de terapie intensivă din spital a fost inițial complicat, iar starea ei clinică era fluctuantă. Ea a primit o doză de Tocilizumab pentru caracteristica furtunii de citokine, în cele din urmă, funcția ei renală s-a îmbunătățit treptat și a revenit la valorile inițiale. Ulterior, ea a fost externată în siguranță în ziua 12 de la internare.

2.5 Cazul 5

Un bărbat de 88-ani cu antecedente de CKD (BRC stadiul 4) secundar nefropatiei diabetice, cu o creatinină serică inițială de 123 umol/L, a prezentat o boală ușoară COVID-19 confirmată. Deoarece pacientul nu era hipoxic, a fost instituit inițial un regim alternativ, inclusiv tratamentul cu favipiravir. Cu toate acestea, s-a deteriorat rapid, necesitând terapie suplimentară cu oxigen cu semne timpurii ale furtunii de citokine. Datorită vârstei sale, comorbidităților și severității bolii, pacientul a fost evaluat pentru a primi un protocol local de Remdesivir și dexametazonă împreună cu tocilizumab. Odată cu intervențiile în timp util, simptomele pacientului s-au îmbunătățit remarcabil și în 6 zile nu a avut nevoie de terapie suplimentară cu oxigen. După externare, funcția lui renală aproape a revenit la normal, cu o creatinine serice de 126.

3 DISCUȚIE

În martie 2020, OMS a declarat boala SARS-CoV-2 și COVID{-19 o pandemie globală care a dus la consecințe clinice, sociale și economice catastrofale. Spectrul bolii este intrigant de variabil, de la infecție asimptomatică, ușoară până la moderată, severă, culminând până la insuficiență multiorganică furtunoasă care pune viața în pericol, ducând la morbiditate și mortalitate semnificativă. Deoarece boala unică a surprins mediile nepregătite de asistență medicală de pe tot globul, nu au existat agenți terapeutici eficienți disponibili, ceea ce a dus la o cursă pentru comunitățile medicale și științifice internaționale pentru a descoperi o terapie eficientă.”

Până în prezent, multe studii observaționale au sugerat utilizarea anumitor medicamente în regimul de tratament pentru pacienții cu COVID-19, inclusiv, dar fără a se limita la acestea (steroizi, inhibitori ECA, statine, agenți imunomodulatori, Lopinavir/Ritonavir, Favipiravir și plasmă convalescentă). ). Cu toate acestea, până acum nu există nicio terapie curativă dovedită în mod concludent pentru COVID-19.

Printre mulți dintre primii agenți antivirali reutilizați studiați a fost Remdesivir. Pro-medicamentul, care a demonstrat anterior o eficacitate comparabilă împotriva virusurilor ARN similare, este un analog nucleozidic care inhibă polimeraza dependentă de ARN viral, inhibând replicarea virală prin terminarea lanțului.

Pe baza disponibilității dovezilor clinice din studiile clinice randomizate pentru a trata pacienții spitalizați cu COVID-19 cu boală severă, Agenția pentru Alimente și Medicamente din SUA a acordat autorizație de urgență pentru medicament în mai 2020, pentru utilizare pentru COVID moderat până la sever. -19-pneumonie asociată. Deși Remdesivir nu a demonstrat beneficii în ceea ce privește mortalitatea, eficacitatea sa în scăderea timpului de recuperare în infecțiile moderate și severe cu COVID-19a fost evidențiată în timpul studiilor clinice randomizate la scară largă.

În ciuda faptului că s-a evidențiat fundalul bazat pe dovezi, trebuie subliniat că pandemia de COVID-19 a fost martoră la o dovezi științifice conflictuale fără precedent, în care interpretarea dovezilor disponibile și a eficacității a fost amplu dezbătută. În timp ce unele recenzii și meta-analize au susținut terapia cu Remdesivir pentru pacienții spitalizați cu boala COVID-19, altele au fost sceptice.89 Cu toate acestea, medicamentul a continuat să aibă aprobarea de urgență a FDA, dar bazat pe temerile de evenimente adverse dăunătoare la pacienții cu BRC severă. , în autorizația lor de licență, FDA a recomandat limitarea utilizării acestuia pentru pacienții cu eGFR la mai puțin de 30 ml/min, cu excepția cazului în care beneficiile potențiale depășesc riscurile.

Fiziopatologia de fond provine din preocuparea teoretică că metabolitul subprodus activ al medicamentului — sulfobutileter beta-ciclodextrină — s-ar putea acumula și poate cauza nefrotoxicități potențiale, deoarece pacienții cu IRC avansată au fost excluși din studiile de evaluare. eGFR<30 some="" reported="" studies="" recommend="" dose="" adjustment="" rather="" than="" precautionary="" limits.2="" on="" the="" other="" hand,="" animal="" studies="" demonstrated="" potential,="" beneficial,="" renal="" effects="" in="" reversing="" obstructive="" renal="" fibrosis.="" of="" note,="" such="" a="" cohort="" of="" patients="" with="" chronic="" kidney="" disease="" is="" at="" significant="" risk="" of="" acquisition="" and="" complications="" of="" covid-19="" disease="" as="" highlighted="" from="" multiple="" observational="" studies.="" such="" circumstances="" require="" developing="" management="" strategies="" for="" such="" a="" population="" including="" careful="" evaluation,="" trials="" of="" therapy="" then="" sharing="" the="">

Această serie de cazuri prezintă cinci cazuri diferite de pacienți cu boală renală avansată care au fost spitalizați în urma diagnosticului de boală COVID-19 și apoi evaluați pentru a primi Remdesivir, care a fost în cele din urmă administrat în siguranță, fără rezultate adverse semnificative. Toți pacienții aveau boală COVID-19 confirmată prin PCR cu afectare pulmonară, care a fost stabilită radiologic și a necesitat suplimente de oxigen. Spectrul și caracteristicile pacienților au fost variabile în ceea ce privește vârsta, comorbiditățile, cauza de bază a CKD, funcția renală inițială și evoluția spitalului. Cu toate acestea, după o evaluare atentă a necesității intervențiilor terapeutice, toți pacienții au primit Remdesivir în siguranță, fără o deteriorare semnificativă a funcțiilor renale și, în cele din urmă, s-au recuperat complet de boala COVID-19, fără rezultate dăunătoare (Tabelul 2). Pentru a evita măsurile confuze, trebuie evidențiat că toți pacienții au primit și dexametazonă, unul dintre puținii agenți de management adjuvant COVID-19 benefici, necontroversați, care s-au dovedit că afectează atât morbiditatea, cât și mortalitatea la pacienții internați. Este foarte posibil ca atât siguranța, cât și tolerabilitatea Remdesivir să fi fost parțial afectate de administrarea concomitentă a terapiei imunomodulatoare care are funcții de protecție.

În absența datelor clinice și a ghidurilor de sprijin pentru gestionarea adecvată a pacienților cu boală COVID-19 și CKD avansată, inclusiv Remdesivir, ar putea amâna medicii de la administrarea opțiunilor terapeutice disponibile limitate, în special dacă există măsuri de precauție pentru acordarea licenței. De exemplu, doar studii limitate au evaluat Remdesivir în contextul bolii renale acute sau cronice și au evidențiat intervenții de management. Într-o evaluare retrospectivă a 109 pacienți vârstnici, aproape jumătate dintre aceștia au avut IRC stadiul 3, a demonstrat siguranța și tolerabilitatea generală.

În mod similar, un studiu pe 46 de pacienți cu insuficiență renală acută sau CKD avansată, inclusiv pacienți dializați internați în ICU renală, au primit Remdesivir fără deteriorare monitorizată și dovezi concludente de siguranță. „În schimb, 7 pacienți cu transplant de rinichi au primit medicamentul fără rezultate dăunătoare. Aceste studii susțin experiența noastră conform căreia Remdesivir poate fi administrat în siguranță la pacienții cu BRC avansată, inclusiv la cei care primesc transplant.

4. CONCLUZIE

Pentru pacienții cu boală renală avansată, măsurile de precauție împotriva utilizării Remdesivir la această populație pot împiedica opțiunile de tratament disponibile limitate. Se acumulează dovezi susținătoare ale siguranței și tolerabilității medicamentului, care cu siguranță necesită o evaluare mai largă.