Denervarea renală pentru a trata insuficiența cardiacă

edmund.chen@wecistanche.com

Abstract

Insuficiența cardiacă (IC) este o pandemie globală cu un prognostic prost după spitalizare. În ciuda complexității sindromului IC, dovada unei hiperactivitati simpatice semnificative în manifestarea și progresia IC este universal acceptată. Confirmarea acestei dogme se observă în utilizarea ghidată a farmacoterapiilor neurohormonale ca standard de îngrijire în IC. În ciuda reducerilor morbidității și mortalității, o populație în creștere de pacienți este rezistentă la aceste medicamente, în timp ce efectele secundare nerespectate duc la aderarea defavorabilă a pacientului la regimurile de medicamente pe tot parcursul vieții. Strategii terapeutice noi, lipsite de aceste limitări, sunt necesare pentru a atenua progresia fiziopatologiei IC, continuând să reducă morbiditatea și mortalitatea.Renaldenervarea este o procedură endovasculară, prin care ablațiarenalnervii rezultă în reducerearenalactivitatea nervului simpatic aferent și eferent înrinichiși la nivel global. În această revizuire, discutăm starea actuală a cercetării preclinice și clinice legate derenaldenervare simpatică pentru tratarea IC.

CISTANCHE VA AMUNĂȚI BOLILE RENALILOR/RENALILOR

INTRODUCERE

Insuficiența cardiacă (IC) este o pandemie globală, care afectează mai mult de 26 de milioane de oameni din întreaga lume (1) și 6,2 milioane de oameni în Statele Unite (2). Se estimează că prevalența IC va crește cu 46% până în anul 2030 și va costa 70 de miliarde de dolari numai în Statele Unite (3), în timp ce decesele atribuibile IC din 2007 până în 2017 au crescut cu 42% (2). IC este un sindrom complex, care rezultă dintr-o varietate de stări fiziopatologice care duc la remodelare și disfuncție cardiacă adversă. Manifestarea IC este observată ca dispnee la efort, oboseală, intoleranță la efort și congestie. Este bine stabilit că activarea sistemului nervos simpatic (SNS) este un răspuns compensator critic la insultele cardiovasculare, cum ar fi infarctul miocardic acut, care are ca rezultat reducerea funcției cardiace și incapacitatea de a menține debitul cardiac (4). Inițial, activarea SNS este o adaptare benefică care servește la menținerea tensiunii arteriale și a perfuziei organelor. Cu toate acestea, activarea cronică a SNS are ca rezultat consecințe patologice profunde care afectează inima și circulația (4). Atenuarea consecințelor în aval ale supraactivării patologice a SNS a fost o țintă terapeutică pentru bolile cardiovasculare, inclusiv hipertensiunea arterială și IC. Au fost dezvoltate o serie de medicamente pentru a contracara SNS, inclusiv beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocanți ai receptorilor angiotensinei II (BRA) și antagoniști ai receptorilor mineralocorticoizi. Deși acești agenți sunt eficienți, beneficiile lor sunt limitate de efectele secundare și de respectarea slabă a pacientului. În plus, acești agenți nu reușesc să inhibe SNS într-o manieră semnificativă și nu atenuează semnalele SNS proximale, ci mai degrabă consecințele din aval.

Activarea neurohormonală cronică poate ajuta inima să mențină debitul cardiac în bolile cardiovasculare, dar în cele din urmă duce la remodelare dăunătoare și consecințe patologice și semnalizare celulară în inimă, vasculatură șirinichi. Therinichisunt un regulator critic al fluxului central SNS (5) și contribuie la producția de mediator neurohormonal prin sistemul renină-angiotensină-aldosteron (RAAS) (6). Deranjatfunctie renalaeste bine caracterizat în progresia bolilor cardiovasculare, inclusiv hipertensiunea esențială și IC (7, 8). Hipertensiunea arterială este cea mai frecventă comorbiditate asociată cu mortalitatea cardiovasculară la nivel mondial (9). Această relație necesită dezvoltarea unor noi terapii pentru a oferi strategii alternative de tratare a acestor pacienți pentru care terapiile farmacologice nu reușesc să obțină reduceri acceptabile ale tensiunii arteriale.

O încercare de a aborda această lacună de tratament în hipertensiune arterială implică utilizarea abordărilor bazate pe cateter pentrurenaldenervarea simpatică (RDN) ca strategie terapeutică pentru a regla în jos activitatea nervului simpatic aferent și eferent (10). Această tehnică este o procedură unică, minim invazivă, bazată pe cateter, care abaterenalnervii simpatici într-o manieră bilaterală utilizând energia cu radiofrecvență, energia cu ultrasunete sau ablația chimică. S-a demonstrat că RDN exercită efecte de scădere a tensiunii arteriale relevante clinic la pacienții cu hipertensiune arterială (11-13). În timp ce studiile clinice inițiale au fost pozitive, aceste studii nu au fost orbite în mod corespunzător și nu au avut controale simulate (14, 15). Un studiu ulterior (16) care a implicat un braț de tratament simulat și orbirea adecvată a subiecților studiului nu a reușit să demonstreze o reducere semnificativă a tensiunii arteriale la pacienții hipertensivi. Mai recent, catetere RDN mai noi au fost dezvoltate pentru uz clinic, utilizatorii au câștigat mai multă experiență cu dispozitivele RDN experimentale, iar modelele de studii clinice au fost modificate și optimizate pentru a implica cele mai receptive populații de pacienți. Acum a devenit clar că RDN reduce semnificativ tensiunea arterială în cazul hipertensiunii arteriale. În ciuda focalizării terapiei RDN pe bază de cateter pentru hipertensiunea arterială rezistentă, cercetarea de bază care investighează această modalitate în contextul IC a ajuns în prim-plan (17, 18). Această revizuire rezumă starea actuală a cercetării preclinice și clinice legate de utilizarea RDN și a abordărilor alternative modulatorii autonome pentru tratarea IC.

Cuvinte cheie:sistemul nervos simpatic; insuficienta cardiaca; sindrom cardiorenal; denervare renală; insuficiență auditivă cu fracțiune de ejecție păstrată; Renale, rinichi

REGLAREA SISTEMULUI NERVOS SIMPATETIC ÎN INSUFICIENTA CARDIACA

IC se caracterizează prin incapacitatea inimii de a menține debitul cardiac și perfuzia corespunzătoare a organelor (19). Modificările debitului cardiac și ale tensiunii arteriale sunt detectate atât de mecano, cât și de chemoreceptori din circulație, care transmit aceste informații către centrii cardiovasculari din sistemul nervos central (20). Informațiile furnizate de receptorii chimio- și de presiune sunt integrate pentru a regla cardiac,renal,și funcția vasculară menținerea tensiunii arteriale în intervalul normal, fiziologic prin nivelul de activare a sistemelor nervos parasimpatic și simpatic. În situația IC (Figura 1), SNS este activat maxim și inadecvat, ca urmare a unei reduceri semnificative a debitului cardiac și a tensiunii arteriale, rezultând o perfuzie insuficientă a organelor în întregul corp. În acest caz, activarea susținută a nervilor eferenți simpatici cardiaci are ca rezultat hipertrofie cardiacă patologică, fibroză și aritmii. Vasculatura (macro- și microcirculația) este supusă disfuncției celulelor endoteliale, hipertrofiei celulelor musculare netede și vasoconstricției în urma activării nervilor simpatici care inervează sistemul vascular. În sfârșit, a crescutrenalactivitatea simpatică mărește reabsorbția sodiului,renaleliberarea reninei și activarea RAAS șileziuni renale. Efecte patologice înrinichica urmare arenalActivarea SNS în cele din urmă crește volumul sanguin circulant, edemul tisular și vasoconstricția sistemică prin angiotensina II pentru a exacerba semnificativ IC.

CISTANCHE VA ÎMBUNĂTĂȚI FUNCȚIA RINICHII/RENALE

O PERSPECTIVĂ ISTORICĂ A DENERVĂRII RENALE

În 1924, prima intervenție chirurgicalărenalprocedura de denervare a fost efectuată de Papin & Ambard (21) ca intervenție pentru nefralgie și hidronefroză limitată. În patru din șase cazuri de intervenție chirurgicalărenaldenervarea, durerea a fost ameliorată; cu toate acestea, în toate cazurile de aici, hidronefroza nu a fost controlată(21). Un deceniu mai târziu, în 1934, înainte de era medicamentelor antihipertensive, primul caz de intervenție chirurgicală.renaldenervarea a fost efectuată la un pacient cu hipertensiune arterială necontrolată și nefrită (22). Denervarea chirurgicală la acest pacient nu a dus la o scădere a tensiunii arteriale și nu a avut niciun efect asuprarenalfuncția (22). Un studiu ulterior, în 1935, a demonstrat o scădere a tensiunii arteriale în săptămâni și luni; cu toate acestea, efectele de scădere a tensiunii arteriale nu au fost permanente (23). Autorii au concluzionat în patru din cele cinci cazuri,renaldenervare (a) proteinurie atenuată, (b) conservatărenaleficiența în clearance-ul ureei și (c) în ciuda efectelor inițiale de scădere a tensiunii arteriale, nu a avut un efect major asupra tensiunii arteriale în timp (23). În 1953, un studiu de cercetare clinică pe 1.266 de pacienți care sufereau de hipertensiune arterială esențială care au suferit splanhnicectomie a fost evaluat pentru efectele de scădere a tensiunii arteriale și mortalitatea ulterioară (24). Rezultatele au demonstrat o reducere cu 45% a tensiunii arteriale la 5-anul de urmărire postoperatorie; cu toate acestea, autorii au subliniat o ezitare în alegerea metodelor chirurgicale în detrimentul terapiei medicamentoase din cauza lipsei de superioritate(24). În plus, pacienții operați au suferit complicații, inclusiv hipotensiune ortostatică, impotență și incontinență. În consecință, chirurgia simpatolică a devenit învechită odată cu dezvoltarea unor farmacoterapii antihipertensive mai tolerabile și mai eficiente (24).

DENERVAȚIA RENALĂ PE BAZĂ DE CATETER ÎN ERA CARDIOLOGIEI INTERVENȚIONALE

Primele încercări de a modula activitatea sistemului nervos autonom utilizând o abordare cu cateter endovascular percutanat au fost efectuate într-un model preclinic de fibrilație atrială (25). Autorii studiului au încercat să controleze ritmul cardiac prin întreruperea sistemului nervos parasimpatic. Schauerte și colab. (25) au demonstrat că ablația cu radiofrecvență atrială a abolit fibrilația atrială condusă de vagal. Această lucrare a oferit rezultate doveditoare pentru conceptul de implementare a dispozitivelor de cateter bazate pe energie cu radiofrecvență printr-o abordare intervențională. Prima adoptare a unui cateter de ablație cu energie cu radiofrecvență pentru denervarearinichia fost de către Ardian, Inc., o companie cu sediul în SUA, achiziționată de Medtronic, Inc. Siguranța vasculară a fost demonstrată pentru prima dată prin studii preclinice pe un model porcin (26). Cateterul Symplicity® a fost utilizat într-un studiu clinic privind siguranța și dovada conceptului publicat în 2009 (27). Acest sistem de cateter și studiul clinic au fost pietrele de temelie pentru dezvoltarea mai multor alte sisteme în următorul deceniu, inclusiv cinci catetere bazate pe radiofrecvență: Symplicity Flex® și Spyral® (Ardian-Medtronic); EnligHTN® (anterior St. Jude Medical, acum Abbott); V2 (Vessix Vascular®; Boston Scientific); și RENLANE® (Cordis Corporation); un cateter cu ultrasunete, Paradise® (ReCor Medical); și un cateter pentru ablații chimice, Peregrine System® (Soluții ablative). Pe măsură ce cateterele au fost dezvoltate, accentul s-a pus pe proiectarea cateterelor cu multielectrod pentru o denervare circumferențială mai completă și o manevrabilitate a cateterului pentru potențialele vascularizații sinuoase. Noile modele de cateter și modificări au dus la un RDN mai fiabil și mai eficient la pacienții hipertensivi. În ciuda succesului inițial în tratarea hipertensiunii arteriale, dezvoltarea RDN nu a fost lipsită de nenorociri și eșecuri. În ultimul deceniu, obstacolele legate de tehnologie, designul studiilor clinice, selecția pacienților și obiectivele corespunzătoare ale studiului au împiedicat grav traducerea clinică a acestei tehnologii promițătoare.

După eșecul studiului Symplicity HTN-3, mai multe studii clinice riguroase de urmărire au demonstrat eficacitatea. Acestea au stârnit un reînnoit interes pentru potențialul terapeutic al RDN pentru hipertensiune arterială. Unele dintre aceste studii includ studiile SPYRAL HTN-OFF (13) (NCT02439749) și ON MED (NCT02439775) (12) și studiul RADIANCE-HTN SOLO/TRIO (NCT02649426) (11). Toate aceste studii au modele similare, cu criterii riguroase de includere/excludere (28) și proceduri stabilite care ar permite ca efectul maxim al RDN să fie observat asupra scăderii tensiunii arteriale. Aceste studii clinice mai recente au demonstrat reduceri semnificative și relevante din punct de vedere clinic ale tensiunii arteriale în comparație cu controalele simulate (11-13). Proiectarea atentă și studiile bine executate au restabilit capacitatea RDN de a oferi efecte clinice semnificative de scădere a tensiunii arteriale. Acest lucru a deschis ușa pentru sisteme alternative de denervare, cum ar fi cateterul Peregrine, prin care ablația cu alcool arenalse efectueaza interstitiul. În prezent, studiile clinice în curs de desfășurare în Statele Unite și Europa evaluează siguranța și eficacitatea acestui dispozitiv (NCT02910414 și NCT03503773). În plus, studiile pivot sunt acum în curs de desfășurare, cum ar fi studiul SPYRAL PIVOTAL – SPYRAL HTN-OFF MED (NCT02439749) și Studiul pivot RADIANCE II (NCT03614260), cu date de finalizare așteptate în 2022 și, respectiv, 2024.

DENERVARE SIMPATETICĂ RENALĂ ÎN INSUFICIENȚA CARDIACA CU FRACȚIE DE EJECȚIE REDUSĂ

IC cu o fracție de ejecție redusă (HFrEF) [fracția de ejecție a ventriculului stâng (LVEF)<40%] (29)="" is="" primarily="" characterized="" by="" a="" significant="" deficit="" in="" the="" systolic="" function="" of="" the="" heart,="" with="" or="" without="" congestion="" depending="" on="" the="" progression="" of="" the="" hf="" syndrome.="" previous="" research="" (30)="" has="" demonstrated="" a="" substantial="" increase="" in="">renalspillover de norepinefrină la pacienții cu IC. În comparație cu persoanele cu hipertensiune arterială esențială (31), nivelurile de norepinefrină se revarsă de larinichila pacienții cu IC sunt semnificativ mai mari (30), ceea ce sugerează o activitate crescută a SNS. Creșterile activității nervilor simpatici musculari au fost corelate pozitiv cu creșterea severității IC și au demonstrat o creștere de zece ori a activității nervului simpatic al mușchilor periferici (32). Eficacitatea modulatorilor neurohormonali, cum ar fi beta-blocantele, IECA, BRA, antagoniștii aldosteronului, diureticele și inhibarea neprilizinei, ca standarde de îngrijire pentru gestionarea HFrEF, este o dovadă a rolului semnificativ pe care SNS îl joacă în exacerbarea severității IC (9, 33–35). În ciuda succesului acestor farmacoterapii în reducerea morbidității și a mortalității precoce, rezistența la farmacoterapii, efectele secundare nețintă și lipsa aderării pacientului la regimurile medicamentoase (36, 37) conduc încă la agravarea simptomelor de IC în timp. De asemenea, trebuie remarcat faptul că medicamentele disponibile în prezent pentru tratarea HFrEF întârzie progresia bolii, dar nu opresc sau inversează această afecțiune. Prin urmare, există încă o nevoie nesatisfăcută clinic pentru strategii terapeutice adjuvante sau alternative pentru combaterea HFrEF.

Studiile preclinice au investigat potențialele efecte benefice ale RDN în contextul ischemiei-reperfuziei miocardice și HFrEF asimptomatice (17, 18, 38). Într-un model de șobolan hipertensiv spontan, Polhemus și colab. (38) au investigat rolul RDN asupra modulării SNS în leziunea de ischemie-reperfuzie pentru a evalua potențialele efecte cardioprotective acute alerenaldenervare simpatică. Acest studiu a elucidat noile mecanisme cardioprotectoare de precondiționare la distanță ale RDN în contextul ischemiei-reperfuzie în legătură cu hipertensiunea cronică. Rezultatele demonstrează o reducere semnificativă a dimensiunii infarctului miocardic și păstrarea funcției cardiace la 7 zile după reperfuzie după pretratamentul RDN în comparație cu controlul simulat (38). Tratamentul RDN la șobolanii hipertensivi spontan a dus la atenuarea marcată a stresului oxidativ, reducerea semnalizării patologice a receptorului cuplat cu proteina G 2 (GRK2) în inimă și creșterea biodisponibilității miocardice a oxidului nitric (38).

Studiile ulterioare au implicat investigații asupra efectelor RDN în HFrEF în urma infarctului miocardic acut. Polhemus și colab. (17) raportează asupra efectelor benefice ale RDN cu radiofrecvență întârziată pentru a îmbunătăți rezultatele în stabilirea HFrEF la șobolanii supuși ischemiei și reperfuziei miocardice. Acest studiu a fost efectuat atât la șobolani Wistar Kyoto, hipertensivi spontan, cât și normotensivi, care au suferit 45 de minute de ischemie miocardică urmată de 12 săptămâni de reperfuzie. La 4 săptămâni, după infarctul miocardic, șobolanii au fost randomizați la RDN simulat sau RDN cu radiofrecvență. Animalele tratate cu radiofrecvență RDN au prezentat o îmbunătățire semnificativă a funcției ventriculare stângi, reactivitate vasculară și fibroză cardiacă redusă. Mai mult, acești investigatori au observat creșteri mai mari de două ori ale nivelurilor plasmatice ale peptidelor natriuretice [NPs; de tip B (BNP), atrial (ANP) și de tip C (CNP)] care au fost mediate prin inhibarearenalactivitatea neprilizinei (17).

CISTANCHE VA AMUNĂȚI INFECȚIA RENICALE/RENALE

Pentru a evalua potențialul clinic al RDN cu radiofrecvență în contextul HFrEF cronică, recent ne-am angajat în experimente utilizând un model porcin de IC secundar infarctului miocardic acut (18). Aceste studii au folosit sistemul RDN de radiofrecvență St. Jude EnligHTN pentru a efectua RDN circumferențial atât în ​​regiunile proximale cât și distale alerenalarterelor după debutul HFrEF într-un moment în care FEVS a fost redusă semnificativ. Miniporcele Yucatan normotensive au suferit 75 de minute de ischemie miocardică și reperfuzie ulterioară timp de 18 săptămâni. După manifestarea FEVS redusă (<40%), animals="" were="" randomized="" in="" a="" blinded="" manner="" to="" receive="" sham="" rdn="" or="" radiofrequency="" rdn="" treatment="" and="" 12="" weeks="" of="" follow-up.="" there="" was="" a="" significant="" reduction="" in="">renalnorepinefrina, un biomarker alrenalactivitatea nervoasă simpatică și reduceri foarte semnificative atât ale angiotensinelor circulante I, cât și ale angiotensinei II în urma tratamentului RDN cu radiofrecvență (18). Aceste date confirmă inhibarea robustă arenalactivitatea nervoasă simpatică cuplată cu atenuarea activării sistemului renal renină-angiotensină ca efect benefic cheie al RDN în IC. Acest studiu la porci a confirmat rezultatele anterioare obținute în studiul la șobolan (17), așa cum este evidențiat prin niveluri crescute de NP și îmbunătățirea structurii și funcției ventriculare stângi după RDN cu radiofrecvență în comparație cu RDN simulat. De asemenea, am observat o îmbunătățire a vasorelaxării arterei coronare la vasodilatatoare dependente și independente de endoteliu. Descoperiri similare au fost raportate de alții atât în ​​modelele HFrEF animale mici (39–41) cât și mari (42, 43). Figura 2 rezumă constatările noastre privind acțiunile protectoare ale RDN cu radiofrecvență în studiile la rozătoare și la porci ale HFrEF secundar infarctului miocardic acut.

Una dintre descoperirile neașteptate din studiile RDN în HFrEF este efectul RDN de a inhiba neprilizina înrinichiîn timpul IC pentru a crește biodisponibilitatea NP și pentru a îmbunătăți funcția miocardică și vasculară. NP-urile sunt un biomarker bine stabilit al severității IC (44-46). S-a descoperit în urmă cu patru decenii că inima era un organ endocrin (47), producând și secretând o familie de hormoni cunoscuți sub numele de NP (48-50). Mecanismul principal de acțiune al NP este reducerea preîncărcării și postîncărcării cardiace pentru a reduce în cele din urmă stresul peretelui miocardic care apare pe măsură ce IC progresează în severitate (51). Dilatarea camerei ventriculare stângi și subțierea peretelui favorizează întinderea crescută care este sesizată de miocitele ventriculare, stimulând secreția de NP. NP-urile semnalează vascularizației, care induce vasodilatația mediată de relaxarea mușchilor netezi pentru a reduce rezistența vasculară periferică. Înrinichi, promovează natriureza și diureza pentru reducerea volumului sanguin, reducând ulterior presiunea arterială în încercarea de a corecta tensiunea patologică a peretelui miocardic (52). În plus, efectele autocrine ale NP provoacă semnalizare cardioprotectoare în inimă. NP-urile semnalează prin receptorii NP A, B și C (53, 54). Doi dintre receptori (A și B) sunt cuplati cu proteina G, activând generarea de guanilil ciclază de guanozin monofosfat ciclic (53, 55). Această cascadă de semnalizare duce la activarea proteinei kinazei G (56), care s-a dovedit că inhibă remodelarea hipertrofică și îmbunătățește contractilitatea cardiacă (57, 58). De asemenea, NP-urile pot atenua activarea factorului de creștere transformator-beta a fibroblastelor din miocard, ducând la atenuarea fibrozei (59). Figura 3 rezumă efectele cardioprotectoare puternice care pot apărea cu creșterea NP circulante (52).

În urma RDN în setarea HFrEF, am constatat că enzima primară responsabilă de degradarea NP, neprilizina, a fost inhibată semnificativ (17, 18). Neprilizina este o metaloendopeptidază membranară găsită în principal înrinichiși plămânii care scindează peptidele hormonale (60). În figura 4, ipoteza noastră sugerează că SNS joacă un rol critic înrenalactivitatea neprilizină, care afectează ulterior NP-urile așa cum este descris. În condițiile supraactivării cronice a SNS, credem cărenal1-semnalizarea adrenergică crește activitatea neprilizinei, prin modificări posttranslaționale care nu au fost încă definite. Acest lucru duce la o degradare crescută a NP și o pierdere a efectelor cardioprotectoare, permițând remodelarea cardiovasculară adversă suplimentară și agravarea IC. Inhibarea neprilizinei este în fruntea strategiilor actuale de tratament a IC(61). Sacubitril, un inhibitor de neprilizină combinat cu ARB valsartan, s-a dovedit a fi foarte eficient în HFrEF pentru a reduce mortalitatea cardiovasculară. În studiul PARADIGM-HF (62), sacubitril/valsartan a redus obiectivele primare combinate de deces cardiovascular și internare la spital cu 20 la sută în comparație cu enalapril la 8442 de pacienți cu HFrEF. Interesant este că radiofrecvența RDN nu numai că inhibă activitatea neprilizinei, dar oprește foarte semnificativ activarea sistemului renină-angiotensină, rezultând niveluri circulante scăzute de angiotensină I și II (17, 18). Aceste date sugerează că RDN acționează într-o manieră foarte similară cu terapia combinată de inhibare a neprilizinei și blocarea receptorilor de angiotensină (adică, LCZ696, sacubitril/valsartan). Un avantaj potențial al RDN față de LCZ696 este că RDN ar trebui să fie efectuat o singură dată, spre deosebire de dozarea zilnică a medicamentului pe parcursul mai multor ani.

Aritmiile cardiace sunt rezultatul dereglării autonome complexe a circuitelor electrofiziologice din inimă în condiții fiziopatologice. Multe aritmii cardiace sunt asociate cu o creștere dezechilibrată a activității SNS și cu retragerea reglării parasimpatice (63). Desincronia din interiorul inimii poate duce la remodelare cardiacă adversă, perpetuând o stare aritmogenă susținută și cronică, cum ar fi tahicardia ventriculară recurentă sau fibrilația atrială. Incidența tahicardiei ventriculare este asociată cu insulte ischemice și neischemice, prin care întreruperea căilor de conducere cardiacă apare din cauza pierderii de țesut miocardic și a creșterii fibrozei observate cu ischemie sau remodelare hipertrofică, așa cum se întâmplă în insuficiența cardiacă (64-66). Deoarece RDN poate modula tonusul simpatic global fără efecte secundare ale dezordonării hemodinamice, această procedură poate fi benefică în acest context. Într-un model murin care dovedește principiul IC indusă de ischemia miocardică, RDN chimic cu fenol a dus la o susceptibilitate redusă a aritmiilor ventriculare (39). Aplicarea translațională a acestei lucrări la un model porcin de ischemie miocardică a validat utilizarea RDN pentru a suprima semnificativ tahicardia ventriculară în comparație cu animalele operate simulat (67). În cazurile în care denervarea simpatică cardiacă a eșuat și este prezentă o tahicardie ventriculară refractară persistentă, intervenționiștii efectuează RDN adjuvant la procedurile de denervare simpatică cardiacă. La 10 pacienți cu cardiomiopatii (20 la sută ischemice) și HFrEF, Bradfield și colab. (68) au demonstrat beneficiul potențial al denervației cardiace simpatice cu RDN adjuvant în comparație cu denervarea cardiacă singură, prin care s-a observat o reducere semnificativă a șocurilor cardioverter-defibrilator la pacienții la 6 luni după RDN. Autorii au concluzionat, de asemenea, că RDN după denervarea cardiacă indică un prognostic prost (68). Au fost efectuate rapoarte suplimentare de caz și studii clinice care urmăresc să înțeleagă eficacitatea RDN ca terapie primară sau adjuvantă la pacienții care suferă de cardiomiopatie dilatată și hipertrofică, precum și tahicardie ventriculară refractară după ischemia miocardică (69, 70). Sunt necesare studii prospective la scară largă pentru a valida RDN în acest context.

Un aspect unic și potențial important al RDN în comparație cu terapiile farmacologice actuale este faptul că locul de acțiune al RDN pentru a inhibarenalnorepinefrina este în amonte de farmacoterapia utilizată astăzi în IC (de exemplu, IECA, BRA, beta-blocante). Terapiile medicamentoase actuale lucrează pentru a perturba semnalizarea la nivel intermediar și receptorii de organe terminale, iar această abordare nu reușește să abordeze semnalele patologice critice și proximale care conduc la patologia IC și progresia bolii. În schimb, RDN moduleazărenalsemnalizare aferentă către sistemul nervos central și inhibarea semnalizării eferente cătrerinichiși eventual alte organe. Reducerea nivelurilor de norepinefrină în țesuturile țintă și revărsarea în circulație inhibă semnalizarea simpatică dezadaptativă și căile sale de semnalizare din aval ({0}}semnalizarea adrenergică, activarea RAAS, creșterea activității neprilizinei, NP circulante reduse), oferind efecte benefice asupra progresiei HF.

În ciuda datelor preclinice covârșitoare pozitive în HFrEF și a datelor clinice în hipertensiune arterială, s-a făcut puțin din punct de vedere clinic pentru a evalua siguranța și eficacitatea RDN la pacienții cu HFrEF. Davies et al. (71) au publicat primul studiu clinic la om care evaluează RDN în IC sistolic cronică (studiu pilot REACH; NCT01584700). La 7 pacienți, s-au îmbunătățit simptomele IC și capacitatea de efort, măsurată printr-un test de mers pe 6-min la 6 luni după RDN, fără evenimente adverse (71). Acest studiu a precedat rezultatele studiului Symplicity HTN-3. În 2013, a fost inițiat studiul clinic PRESERVE (NCT01954160) pentru a studia siguranța, eficacitatea și efectul RDN asuprarenalexcreția de sodiu la pacienții cu HFrEF, dar a fost întreruptă brusc de Consiliul de monitorizare a datelor și siguranței când au fost publicate rezultatele Symplicity HTN-3. De atunci, a existat un deficit de date în indicații alternative precum HFrEF.

DENERVARE SIMPATETICĂ RENALĂ ÎN INSUFICIENȚA CARDIACA CU FRACTIE DE EJECȚIE CONSERVATĂ

A recent reevaluation of the dichotomy within the HF population has shed light on the ever-growing number of patients that present with classical HF symptoms (dyspnea, fatigue, lack of functional reserve) yet maintain a preserved ejection fraction (HFpEF) (LVEF >50 la sută) (29). HFpEF este un sindrom sistemic care constă în anomalii fiziopatologice multi-organe și provoacă leziuni ale organelor terminale, inclusiv remodelare cardiovasculară și intoleranță la efort (72). De importanță, excluderea altor cauze de HFpEF sau dispnee trebuie exclusă, inclusiv, dar fără a se limita la, boala valvulară, boala pericardică și miocardita infiltrativă (73). HFpEF reprezintă mai mult de jumătate din toate diagnosticele de IC, iar tratamentele pentru această boală cu dezvoltare rapidă sunt extrem de limitate, deoarece nicio Administrație pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) - medicamentul aprobat s-a dovedit a fi eficient în stabilirea HFpEF (74) . Terapiile neurohormonale, cum ar fi IECA (75), BRA (76, 77) și antagonistul aldosteronului (78), precum și terapia combinată, sunt eficiente în HFrEF (79), dar nu au reușit în mod uniform să ofere beneficii semnificative la pacienții cu HFpEF (80) . În plus, donatorii de oxid nitric (81) și activatorii solubili de guanilat ciclază (82) au fost testați în studii clinice și s-au dovedit a fi neutri în comparație cu terapia medicală optimă. Devine din ce în ce mai clar că HFpEF este condusă, într-o anumită măsură, de un subset distinct de mecanisme fiziopatologice (74). Activitatea SNS s-a dovedit a fi crescută la pacienții cu HFpEF(83), dar ceea ce nu se poate discerne este care proces este cauza și/sau rezultatul celuilalt.

CISTANCHE VA ÎMBUNĂTĂȚI RINCHII/DIALIZA RENALĂ

HFpEF este recunoscut ca un sindrom sistemic care implică un răspuns inflamator propagat de comorbidități, inclusiv hipertensiune arterială, diabet zaharat, obezitate șiboală de rinichi, care în cele din urmă duc la IC caracterizată prin disfuncție diastolică. În funcție de sistemul de organe predominant afectat, prezentarea clinică a HFpEF poate varia foarte mult. Fenotipul, prin algoritmi bazați pe computer (84), a relevat fenotipurile dominante care sunt prezentate clinic; cu toate acestea, nu există doi pacienți la fel, iar cu lipsa intervențiilor terapeutice apare necesitatea de a dezvolta noi strategii și modele preclinice pentru testarea siguranței și eficacității. Aici, discutăm mecanismele potențiale prin care RDN ar putea avea un impact asupra celor mai predominante etiologii ale patobiologiei HFpEF.

Cu baza de cunoștințe clinice în continuă evoluție despre HFpEF, a fost o luptă pentru cercetătorii de bază să ajungă la un consens asupra modelelor adecvate pentru a elucida patologia acestei boli complexe și pentru testarea unor strategii terapeutice noi. Modelele animale mici (85) și mari (86) au fost propuse până în prezent, dar fiecare are limitări demne de remarcat, cu puțin acord cu privire la interpretarea rezultatelor (87, 88). O înțelegere a fenotipului țintă în HFpEF ar trebui luată în considerare în dezvoltarea modelului; de exemplu, un model de HFpEF cardiometabolic. În plus, traducerea clinică trebuie să fie în fruntea dezvoltării modelului și a designului studiului. Deși munca de dovadă a conceptului în modelele de rozătoare poate elucida mecanismele, rareori se traduce la oameni în ceea ce privește răspunsurile patofiziologice și terapeutice (89). Credem că îmbunătățirea înțelegerii noastre a cauzelor subiacente, împreună cu dezvoltarea și rafinarea modelelor animale riguroase, va începe să permită un anumit acord între cercetătorii de bază și clinici deopotrivă. Figura 5 ilustrează potențialele efecte benefice pe care RDN le-ar putea exercita în HFpEF, conducând la îmbunătățirea simptomelor HF. Tonul simpatic este puternic asociat cu HFpEF împreună cu toate comorbiditățile cronice, inclusiv sindromul metabolic, hipertensiunea arterială,boală de rinichi, hipertensiune pulmonară și fibrilație atrială (90-94). Disfuncția organului final la nivelul inimii, plămânilor, sistemului vascular, rinichiși mușchiul scheletic ar putea fi atenuat cu modularea RDN a activității SNS. Sunt necesare studii preclinice și potențial clinice viitoare pentru a testa eficacitatea RDN în contextul HFpEF și, având în vedere natura diversă și foarte complexă a populației de pacienți cu HFpEF, este esențial să se determine care pacienți cu HFpEF suferă de supraactivare a SNS și ar putea fi receptivi. la terapia RDN.

În cadrul HFpEF, creșterea NP-urilor prin inhibarea neprilizinei indusă de RDN poate fi o modalitate eficientă de a crește semnalizarea proteinei kinazei G și de a îmbunătăți rezultatele prin impactul asupra unui număr de organe, inclusiv inimă. Studiile clinice au vizat inhibarea neprilizinei folosind o combinație de sacubitril/valsartan (LCZ696) în comparație cu valsartanul la pacienții cu HFpEF. Studiul PARAGON-HF (NCT01920711) (79) a înrolat 4822 de pacienți randomizați la o combinație de terapie numai cu valsartan. Studiul nu a demonstrat nicio diferență semnificativă în rata de spitalizare sau mortalitate legată de cardiovasculare între grupurile de tratament (79). În ciuda rezultatelor neutre, acest mecanism de acțiune poate fi încă o țintă viabilă dacă se aplică RDN. Subliniem conceptul că RDN funcționează mai proximal pe problema de bază a supraactivării SNS prin inhibarerenalsemnalizare aferentă și eferentă, care poate oferi efecte cardioprotectoare la distanță în combinație cu inhibarea neprilizinei.

Au fost efectuate mici analize retrospective și cercetări clinice observaționale pentru a examina RDN la pacienții cu HFpEF. Într-un studiu clinic randomizat de hipertensiune arterială rezistentă, un sfert dintre pacienți au fost diagnosticați clinic cu HFpEF și au primit RDN (95). Brandt și colab. (95) au raportat că la 6 luni după RDN, pacienții tratați cu RDN au avut o masă ventriculară stângă redusă, o funcție sistolica îmbunătățită și indici ai funcției diastolice (timp de decelerare E mitrală, raport E/e′) în comparație cu terapia medicală optimă. . Într-un studiu imagistic multicentric de rezonanță magnetică cardiacă (CMR) recent (96), 16 pacienți cu hipertensiune arterială rezistentă și diagnosticat cu HFpEF au suferit RDN. A existat o îmbunătățire semnificativă a tulpinii longitudinale globale, sugerând o funcție diastolică îmbunătățită la acești pacienți. În timp ce imagistica CMR este o modalitate de imagistică mai fiabilă, cu mai puține erori interobservator, studiile clinice mari cu urmărire pe termen lung sunt cu adevărat necesare pentru a se face concluzii mai concrete. Studiul clinic randomizat RDT-PEF (NCT01840059) (97) urma să își asume această sarcină; cu toate acestea, din cauza dificultăților de recrutare, studiul nu a fost capabil să demonstreze îmbunătățirea calității vieții, exercițiul fizic și biomarker și remodelarea cardiacă. Cu toate acestea, la acei pacienți înscriși, procedura a fost sigură (97). Pe măsură ce domeniul denervației pe bază de cateter obține aprobarea de reglementare pentru indicațiile sale primare, porțile de inundație s-ar putea deschide în curând pentru indicații alternative, cum ar fi HFpEF. Abia atunci vom începe să obținem răspunsuri privind eficacitatea clinică într-o populație de IC în continuă creștere.

STRATEGII ALTERNATIVE PENTRU MODULARE AUTONOMICĂ ÎN INSUFICIENȚA CARDIACA

Renalintegrarea în SNS are un impact major asupra sistemului nervos autonom în sănătate și boală, iar RDN este gata să devină o procedură eficientă pentru combaterea hiperactivității simpatice observată într-o multitudine de boli. Cu toate acestea, RDN nu este singura tehnologie în curs de dezvoltare pentru a atenua hiperactivitatea simpatică pentru a trata hipertensiunea sau bolile cardiovasculare. Alte tehnologii sunt dezvoltate pentru a viza mai multe centre de integrare autonomă localizate central, inclusiv reflexul baroreceptor (98–100), precum și inervația parasimpatică vagală (101, 102). MobiusHD®, de la Vascular Dynamics, Inc. este un dispozitiv proiectat de proprietate care este plasat printr-o procedură endovasculară în artera carotidă internă pentru a crea o alterare geometrică a bulbului carotidian, ceea ce duce la modificări ale aportului nervului sinusului carotidian la nivelul central. sistem nervos. Dispozitivul este denumit tehnologie de amplificare baroreflex endovascular. Reflexul baroreceptor, în timp, se pierde sau se „resetează” la pacienții cu hipertensiune arterială esențială (103). Acest dispozitiv, atunci când este implantat, modifică tulpina pulsatilă a bulbului carotidian, inducând astfel o scădere a tensiunii arteriale. Prima procedură a pacientului a fost efectuată în 2015 și a raportat un efect de scădere a tensiunii arteriale la un singur pacient cu hipertensiune arterială rezistentă (100). Un studiu deschis, multicentric, prospectiv, primul la om (CALM-FIM_EUR; NCT01900897) a raportat un efect semnificativ de scădere a tensiunii arteriale la 30 de pacienți cu hipertensiune arterială rezistentă (104). Studiul a demonstrat că dispozitivul MobiusHD a avut și un profil de siguranță acceptabil; cu toate acestea, a avut evenimente adverse la patru pacienți (104) (adică, hipotensiune arterială, agravare a hipertensiunii arteriale, claudicație intermediară și o infecție a plăgii). Există patru studii active/nerecrutare, dintre care unul este studiul pivot CALM-2 (NCT03179800), care se estimează că înrolează 300 de pacienți și măsoară modificările tensiunii arteriale sistolice de 24-h de la valoarea inițială la 180 zile. MobiusHD nu este singurul dispozitiv care vizează baroreflexul.

CVRx, Inc. a dezvoltat o tehnologie care activează baroreflexul printr-un generator de impulsuri implantabil și un sistem de plumb numit Rheos® (98). Tehnologia a fost concepută inițial ca o intervenție terapeutică alternativă pentru hipertensiunea arterială rezistentă (105). Dispozitivul este implantat subcutanat și trimite unde de puls la derivația implantată lângă corpii carotidieni pentru a rectifica dezechilibrul autonom la pacienți. Pentru a înțelege implicațiile activării baroreflexului în patogeneza IC, dispozitivul este testat în studiile clinice curente (NCT00957073, NCT01471860 și NCT01720160). Rapoartele inițiale (99, 106) demonstrează îmbunătățirea calității vieții, testul de 6-min de mers pe jos și FEVS și o reducere a spitalizării pentru IC la pacienții cu IC de clasa III NYHA. Alții au adoptat o abordare diferită pentru a înțelege dezechilibrul autonom prin direcționarea efortului de a stimula nervul vagal și de a induce activarea parasimpatică. În timp ce au fost efectuate mai multe studii clinice (101, 102), datele ar sugera că au fost observate rezultate sigure, favorabile sau neutre la pacienți pe o perioadă de urmărire pe termen lung. Rezultatele demonstrează o îmbunătățire a simptomelor de IC, dar nicio diferență în mortalitate (101, 102).

Alte dispozitive adoptă o abordare indirectă pentru furnizarea de modulație autonomă. Un semn distinctiv al IC, observat clinic, este congestia, atât pulmonară cât și/sau periferică (19, 29). Dispozitivele de șunt cardiac sunt implementate în speranța de a oferi ameliorarea congestiei pacienților cu IC. Deși nu afectează direct SNS, șunturile plasate strategic pot provoca modificări ale hemodinamicii arteriovenoase și pot modifica volumul sanguin. Prin descărcarea centrală a atriului stâng, poate permite ventriculului stâng să funcționeze mai eficient. Aceste modificări sunt sesizate de nervul aferent senzitiv autonom, care devine integrat în sistemul nervos central, afectând astfel semnalizarea eferentă SNS către sistemele cardiopulmonar și cardiovascular.

Indiferent dacă un pacient suferă de HFrEF sau HFpEF, creșterea presiunii atriale stângi și congestia pulmonară sunt simptome care declanșează IC simptomatică și acută decompensată; prin urmare, aceste dispozitive de manevră ar trebui să fie benefice pentru ambele forme de HF. Mai multe studii (107–109) au demonstrat utilitatea efectuării unui șunt interatrial permanent. Oferirea decompresiei atriale stângi ameliorează vascularizația pulmonară de edem și are ca rezultat un schimb mai bun de gaze și, în cele din urmă, o ameliorare a dispneei în repaus și la efort. În timp ce majoritatea rapoartelor s-au concentrat pe implementarea acestui dispozitiv în HFpEF (107, 108), din cauza lipsei de terapii eficiente, există un set limitat de date în populația HFrEF (109). Studiul clinic cu unde V a urmărit pacienți cu IC (n=38) cu șunturi interatriale timp de 1 an (109). Acest studiu clinic primul la om a implementat un șunt interatrial în formă de V proiectat de proprietate la pacienții cu IC cu o clasă NYHA III sau IV; 30 dintre pacienți au fost diagnosticați cu ICFCr, în timp ce 8 sufereau de ICFEp (109). Rezultatele au demonstrat o îmbunătățire a clasei NYHA, a calității vieții și a testului de 6-min de mers pe jos, fără modificări ale funcției cardiace stânga sau dreaptă (109). Îmbunătățirea testului de 6-min mers, care este o măsură a rezervei cardiovasculare, oferă dovezi că șuntul nu numai că are ca rezultat descărcarea cardiacă, ci și reduce dispneea. Această descărcare susținută de-a lungul timpului provoacă modificări sistemice (potențial la tonul simpatic), care oferă un mecanism (mecanisme) de protecție cardiovasculară la distanță. În acest studiu (109), limitarea majoră a fost închiderea șunturilor în timp; la 3 luni, toate dispozitivele erau brevetate; cu toate acestea, la 12-luni, ~50 la sută au fost obturate sau au devenit stenotice. Pacienții cu șunturi brevetate au prezentat beneficii cardiovasculare susținute pe durata studiului de 12-lună (109). Shunturile de a doua generație sunt în prezent în curs de dezvoltare, ceea ce, sperăm, va ajuta la depășirea acestui obstacol; în plus, sunt necesare studii clinice la scară largă, randomizate, cu urmărire pe termen lung. Este important să se investigheze toate opțiunile viabile cu privire la strategiile terapeutice adjuvante la terapia medicală optimă pentru a combate dezvoltarea, manifestarea și severitatea IC.

CONCLUZIE

IC, un sindrom clinic cu mai multe manifestări, are în joc o fiziopatologie complexă și incomplet înțeleasă, care are ca rezultat o morbiditate și mortalitate semnificativă. Prevalența IC și povara economică pe care o impune această boală va continua să crească la nivel mondial și nicio terapie medicală optimă bazată pe ghiduri nu s-a dovedit să oprească sau să inverseze progresia bolii pentru cei care suferă de HFrEF. Terapiile HFrEF aprobate tratează doar simptomele IC, dar nu reușesc să inverseze această boală devastatoare. Starea actuală a lucrurilor este și mai sumbră pentru HFpEF, cu o lipsă completă de agenți eficienți pentru a trata această formă de IC. Există o abundență de cercetări de bază și clinice care demonstrează puternicul răspuns compensator și dezadaptativ ulterior al sistemului nervos autonom la leziunile cardiovasculare și IC. În acest scop, în prezent, modularea neurohormonală pe bază de medicamente este cea mai bună intervenție terapeutică a noastră. Cu toate acestea, există câteva limitări ale acestor agenți, inclusiv lipsa efectului la unii pacienți, rezistența la farmacoterapie, efectele secundare nefavorabile și lipsa aderării pacientului la regimul de medicamente. Cu acest peisaj, este imperativ să se dezvolte și să se testeze strategii terapeutice noi în contextul IC.

Therinichijoacă un rol critic în activitatea și modularea SNS. Dirijarea terapeuticărenalnervii simpatici aferenti si eferenti, prin RDN, a oferit o strategie alternativa care este efectuata de la distanta, dar ofera modularea centrala a sistemului nervos autonom si efecte cardioprotective si vasculoprotective in IC. Prin inhibarea simultană arenalactivitatea aferentă și eferentă, RDN poate reseta integrarea sistemului nervos central și, prin urmare, producția eferentă globală. În plus, prin atenuarea semnalizării eferente simpatice către ținte la distanță și cătrerinichi, RDN modulează căile globale de semnalizare a catecolaminelor, îmbunătățește fiziologia globală și oprește activarea dezadaptativă a axelor neurohormonale renale la origine. Mecanismele terapeutice prin care RDN îmbunătățește rezultatele în modelele preclinice ale HFrEF nu au fost încă pe deplin elucidate și fac obiectul eforturilor de cercetare în curs.