Funcția renală la pacienții japonezi HIV-1-pozitivi care trec la fumarat de tenofovir alafenamidă după fumarat de tenofovir disoproxil pe termen lung: un studiu observațional cu un singur centru

Contact: ali.ma@wecistanche.com

Kensuke Abe și colab

Abstract

Fundal:

tenofovirdisoproxilfumarat(TDF) are un puternic efect antiviral, darTDFse știe că provoacă disfuncție renală. Prin urmare, investigăm prevenirea disfuncției renale prin înlocuirea TDF cu fumarat de tenofovir alafenamidă (TAF), despre care se știe că este relativ sigur pentrurinichi. Cu toate acestea, modificările funcției renale în cazul utilizării pe termen lung a TAF nu sunt cunoscute. În acest studiu, am evaluat funcția renală la pacienții japonezi HIV-1-pozitivi care trec la TAF după un tratament pe termen lung cu TDF.

Metode:Un studiu observațional cu un singur centru a fost efectuat pe pacienți japonezi HIV-1-pozitivi.TDFa fost trecut la TAF după cel puțin 48 de săptămâni de tratament, astfel încât să putem evalua utilizarea pe termen lung a TDF. Obiectivul principal a fost rata de filtrare glomerulară estimată (eGFR) la 144 săptămâni de administrare a TAF. În plus, am prezis factorii care ar duce la modificări ale eGFR după utilizarea pe termen lung a TAF.

Rezultate:Din cei 125 de pacienți HIV-1-pozitivi cărora li sa prescris TAF la spitalul nostru în timpul perioadei de studiu, 70 au îndeplinit criteriile de studiu. EGFR la momentul trecerii de la TDF la TAF a fost de 81,4±21,1 ml/min/1,73 m2. eGFR s-a îmbunătățit semnificativ după 12 săptămâni de administrareTAFdar a scăzut semnificativ la 96 și 144 săptămâni. Factorii corelați semnificativ cu scăderea eGFR la 144 de săptămâni pe TAF au fost eGFR și greutatea la începutul TAF.

Concluzii:În acest studiu, s-a confirmat că trecerea la TAF a fost eficientă pentru pacienții japonezi HIV-1-pozitivi care luau TDF pentru o perioadă lungă de timp și aveau un eGFR redus. S-a constatat, de asemenea, că starea de tranziție depindea de eGFR și greutatea la momentul comutării. Deoarece se așteaptă ca pacienții HIV-1-pozitivi din Japonia să continue să ia TAF pentru o perioadă lungă de timp, funcția renală și greutatea corporală trebuie monitorizate cu atenție.

Cuvinte cheie: tenofoviralafenamidăfumarat, tenofovirdisoproxilfumarat, Funcția renală, eGFR, HIV

Cistanche tubulosa și Cistanche NZ previn bolile de rinichi, faceți clic aici pentru a obține mostra

Context Tenofovir disoproxil fumarat (TDF), un medicament anti-virusul imunodeficienței umane (HIV) și virusul hepatitei B, are un efect antiviral puternic. Este unul dintre inhibitorii nucleozidici ai revers transcriptazei (NRTI) recomandați în ghidurile majore, cum ar fi cele ale Organizației Mondiale a Sănătății [1], Departamentul de Sănătate și Servicii Umane [2] și ale Societății Clinice Europene de SIDA [3]. Cu toate acestea, se știe că disfuncția renală este cauzată de utilizarea TDF [4]. În special, pacienții japonezi infectați cu HIV-1-cu greutate corporală mică trebuie urmăriți cu atenție [5]. S-a raportat că disfuncția renală datorată TDF este reversibilă, în funcție de durata tratamentului [6].

În plus, poate fi observată nefropatia tubulointerstițială, cum ar fi necroza tubulară, tumefacția mitocondrială, atrofia tubulară și fibroza interstițială [7]. Mecanismul prin care se dezvoltă nefropatia tubulointerstițială este că tenofovirul (TFV), ingredientul activ al TDF, este preluat din sânge în celulele tubulare prin intermediul transportorului de anioni organici de tip 1 în tubul proximal alrinichi, iar apoi proteina multirezistentă de tip 4 excretă TFV în urină [8, 9]. În timpul acestui proces, TFV este îmbogățit intracelular, unde provoacă leziuni ale celulelor tubulare [10].

Fumaratul de tenofovir alafenamidă (TAF), care a fost aprobat și lansat în 2016 în Japonia, se spune că are un efect mai mic asupra celulelor tubulare decât TDF [11]. TAF este foarte stabil în plasmă, este metabolizat în TFV după translocarea în celulele țintă HIV și exercită un efect anti-HIV [12]. Prezintă efecte antivirale puternice la doze mai mici de o zecime din cele ale TDF [13]. Prin urmare, este de așteptat ca TAF să reducă leziunea tubulară și scăderea densității osoase observată cu TDF [11, 14]. Ghidul japonez de tratament anti-HIV [15] a recomandat TAF în loc de TDF ca unul dintre tratamentele de primă linie pentru INRT din 2017.

Investigăm prevenirea disfuncției renale prin trecerea TDF la TAF. Există rapoarte că trecerea de la TDF la TAF afectează greutatea corporală și metabolismul lipidelor [16]. În japoneză, indicele de masă corporală (IMC) crescut este asociat cu o scădere a ratei estimate de filtrare glomerulară (eGFR) șiboală cronică de rinichi[17, 18]. Prin urmare, chiar și în cazul administrării pe termen lung a TAF, trebuie să acordăm o atenție deosebită unor valori de laborator. În acest studiu, am evaluat progresia funcției renale la pacienții japonezi HIV-1-pozitivi la 144 de săptămâni după trecerea de la TDF pe termen lung la TAF. În plus, am investigat starea metabolismului greutății și al lipidelor la pacienții japonezi HIV-1-pozitivi după trecerea de la TDF la TAF.

Metode

Designul studiului și pacienții

Am efectuat un studiu observațional cu un singur centru asupra pacienților japonezi HIV-1-pozitivi, utilizând dosarele medicale de la Centrul Medical Sendai al Organizației Spitalelor Naționale din Sendai, un oraș regional din nordul Japoniei. În spitalul nostru, în decembrie 2019, 170 de pacienți HIV-1-pozitivi erau sub tratament antiretroviral. În acest studiu, subiecții au fost adulți japonezi HIV-1-pozitivi cu vârsta de 18 ani sau mai mult, de orice sex, care au trecut de la 300 mg TDF pe zi la 25 mg TAF sau 10 mg TAF (acesta din urmă în cazul unui regim). care conțin cobicistat sau ritonavir) pe zi la spitalul nostru înainte de martie 2020. De la durata studiului randomizat, deschis, de non-inferioritate (Studiul 934) care compară efavirenz (EFV) cu emtricitabină (FTC) plus TDF sau combinație zidovudină/lamivudină , care a servit drept date de evaluare a aprobării pentru combinația FTC/TDF, a fost de 48 de săptămâni, pentru a evalua funcția renală după o anumită perioadă de utilizare a TDF, am definit 48 de săptămâni sau mai mult ca tratament pe termen lung și a inclus numai pacienții care au luat TDF. pentru mai mult de 48 de săptămâni [19]. Subiecții pentru modificarea medicamentului din acest studiu au fost pacienți japonezi HIV-1-pozitivi care au fost modificați de la TDF la TAF pe baza constatărilor de laborator că creatinina seric a rămas peste 1,2 mg/dL, care este limita superioară a valorii standard în cadrul nostru. microglobulina de spital sau urinară (U 2MG) a fost anormal de mare peste 10,000 ug/L din cauza administrării de TDF și pacienții japonezi HIV-1-pozitivi care nu aveau disfuncție renală evidentă dar medicii și farmaciștii au explicat că acestea vor fi modificate de la TDF la TAF pentru a preveni deteriorarea funcției renale prin utilizarea continuă a TDF. A treia clasă de medicamente, cum ar fi inhibitorii non-nucleozidici de revers transcriptază (NNR-TI), inhibitorii de protează (PI) și inhibitorii de transfer al catenei de integrază (INSTI), au fost administrate cu TDF, nu au fost modificate pentru a monitoriza impactul trecerea de la TDF la TAF.

În Japonia, TDF a fost lansat în aprilie 2004. TAF a fost lansat pentru prima dată în Japonia în iunie 2016, ca parte a comprimatelor combinate Genvoya®. Ulterior, a fost lansat în decembrie 2016 ca parte a comprimatului combinat Descovy® LT, care conține 10 mg de TAF în doză mică pentru utilizare în terapia antiretrovială care conține rapel și ca parte a comprimatului combinat Descovy® HT, care conține 25 mg. de TAF în doză mare pentru utilizare în terapia antiretrovială fără rapel.

Acest studiu a fost aprobat de Departamentul de Cercetare Clinică și de Comitetul de Etică al Cercetării Umane al Organizației Naționale a Spitalelor Centrului Medical Sendai și este înregistrat sub nr. 31-93 și C31-86.

Măsurătorile

Valorile de laborator au fost studiate la începutul administrării TDF și atunci când pacienții au trecut la TAF după ce au luat TDF mai mult de 48 de săptămâni. În plus, după trecerea de la TDF la TAF, au fost efectuate teste de laborator la 12, 24 și 48 de săptămâni. După aceea, testele au fost făcute la fiecare 48 de săptămâni până la 144 de săptămâni.

Testele de laborator măsoară încărcătura virală a acidului ribonucleic HIV{{0}} (ARN{-1 HIV) și grupul de diferențiere 4 plus numărul de celule T (CD4) pentru a determina starea de suprimare a infecției cu HIV . În plus, eGFR, proteina din urină (UP) și azotul ureic din sânge (BUN) sunt examinate ca indici ai funcției renale, iar U 2MG este utilizat ca indice al tulburării tubulare renale. IMC este folosit în studiu ca măsură a greutății corporale pentru a ține cont de statura mică a japonezilor. Deși trigliceridele (TG), colesterolul total, colesterolul HDL și colesterolul LDL sunt testați ca parametri lipidici în spitalul nostru ca indicator al metabolismului lipidic, testele legate de colesterol nu au fost adesea efectuate în perioada de administrare a TDF, așa că nu am putut suficient. tabelează rezultatele. Prin urmare, TG este adoptat ca parametru lipidic în acest studiu. În plus, pacienții care luau medicamente hiperlipidemice, cum ar fi fibrații și statinele, au fost considerați a avea un metabolism anormal al lipidelor. IMC a fost calculat din înălțime și greutatea corporală înregistrată, iar clasificarea sa sa bazat pe Regiunea Pacificului de Vest al Organizației Mondiale a Sănătății: IMC (kg/m2)=[greutatea corporală]× [înălțimea]−2 [2{{ 19}}]. eGFR a fost calculat folosind eGFRCG calculat prin ecuația Cockcroft-Goult și eGFR recomandat de Societatea Japoneză de Nefrologie. eGFRCG tinde să fie supraestimat în evaluarea funcției renale în limba japoneză [21], astfel încât acesta din urmă eGFR (mL/min/1,73 m2)=194×[creatinina serică]−1,094× [vârsta]−0,287×[0,739 dacă femeie] [22] a fost adoptată. Clasificarea GFR pentru a clasifica stadiul deboală cronică de rinichi(CKD) a fost după cum urmează: un eGFR mai mare sau egal cu 90.00 mL/min/1,73 m2 la începutul TAF a fost definit ca G1, G2 a fost eGFR mai mare sau egal cu 60.{{8 }} mL/min/1,73 m2 și mai puțin de 90.00 mL/min/1,73 m2, G3a a fost eGFR mai mare sau egal cu 45.00 mL/min/1,73 m2 și mai mic de 60 .00 mL/min/1,73 m2, G3b a fost eGFR mai mare sau egal cu 30.00 mL/min/1,73 m2 și mai mic de 45.00 mL/min/1,73 m2 , G4 a fost eGFR mai mare sau egal cu 15.00 mL/min/1,73 m2 și mai puțin de 30.00 mL/min/1,73 m2 și G5 a fost eGFR mai mic de 15.{{52} } mL/ min/1,73 m² [23].

Obiectivul primar a fost valoarea eGFR după 144 de săptămâni, utilizând timpul de trecere de la TDF la TAF ca valoare inițială, pentru a evalua efectul utilizării pe termen lung a TAF asupra funcției renale. Ca obiectiv secundar, valorile eGFR la 12, 24, 48 și 96 de săptămâni după trecerea la TAF au fost comparate cu valoarea inițială. Au fost verificate, de asemenea, modificări ale valorilor U 2MG, IMC și TG după trecerea la TAF, precum și valorile eGFR și comparate cu valoarea inițială. În cele din urmă, am prezis factorii care ar afecta modificarea eGFR după 144 de săptămâni de utilizare prelungită a TAF. eGFR, U 2MG, greutatea corporală și valorile TG la începutul TAF, care este legat de obiectivele acestui studiu, au fost discutate mai întâi ca factori care ar afecta modificarea eGFR la 144 de săptămâni. Alte variabile explicative au inclus vârsta la momentul începerii TAF, sexul, durata administrării TDF și a treia clasă de medicamente utilizate în combinație cu TAF. Variabila obiectivă pentru a evalua efectul asupra eGFR după administrarea TAF a fost calculată ca diferența dintre valorile eGFR de la începutul administrării TAF până la 144 săptămâni, care a fost definită ca o scădere de peste 10 ml/min/1,73 m² [5].

analize statistice

Pentru eGFR, IMC și TG, valoarea de bază a fost stabilită la începutul administrării TAF și analiza statistică a fost efectuată utilizând testul t pereche pentru valorile medii la fiecare perioadă de studiu. Pentru U 2MG, mediana fiecărei perioade de studiu a fost analizată statistic utilizând testul Wilcoxon de rang semnat cu începutul TAF ca linie de bază. Pentru fiecare grup de eGFR și U 2MG după clasificarea GFR, eGFR a fost analizat prin testul t pereche și U 2MG prin testul Wilcoxon de rang semnat pentru fiecare perioadă de studiu utilizând începutul TAF ca linie de bază. Pentru U 2MG după clasificarea GFR, valorile mediane la momentul trecerii la TAF au fost, de asemenea, analizate statistic prin testul Wilcoxon pentru fiecare grup. Durata mediană a TDF în fiecare grup după clasificarea GFR a fost analizată statistic prin testul Wilcoxon rank-sum. Pentru a identifica factorii care afectează eGFR, a fost efectuată o analiză de regresie logistică multiplă. Toate analizele statistice au fost efectuate cu JMP®, versiunea 14.2 (SAS Institute, Cary, North Carolina, SUA).

Rezultate

Populația de studiu

Din cei 125 de pacienți HIV-1-pozitivi cărora li sa prescris TAF la spitalul nostru în perioada de studiu, care a durat până la 31 martie 2020, 70 de pacienți au îndeplinit criteriile de includere și au constituit pacienții studiului. Primul set de subiecți excluși au fost 5 pacienți care au luat TDF cu mai puțin de 48 de săptămâni înainte de TAF, 13 pacienți care au trecut de la abacavir, o persoană non-japoneză, și 18 pacienți care au luat TAF fără să fi luat TDF. Astfel, studiul a început cu 88 de pacienți, dar 11 pacienți au fost transferați în alte spitale pe parcursul studiului, iar 5 pacienți și-au întrerupt vizitele. În plus, 2 pacienți nu au primit TAF pentru toate cele 144 de săptămâni.

Caracteristicile celor 70 pacienți din studiu sunt prezentate în Tabelul 1. Vârsta medie la momentul conversiei de la TDF la TAF a fost de 44 (interval intercuartil=37–49) ani, 92,9% din pacienţii fiind bărbaţi. Mulți dintre ei au avut un control viral bun, cu un număr mediu de CD4 de 480 (interval interquartil=332–627) celule/μL. Procentul de pacienți care iau unele medicamente din clasa a treia agent este prezentat în Tabelul 1. Durata medie a tratamentului cu TDF a fost de 274 (interval intercuartil=128–454) săptămâni. Mediana creatininei serice la momentul trecerii de la TDF la TAF a fost de 0,84 (interval intercuartil=0,72–0,97) mg/dL, iar mediana eGFR a fost de 80,89 mL/min/1,73 m2 (interval intercuartil{{{{ 27}}.12– 92,02) mL/min/1,73 m2 . Nivelul median al U 2MG a fost de 267 (interval intercuartil=114–869) ug/L, dar un pacient a avut un nivel anormal de ridicat de până la 87.400 ug/L. Patru pacienți (5,7 la sută) au fost trecuți la TAF după ce medicul a stabilit că aveau leziuni tubulare legate de TDF, pe baza nivelurilor lor de creatinine serice și U 2MG. Toți erau bărbați. Ceilalți pacienți au fost trecuți profilactic de la TDF la TAF pentru a evita leziunile renale viitoare. Greutatea corporală mediană a fost de 70,1 (interval intercuartil=60,8–75,9) kg, mediana TG a fost de 145 (interval intercuartil{=91–230) mg/dL, iar pacienții care au primit medicamente pentru hipertensiune arterială, diabet zaharat , iar tulburările metabolice ale lipidelor sunt prezentate în Tabelul 1.

Modificarea funcției renale

Media eGFR± eroarea standard a fost 104,42±24,6{0 mL/min/1,73 m2 la momentul începerii terapiei antiretrovirale, așa cum se arată în Fig. 1A. La momentul trecerii de la TDF la TAF după mai mult de 48 de săptămâni de medicație TDF, media eGFR± eroarea standard a fost de 81,42±21,10 ml/min/1,73 m2. Figura 1A arată o scădere semnificativă a eGFR de la TDF0 la TAF0 (diferență mediemin/1,73 m2, interval de încredere de 95 la sută=24,07 mL/=19,45–28,68, p.<0.0001), which="" was="" signifcantly="" improved="" with="" taf12="" (mean="" diference="2.49" ml/min/1.73="" m2,="" 95%="" confdence="" interval="0.38–4.60," p="0.011)." taf96="" (mean="" diference="−2.92" ml/min/1.73="" m2,="" 95%="" confdence="" interval="−6.07–0.23," p="0.034)" and="" taf144="" (mean="" difference="−5.79" ml/min/1.73="" m2,="" 95%="" confdence="" interval="−8.88" to="" −2.70,="" p="0.0002)" showed="" a="" signifcant="" decrease="" compared="" to="" taf0.="" te="" sample="" size="" for="" taf0="" is="" 70,="" while="" tdf0="" is="" 56,="" taf12="" is="" 56,="" taf24="" is="" 64,="" taf48="" is="" 70,="" taf96="" is="" 70,="" and="" taf144="" is="">

Tendințele eGFR în cele 3 grupuri pe baza clasificării GFR sunt prezentate în Fig. 1B. De altfel, nu au existat pacienți G4 sau G5 în studiul de față. Conform analizei efectuate prin testul Wilcoxon, nu a existat nicio diferență între durata medie a TDF ± eroarea standard a grupului G1 (300±34 săptămâni), a grupului G2 (287±32 săptămâni) și grupele G3a și G3b (311±60 săptămâni), G1 vs. G2 este diferența medie=7.74 săptămâni, interval de încredere 95%=−31.00–176.{ {35}}, p=0.11, G1 vs. G3a și G3b este diferența medie=1.53 săptămâni, interval de încredere 95%=−185.00 –183.00, p=0.65 și G2 față de G3a și G3b este diferența medie{=−4,79 săptămâni, interval de încredere 95%=−183.{{ 51}}–81.00, p=0.36.

EGFR în grupul G1 a scăzut continuu după trecerea de la TDF la TAF. În special, la 24 de săptămâni după trecerea la TAF, eGFR a scăzut semnificativ (diferența mediemin/1,73 m2, interval de încredere 95%==−−7.07 mL/12,18 până la -1,97, p{==−−7. {13}}.0{{1{{13{0}}0}}48). Apoi, în grupul G2, eGFR a crescut semnificativ la 12 săptămâni după trecerea de la TDF la TAF (diferență medie=2,75 mL/min/1,73 m2, interval de încredere 95%=0,39–5,12, p=0.012). După aceea, eGFR a rămas stabil, fără o diferență semnificativă, până la 96 de săptămâni (diferență medie{{3{0}},33 mL/min/1,73 m2, interval de încredere 95%=−2,11– 2,78, p=0,39), dar la 144 de săptămâni, eGFR a scăzut semnificativ (diferența medie=−3,52 mL/min/1,73 m2, interval de încredere de 95%=-6,2{ {163}} la −0,85, p=0,0056). În cele din urmă, în grupurile G3a și G3b, eGFR a fost semnificativ mai mare la 12 săptămâni după trecerea de la TDF la TAF în comparație cu TAF0 (diferență medie=5,23 mL/min/1,73 m2, interval de încredere de 95%{{68} }}.31–10.15, p=0.020) și a fost, de asemenea, semnificativ mai mare la 24 (diferență medie{=6,20 mL/min/1,73 m2, interval de încredere de 95 la sută=1 0,29–11,1, p=0,0098) și 48 de săptămâni (diferență medie=6,06 mL/min/1,73 m2, interval de încredere 95%{=1,87–10,26, p{ {98}}.0048) comparativ cu TAF0. Cu toate acestea, nu a apărut nicio diferență semnificativă la 96 (diferență medie=2,92 mL/min/1,73 m2, interval de încredere de 95%=−2,64–8,48, p{=0,13) și 144 săptămâni (diferență medie=2,16 mL/min/1,73 m2, interval de încredere 95%=−2,21–6,52, p=0,15). În grupul G1, numărul de mostre pentru TAF0 este 19, în timp ce TDF0 este 12, TAF12 este 14, TAF24 este 18, TAF48 este 19, TAF96 este 19 și TAF144 este 19. În grupul G2, numărul de mostre pentru TAF0 este 41, în timp ce TDF0 este 35, TAF12 este 33, TAF24 este 37, TAF48 este 41, TAF96 este 41 și TAF144 este 40. În grupurile G3a și G3b, numărul de mostre pentru TAF0 este 10, în timp ce TDF0 este 9 , TAF12 este 9, TAF24 este 9, TAF48 este 10, TAF96 este 10 și TAF144 este 10.

După cum se arată în Fig. 2A, U 2MG a scăzut semnificativ la TAF12 (diferența medie=−260{0.8 ug/L, interval de încredere de 95%=-679 0.4–1588.8, p=0.{0{092) comparativ cu TAF{0 și a continuat să scadă semnificativ până la TAF144 (diferența medie{{16} }}−2452,7 ug/L, interval de încredere de 95 la sută{{20}}−5641,6–736,2, p=0.{{80}}011 ). Tendințele UMG în cele 3 grupuri pe baza clasificării GFR sunt prezentate în Fig. 2B. Ca și în Fig. 1B, grupurile au fost G1, G2, G3a și G3b. Te U MG al grupurilor G3a și G3b la momentul trecerii de la TDF la TAF a fost semnificativ mai mare decât cel al grupurilor G1 și G2. G1 vs. G2 este diferența medie{{4{0}},53 ug/L, interval de încredere 95%=−89,0–279,0, p{{=0},57, G1 vs. G3a iar G3b este diferența medie=7.91 ug/L, 95% interval de încredere{=99.0–9792.0, p{=0.010 și G2 vs. G3a și G3b este diferența medie{{ 65}},46 ug/L, interval de încredere 95%=61,0–9108,0, p=0,021. După trecerea de la TDF la TAF, U MG în grupurile G3a și G3b a scăzut semnificativ la TAF12 (diferența medie=−16.514,0 ug/L, interval de încredere 95%=−52.967,0–19.938,3, p{{{ 89}},016), iar scăderea semnificativă a continuat ulterior până la TAF144 (diferență medie=−15.441,0 ug/L, interval de încredere de 95 la sută{=-45.004,0–14.121,2, p=0. 0078). În grupuri, G1 și G2, U MG, care a fost inițial scăzut în momentul trecerii de la TDF la TAF, a scăzut în continuare semnificativ la TAF48 (diferența medie G1=−121,5 ug/L, interval de încredere de 95%{{ 114}}−261,8–18,7, p=0,021 și diferența medie G2{=−{860,8 ug/L, interval de încredere 95%{=−1980,2–258,6 , p=0.0038).

Modificări ale IMC și TG

Modificările IMC sunt prezentate în Fig. 3A. IMC-ul mediu a crescut semnificativ de la 22,2±0,4 kg/m2 la 23,8±0,4 kg/m2 de la TDF0 la TAF0 (diferența medie{{ {13}}−1,48 kg/m2, interval de încredere 95%=−2,16 până la −0,78, p<0.0001). bmi="" continued="" to="" increase="" after="" the="" start="" of="" taf="" treatment="" and="" increased="" even="" more="" signifcantly="" to="" 24.5±0.4="" kg/m2="" at="" taf48="" (mean="" diference="0.55" kg/m2="" ,="" 95%="" confdence="" interval="0.25–0.84," p="0.0003)." tere="" was="" a="" signifcant="" increase="" in="" bmi="" at="" taf="" 96="" (mean="" diference="0.82" kg/m2="" ,="" 95%="" confdence="" interval="0.39–1.25," p="0.0002)" and="" taf="" 144="" (mean="" diference="0.90" kg/m2="" ,="" 95%="" confdence="" interval="0.50–" 1.30,=""><0.0001), but="" the="" mean="" bmi="" at="" taf="" 144="" was="" 24.8±0.4="" kg/m2="" ,="" which="" was="" within="" the="" normal="" range="" for="" japanese="" individuals="" [20].="" changes="" in="" tg="" are="" shown="" in="" fig.="" 3b.="" during="" the="" period="" of="" taking="" tdf,="" the="" mean="" tg="" decreased="" from="" 190±17="" mg/dl="" to="" 170±13="" mg/="" dl="" after="" the="" start="" of="" tdf="" and="" up="" to="" taf0="" (mean="" diference="6.0" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="−34.3–46.3," p="0.62)." however,="" at="" week="" 48="" after="" the="" switch="" from="" tdf="" to="" taf,="" there="" was="" a="" signifcant="" increase="" in="" tg="" to="" 220±25="" mg/dl="" (mean="" diference="49.9" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="7.2–92.7," p="0.011)," whereas="" at="" taf96="" (mean="" diference="25.3" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="−8.0–58.7," p="0.067)" and="" taf144="" (mean="" difference="10.8" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="−21.0–42.6," p="0.25)," tg="" values="" decreased="" to="" the="" extent="" that="" they="" were="" not="" signifcantly="" diferent="" from="" those="" at="">

Factori asociați cu modificările eGFR de la TAF0 la TAF144

Tabelul 2 prezintă rezultatele prezise ale factorilor care afectează modificarea eGFR până la 144 de săptămâni după trecerea de la TDF la TAF. La 144 de săptămâni după trecerea de la administrarea TDF la TAF, factorii care au arătat o scădere semnificativă de 10 mL/min/1,73 m2 sau mai mult a diferenței de eGFR de la TAF0 la TAF144 au fost eGFR (rația de șanse{{9 }}.15, interval de încredere de 95 la sută=1.06–1.25, p<0.0001) and="" weight="" (odds="" ratio="1.14," 95%="" confidence="" interval="1.02–1.27," p="0.007)" at="" the="" start="" of="">

Discuţie

La pacienții japonezi HIV{{{0}}pozitivi, la mult timp după trecerea de la TDF la TAF, U 2MG s-a îmbunătățit semnificativ, dar eGFR a arătat o scădere semnificativă la 144 de săptămâni. IMC a crescut moderat în limitele normale. TG a atins cea mai mare valoare la 48 de săptămâni, dar nu a arătat o diferență semnificativă față de valoarea TDF0 sau TAF0 la 144 de săptămâni.

Deși pacienții din acest studiu au trecut la TAF de la începutul TDF, o analiză comună a 26 de studii realizată de Gupta și colab. au comparat evaluările funcției renale între regimurile bazate pe TAF și TDF la pacienții infectați cu HIV cu suprimare virală la inițierea terapiei antiretrovirale netratate și la schimbarea regimului. Rezultatele au indicat o scădere mai mică a clearance-ului median al creatininei în grupul TAF comparativ cu grupul TDF (diferența în medie a celor mai mici pătrate 6,0 mL/min, p Mai mică sau egală cu 0. 001 pentru săptămâna 96) [24]

Pentru a confirma tendința eGFR în detaliu, pacienții din acest studiu au fost împărțiți în trei grupuri în funcție de valorile lor eGFR la momentul trecerii la TAF conform clasificării eGFR publicate. În grupul G1, cu eGFR ridicat, eGFR a continuat să scadă după trecerea de la TDF la TAF și a scăzut semnificativ cu 24 de săptămâni. În grupul G2, cu eGFR moderat, a existat o recuperare temporară a eGFR. În grupurile G3a și G3b, cu eGFR scăzut, eGFR a început să crească semnificativ la 12 săptămâni după trecerea la TAF și nu a existat o scădere semnificativă față de valoarea inițială la 144 de săptămâni. Într-un studiu de cohortă prospectiv realizat de Serial și colab., la 18 luni după trecerea de la TDF la TAF, eGFR a fost asociată cu o scădere a eGFR de -1,7 ml/min (interval de încredere de 95 la sută=−2,7 la −{ {14}}.8) la pacienții cu un eGFR inițial de 90 ml/min sau mai mare și a fost asociat cu o creștere de 1,5 ml/min (interval de încredere de 95 la sută=0.5–2,5) la pacienții cu un eGFR inițial de 60 până la 89 ml/min și 4,1 ml/min (interval de încredere de 95 la sută=1.6–6,6) la pacienții cu un eGFR mai mic de 60 ml/min [25]. Mai mult, Yoshino et al. au raportat recuperarea a 3 grupuri de pacienți japonezi HIV-pozitivi care au avut RFGe scăzută datorită administrării de TDF și au întrerupt tratamentul cu TDF. Dintre aceștia, valoarea mediană a eGFR la momentul comutării a fost mai mare în grupul care a arătat o înrăutățire a eGFR chiar și după întreruperea tratamentului cu TDF decât în ​​grupul de recuperare și grupul de recuperare ușoară [6]. Aceste constatări sunt în concordanță cu raportul nostru de progres actual.

Se știe că TDF provoacă leziuni tubulare, iar U 2MG este recomandat ca marker de testare pentru deteriorarea tubulară [26]. În studiul nostru, așa cum se arată în Fig. 2A, a existat o scădere semnificativă la 12 săptămâni după trecerea de la TDF la TAF, iar scăderea a continuat ulterior, sugerând că deteriorarea tubulară a fost îmbunătățită. În plus, am investigat cursul U 2MG în funcție de clasa GFR, așa cum se arată în Fig. 2B. Am descoperit că U 2MG a fost mai mare numai în grupurile G3a și G3b, în ​​care a fost semnificativ mai mare decât în ​​grupurile G1 și G2. Deși scăderea eGFR de către TDF este legată de deteriorarea tubulară, sugerăm că trecerea la TAF va îmbunătăți deteriorarea tubulară, dar nu va duce la o recuperare rapidă a eGFR, dar se poate obține o anumită recuperare.

60 ml/min/1,73 m2). Cu toate acestea, în grupul cu un eGFR de 60 mL/min/1,73 m2 sau mai mare, eGFR a fost redus semnificativ prin continuarea administrării TAF pentru o perioadă lungă de timp, deși amploarea scăderii nu a fost clară din datele din acest articol. studiu. Credem că va fi important să confirmăm situația la 192 de săptămâni și la 240 de săptămâni în viitor.

În ultimii ani, au existat multe raportări de creștere în greutate și metabolism anormal al lipidelor asociate cu administrarea de TAF [27-29]. Într-un raport al lui Kuo și colab. la indivizii HIV pozitivi din Taiwan, o altă etnie asiatică, creșterea semnificativă în greutate și o creștere a TG au fost observate la 48 de săptămâni după trecerea de la terapia antiretrovială pe bază de inhibitori non-integrazei la elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/tenofovir alafenamidă co-formulat [30]. ]. Prin urmare, în acest studiu, am fixat medicamentele din clasa a treia de agent și am confirmat modificările IMC și TG după trecerea de la TDF la TAF. IMC a arătat o creștere semnificativă la 12 săptămâni după trecerea de la TDF la TAF, dar a fost în limitele normale pentru japonezi. TG a fost cel mai mare la TAF48, dar a scăzut ulterior și nu a fost semnificativ diferit de valoarea inițială la TAF96 sau TAF144. Credem că motivul acestor constatări este că informațiile privind creșterea în greutate și anomaliile metabolismului lipidelor cauzate de mai multe medicamente anti-HIV au fost oferite pacienților, iar îndrumările privind dieta au fost implementate în timpul vizitelor pacienților. Prin urmare, considerăm că este posibil să se prevină creșterea în greutate și anomaliile în metabolismul lipidelor printr-o dietă adecvată, chiar dacă pacientul ia TAF, dar acest lucru este dificil de urmărit și controlat în mediul real.

Pentru a prezice factorii asociați cu modificarea eGFR după administrarea TAF, am efectuat o analiză de regresie logistică folosind variabilele prezentate în tabelul 2, cu o scădere a diferenței eGFR de 10 mL/min/1,73 m2 sau mai mult de la TAF0 la TAF144 ca variabilă obiectiv. Turner și colab. a raportat că factorul asociat cu modificarea eGFR de înainte până după trecerea de la TDF la TAF a fost pre-switch eGFR [31]. Cu toate acestea, în urmărirea noastră pe termen lung după trecerea de la TDF la TAF, eGFR (p<0.0001) and="" body="" weight="" (p="0.01)" at="" the="" start="" of="" taf="" were="" significantly="" associated="" with="" the="" objective="" variable.="" kawamoto="" et="" al.="" [17]="" and="" nomura="" et="" al.="" [18]="" reported="" that="" an="" increase="" in="" bmi="" was="" associated="" with="" a="" decrease="" in="" egfr="" in="" japanese="" patients="" with="" ckd.="" although="" the="" subjects="" in="" this="" study="" were="" japanese="" hiv-1-positive="" individuals="" without="" ckd,="" the="" association="" of="" body="" weight="" as="" a="" predictor="" of="" a="" decrease="" of="" more="" than="" 10="" ml/min/1.73="" m2="" in="" the="" difference="" in="" egfr="" from="" taf0="" to="" taf144="" is="" consistent="" with="" the="" results="" of="" previous="" studies.="" we="" address="" the="" possibility="" that="" increased="" body="" weight="" due="" to="" the="" use="" of="" taf="" may="" result="" in="" a="" decrease="" in="">

Acest studiu a fost realizat la o singură instituție cu un eșantion mic de subiecți japonezi, care sunt principalele limitări ale studiului. Cu toate acestea, designul acestui studiu este rezultatul unor reglementări stricte și al eliminării elementelor de sondaj lipsă. Suntem primii care prezintă valorile reale RFGe ale pacienților japonezi HIV-1-pozitivi care iau TDF mai mult de 48 de săptămâni și apoi continuă să ia TAF timp de 144 de săptămâni. De asemenea, am detaliat cursul tendințelor eGFR până la 144 de săptămâni după trecerea de la TDF la TAF și am prezis factorii care afectează diferența față de valoarea inițială după 144 de săptămâni de administrare a TAF. Acest studiu oferă, de asemenea, noi detalii despre alte funcții renale, cum ar fi starea leziunii tubulare, așa cum este indicată de U 2MG, după trecerea de la valoarea inițială la 144 de săptămâni de administrare a TAF. În plus, deoarece există puține rapoarte privind IMC și TG după utilizarea pe termen lung a TAF la indivizi japonezi, acești factori au fost, de asemenea, investigați.

Trecerea de laTDFla TAF arată o îmbunătățire la pacienții HIV-1-pozitivi cu funcție renală afectată, dar monitorizarea continuă a funcției renale din toate aspectele este necesară pentru utilizarea pe termen lung a TAF.

Concluzii

În acest studiu, s-a confirmat că trecerea la TAF a fost eficientă pentru pacienții japonezi HIV-1-pozitivi care luau TDF pentru o perioadă lungă de timp și aveau un eGFR redus. S-a constatat, de asemenea, că starea de tranziție depindea de eGFR la momentul comutării. Deoarece se așteaptă ca pacienții HIV-1-pozitivi din Japonia să continue să ia TAF pentru o perioadă lungă de timp, funcția renală și greutatea corporală trebuie monitorizate cu atenție.

Mulțumiri

Dorim să ne exprimăm recunoștința regretatului Dr. Isao Sato și a personalului său, care au fondat Departamentul de Medicină Internă Nr. 5 din Centrul Medical Sendai; personalul Departamentului de Farmacie de la Centrul Medical Sendai; și personalul laboratorului nostru de la Școala Absolventă de Științe Farmaceutice, Universitatea Tohoku, în special Dr. Emiko Sato și Akiyo Sekimoto, pentru sprijinul acordat în realizarea acestui studiu.

Referințe

1. Organizația Mondială a Sănătății. Orientări intermediare privind HIV/SIDA. 2018. Revizuit în octombrie 2021.

2. Departamentul de Sănătate și Servicii Umane din SUA. Ghid pentru utilizarea agenților antiretrovirali la adulți și adolescenți cu HIV. 2021. Revizuit în octombrie 2021.

3. Societatea Clinică Europeană SIDA. Ghid, versiunea 11.0. 2021.

4. Casado JL, del Rey JM, Bañón S, și colab. Modificări ale funcției renale și ale ratei disfuncției tubulare după retragerea sau continuarea tenofovirului la pacienții infectați cu HIV. JADIS. 2016;72:416–22.

5. Nishijima T, Kawasaki Y, Tanaka N, et al. Expunerea pe termen lung la tenofovir scade în mod continuu funcția renală la pacienții infectați cu HIV-1-cu greutate corporală mică: rezultate de la 10 ani de urmărire. SIDA. 2014;28:1903–10.

6. Yoshino M, Yagura H, Kushida H, et al. Evaluarea recuperării funcției renale după întreruperea tratamentului cu fumarat de tenofovir disoproxil. J Infectează Chemother. 2011;18:169–74.

7. Herlitz LC, Mohan S, Stokes MB, et al. Nefrotoxicitate tenofovir: necroză tubulară acută cu anomalii clinice, patologice și mitocondriale distincte. Rinichi Int. 2010;78:1171–7.

8. Ray AS, Cihlar T, Robinson KL, et al. Mecanismul efluxului tubular renal activ al tenofovirului. Agenți antimicrobieni Chemother. 2006;50:3297–304.

9. Kohler JJ, Hosseini SH, Green E, et al. Toxicitatea tubulară proximală renală a tenofovirului este reglată de transportorii OAT1 și MRP4. Lab Invest. 2011;91:852–8. 10. Hall AM, Hendry BM, Nitsch D, et al. Toxicitatea renală asociată cu tenofovir la pacienții infectați cu HIV: o revizuire a dovezilor. Am J Rinichi Dis. 2011;57:773–80.