Rolurile de protecție renală ale acidului lipoic în bolile de rinichi

Abstract:Rinichiul este un organ crucial care elimină deșeurile metabolice și reabsoarbe elementele nutritive. De asemenea, participă la reglarea tensiunii arteriale, la menținerea echilibrului electrolitic și la homeostazia pH-ului sângelui, precum și la eritropoieza și maturarea vitaminei D. Datorită unei sarcini atât de grele, rinichiul este un organ care necesită energie și este expus în mod constant la insulte endogene și exogene, ducând la dezvoltarea fie aleziuni renale acute(AKI) sauboală cronică de rinichi(CKD). Cu toate acestea, nu există tratamente terapeutice pentru a trata eficient AKI sau CKD. Prin urmare, sunt necesare urgent abordări terapeutice noi pentru combaterea leziunilor renale. Acest articol de revizuire discută rolul acidului -lipoic (ALA) în prevenirea și tratarea bolilor de rinichi. Ne concentrăm asupra diferitelor modele animale de leziuni renale prin care mecanismele renoprotective de bază ale ALA au fost dezvăluite. Modelele animale acoperite includ nefropatia diabetică, leziunea renală indusă de sepsis, leziunea ischemică renală, obstrucția ureterală unilaterală și leziunile renale induse de acid folic și metale precum cisplatină, cadmiu și fier. Evidențiem mecanismele comune ale acțiunilor de protecție renală ale ALA, care includ scăderea daunelor oxidative, creșterea capacităților antioxidante, contracararea inflamației, atenuarea fibrozei renale și atenuarea morții celulelor nefronice. Prin aceste mecanisme ALA își realizează funcția biologică de atenuare a leziunilor renale și de îmbunătățire a funcției renale. Cu toate acestea, subliniem, de asemenea, că vor fi necesare studii mai cuprinzătoare, preclinice și clinice pentru a face ALA un agent terapeutic mai bun pentru vizarea tulburărilor renale.

Cuvinte cheie: acid lipoic;leziuni renale acute; boală cronică de rinichi; boli renale diabetice; nefropatie diabetica; nefroprotecție

CLICK AICI PENTRU CISTANCHE PENTRU TRATAMENTE CKD

1. Introducere

Rinichiul este un organ vital, participând la menținerea echilibrului electrolitic, stabilitatea pH-ului sângelui, eliminarea deșeurilor metabolice și reabsorbția nutrienților și mineralelor [1,2]. Rinichiul este, de asemenea, implicat în eritropoieza, maturarea vitaminei D și reglarea tensiunii arteriale [3]. În condiții patofiziologice, cum ar fi postul, înfometarea pe termen lung și rezistența la insulină, rinichiul poate, de asemenea, regenera glucoza prin gluconeogeneză folosind molecule precursoare precum glicerol, alanina, piruvat și lactat [4]. Ca atare, rinichiul are întotdeauna o sarcină mare de muncă și este astfel expus la numeroși factori de risc care pot provoca boli sau leziuni renale. Există două tipuri de boli de rinichi: boala renală cronică (IRC) [5] și leziunea renală acută (IRA) [6]. BRC apare atunci când există o scădere treptată a funcției renale pentru mai mult de 3 luni din cauza leziunilor filtrării glomerulare și a leziunilor tubulare [7]. S-a estimat că până în 2040, CKD va deveni a cincea cauză de deces la nivel mondial [8]. Pe de altă parte, AKI apare atunci când există o scădere rapidă a funcției renale pentru mai puțin de 3 luni, iar acest lucru este indicat de acidoză, supraîncărcare lichidă și anomalii ale electroliților și modificări hematologice [7]. Se știe, de asemenea, că persoanele cu CKD pot avea un risc crescut de AKI [8]. În prezent, nu există produse farmaceutice care să vindece AKI sau CKD. În timp ce dializa renală este adesea folosită pentru a preveni deteriorarea ulterioară a rinichilor și pentru a menține funcția acestora, înlocuirea renală poate fi ultima soluție pentru supraviețuirea pacientului. Prin urmare, dacă sunt necontrolate, AKI și CKD pot duce la insuficiență renală, care crește semnificativ morbiditatea și mortalitatea [7,9]. Prin urmare, există o nevoie nesatisfăcută în combaterea bolilor de rinichi.

Pentru a combate bolile de rinichi, au fost explorate numeroase abordări terapeutice [10–13]. Acestea includ compuși exogeni și endogeni, manipulări dietetice, modularea căilor metabolice, abordări cu celule stem și procese de semnalizare celulară [10,11,14-21]. În acest articol de recenzie, ne vom concentra asupra rolului acidului lipoic în prevenirea și ameliorarea leziunilor renale. În special, ne vom concentra asupra studiilor care utilizează modele animale pentru a explora efectele protectoare ale acidului lipoic asupra leziunilor renale. Aceste modele animale de leziuni renale includ boala renală diabetică sau nefropatia diabetică, leziunea renală de ischemie-reperfuzie, leziunea renală indusă de sepsis, leziunea renală indusă de obstrucția ureterală unilaterală (UUO), cisplatină.leziuni renale induse, leziuni renale induse de cadmiu, folicleziuni renale induse de acid, șileziune renală acută indusă de fier(Figura 1).

Figura 1. Modelele animale de leziuni renale sunt discutate în acest articol. Aceste modele includ atât leziuni renale acute, cât și boli renale cronice.

2. Acid alfa-lipoic

ALA este un compus ditiol natural [22]. Este un cofactor pentru -cetoglutarat dehidrogenază, aminoacid dehidrogenază cu lanț ramificat și piruvat dehidrogenază [23–25] (Figura 2). Prin urmare, ALA este un modulator de energie [26,27] (Figura 3). Mai mult, datorită capacității sale de a face schimb de grupări tiol cu ​​alte molecule care conțin tiol, cum ar fi glutationul și resturile de cisteină ale proteinei, ALA este cunoscut și ca un modulator redox [26-28] (Figura 3). ALA este adesea menționat ca un antioxidant universal, deoarece poate acționa ca un antioxidant atât în ​​condiții lipofile cât și hidrofile pentru a reduce produsele secundare ale metabolismului oxidativ, cum ar fi speciile reactive de oxigen (ROS) și speciile reactive de azot (RNS) (Figura 4) [29] ]. ALA poate, de asemenea, chela metale precum zincul, fierul și cuprul și poate regenera antioxidanții endogeni - cum ar fi glutationul - și antioxidanții de vitamine exogene - cum ar fi vitaminele C și E - cu efecte secundare minime [30] (Figura 4). Mai important, ALA poate inhiba, de asemenea, inflamația prin țintirea NF-KB și scăderea eliberării de citokine inflamatorii (Figura 4). Prin urmare, s-a demonstrat că prin eliminarea radicalilor liberi de oxigen, ALA ar putea crește funcția glomerulară și poate scădea inflamația renală [31]. Studiile au arătat, de asemenea, că tratamentul cu ALA poate reduce leziunea renală acută prin scăderea azotului ureic din sânge,nivelul creatininei necroza tumoralafactor-alfa (TNF-), interleukină-6 (IL{-6) și interleukina{-1 beta (IL{-1 ), prin urmarescăderea endotelinei-1vasoconstricție, difuzie de neutrofile și inflamație în rinichi.

Figura 2. Acidul lipoic este un cofactor al complexului mitocondrial 2-cetoacid dehidrogenază, incluzând complexul piruvat dehidrogenază, complexul -cetoglutarat dehidrogenază și complexul de aminoacid dehidrogenază cu lanț ramificat. Subunitatea E1 este 2-cetoacid decarboxilază folosind TPP ca cofactor; subunitatea E2 este o dihidrolipoamidă aciltransferază folosind acid lipoic ca cofactor; subunitatea E3 este o dihidrolipoamidă dehidrogenază, care utilizează NAD+ ca acceptor de electroni pentru oxidarea grupării lipoil legate de subunitatea E2. E3 catalizează formarea formei oxidate de acid lipoic și generează între timp NADH [32–34].

Figura 3. Acidul lipoic este implicat în schimburile tiol-disulfură care modulează starea redox și energetică a celulei.

Figura 4. Acțiunile biologice ale acidului lipoic și mecanismele potențiale ale acestuia, care includ regenerarea glutationului, vitaminele C și E, eliminarea ROS, chelarea ionilor metalici și puterea antiinflamatoare

3. Rolurile protectoare ale acidului lipoic (ALA) în leziunile renale

Tulburările renale pot fi induse de o serie de insulte, cum ar fi diabetul, reperfuzia ischemică, toxicitatea medicamentelor, mediile de contrast și medicamentele [7]. Dacă nu este controlată, AKI poate duce la insuficiență renală cu o rată a mortalității de 20% [25]. AKI se caracterizează prin creșterea creatininei serice, oligurie și prezența markerilor de afectare a rinichilor, cum ar fi albuminuria, anomalii electrolitice datorate tulburărilor tubulare sau leziuni structurale observate în imagistică sau histologie [9]. Profilaxia ALA s-a dovedit că scade scorurile leziunii tubulare renale, markerii de afectare urinară, deteriorarea structurală a creatininei serice și crește filtrarea glomerulară [35]. În secțiunile următoare, vom discuta efectele nefroprotective și mecanismele de protecție subiacente ale ALA într-o varietate de modele animale de leziuni renale, așa cum este indicat în Figura 1.

3.1. Nefropatie diabetica

Nefropatia diabetică (DN), cunoscută și sub numele de boală renală diabetică (DKD) [36–38], este o cauză majoră a IRC și a insuficienței renale în stadiu terminal la pacienții diabetici [39–41]. A fost bine stabilit că disfuncția mitocondrială contribuie la DKD, iar mitocondria este o țintă pentru combaterea DKD [42-44]. DN poate fi considerată o complicație microvasculară a diabetului zaharat de tip 1 sau tip 2 [7,41]. Această boală renală diabetică se caracterizează printr-o scădere a filtrării glomerulare, proteinurie și fibroză renală [7]. Hiperglicemia crește stresul oxidativ, ducând la supraproducția timpurie a speciilor reactive de oxigen (ROS) [45] și dereglarea căilor metabolice ale glutationului [7]. Malondialdehida (MDA) este produsul final al peroxidării lipidelor și a fost folosită în mod obișnuit ca un bun marker al radicalilor liberi și al stresului oxidativ [46-49]. Studiile au arătat că pre-tratamentul cu ALA a scăzut conținutul de MDA și a ameliorat stresul oxidativ renal [32,50]. S-a demonstrat că lipoamida, un derivat al ALA, inhibă fibroza renală în diabet, prin îmbunătățirea funcției mitocondriale și prin reglarea expresiei activării factorului transcripțional al receptorului X retinian alfa [51]. Într-un model de diabet la șobolan indus de nicotinamidă împreună cu streptozotocină, o abordare care necesită mai puțin timp în crearea modelelor de diabet cu rozătoare [52], Dugbartey și colab. au demonstrat, de asemenea, că mecanismul de protecție renală al ALA implică activarea sistemului renal cistationin-lază/hidrogen sulfurat [53]. S-a demonstrat, de asemenea, că ALA are un efect sinergic asupra atenuării nivelurilor serice de citokine inflamatorii și îmbunătățirii funcției renale la animalele diabetice atunci când este combinată cu inhibitorul receptorului de angiotensină II valsartan [54]. Figura 5 prezintă dovezi convingătoare ale colorării histologice că ALA prezintă efecte protectoare puternice asupra rinichilor diabetici într-un model animal cu diabet de tip 2 [55] mecanismul de nefroprotecție a ALA în diabet este capacitatea sa de a activa calea de semnalizare Nrf2, ceea ce duce la reglarea în creștere a celei de-a doua. proteine ​​citoprotectoare de fază, cum ar fi hemoxigenaza-1 (HO-1) și NAD(P)H chinona dehidrogenaza 1 (NQO1) [56–58]. Trebuie subliniat că, în timp ce ALA este nefroprotector în boala renală diabetică, poate impune efecte pro-oxidante sau toxice și ar putea să nu servească drept inductor Nrf2 în anumite condiții fiziopatologice [59-61]. În plus, în timp ce ALA s-a considerat că activează căile de semnalizare a insulinei pentru a combate diabetul [28] și s-a demonstrat că previne tulburările cardiometabolice induse de fructoză și disfuncția renală [62], s-a raportat, de asemenea, că ALA ar putea doar atenua proteinuria și oxidarea. stres fără încetinirea progresiei insuficienței renale diabetice [63].

3.2. Leziuni renale induse de sepsis

Sepsisul este potențial o afecțiune patologică care pune viața în pericol datorită unui răspuns inflamator excesiv la infecția bacteriană [64-66]. Sepsisul sever poate provoca insuficiențe multi-organe, rinichiul fiind organul cel mai afectat [67,68]. S-a estimat că aproape 50% dintre pacienții cu septicism ar dezvolta leziuni renale acute și nu există tratamente eficiente pentru AKI septic [69]. În această privință, numeroși cercetători au evaluat cuprinzător valorile protectoare și terapeutice ale ALA în AKI indusă de sepsis modelată prin injectarea de lipopolizaharide, deși au fost utilizate ocazional AKI septic indus de puncția și ligatura cacală (CPL) [22,70]. S-a demonstrat că ALA poate proteja împotriva leziunilor renale septice prin îmbunătățirea autofagiei [71]. Mai mult, ALA poate, de asemenea, ameliora AKI indusă de sepsis prin contracararea inflamației prin inhibarea căii de semnalizare NF-KB [72], atenuând stresul oxidativ mitocondrial și păstrând schimbătorul Na+/H+ de tip 3 și expresia acvaporinei 2 în rinichi [73] . ALA poate inhiba, de asemenea, eliberarea factorului de necroză tumorală-, interleukinei (IL)-6 și IL{-1 în ser și suprima expresia sintetazei de oxid nitric inductibil [22] în AKI septic. Prin urmare, ALA ar putea fi un produs natural promițător pentru tratamentul AKI septice.

3.3. Reperfuzie ischemică renală

Ischemia apare atunci când există o scădere a perfuziei sanguine și fluxul sanguin către organe este redus [74]; acest lucru se datorează multor cauze, cum ar fi trombi, traumatisme și ateroscleroză [75]. Pentru a preveni afectarea tisulară și necroza, ischemia este rezolvată prin reperfuzie [75]. Deși reperfuzia ischemică este esențială pentru prevenirea necrozei tisulare, ea poate provoca, de asemenea, inflamație și o creștere a speciilor reactive de oxigen și a speciilor reactive de azot [75-77]. Studiile au arătat că pretratamentul ALA poate ameliora deteriorarea rinichilor, retinei, sistemului nervos, ficatului, intestinelor și multe altele [75]. Mecanismele de protecție subiacente ale ALA în leziunile renale de ischemie-reperfuzie pot fi multifactoriale, inclusiv contracararea daunelor oxidative [32,75] și reglarea în jos a canalelor, enzimelor și transportatorilor, cum ar fi acvaporinele și transportorii de sodiu, precum și ATPaza sodiu-potasiu și izoforme de oxid nitric sintază [78]. ALA poate proteja, de asemenea, leziunile renale de ischemie-reperfuzie prin atenuarea infiltrației neutrofile și inhibarea eliberării mediatorilor inflamatori [79]. Studiile au demonstrat, de asemenea, că leziunile structurii corticale renale induse de leziunea ischemiei-reperfuzie ale membrelor pot fi ameliorate de ALA [80] și ALA, iar atunci când sunt combinate cu inhibitorul de xantin oxidază febuxostat, prezintă efecte protectoare superioare asupra leziunii renale de ischemie-reperfuzie [81] . ALA poate preveni, de asemenea, disfuncția renală și leziunea renală prin suprimarea supraexpresiei endotelinei-1 în leziunea de reperfuzie-ischemie renală [82].

3.4. Obstrucție ureterală unilaterală (UUO)-leziune renală indusă

Modelul animal de obstrucție ureterală unilaterală (UUO) a leziunii renale a fost utilizat pe scară largă pentru a investiga mecanismele leziunii renale și valorile terapeutice ale numeroși agenți [83–87]. Acest model are anumite avantaje prin faptul că este o tulburare normotensivă nonuremică în absența oricărei injurii aparente inflamatorii sau toxice la nivelul rinichilor [88]. Mai mult decât atât, modelul UUO al leziunii renale este, de asemenea, un model bun pentru studierea fiziopatologiei fibrozei renale [89–93]. Prin urmare, modelul UUO al leziunii renale poate imita îndeaproape patofiziologia de bază a leziunii renale obstructive umane [94,95]. ALA s-a dovedit a fi renoprotector împotriva leziunilor renale induse de UUO [88]. Wongmekiat și colab. au descoperit că atunci când ALA (60/mg/kg greutate corporală) a fost administrată șobolanilor prin injecție ip cu două zile înainte de inducerea UUO și a continuat timp de o săptămână după UUO, disfuncția renală indusă de UUO, stresul oxidativ și producția de oxid nitric și transformarea factorul-1 au fost mult atenuate de tratamentul cu ALA [88]. În plus, s-a demonstrat că ALA ameliorează tranziția epitelial-mezenchimală într-un model de șoarece de leziune renală UUO [96]. Aceste studii demonstrează astfel că ALA este nefroprotector împotriva leziunilor renale induse de UUO.

3.5. Nefrotoxicitate indusă de cisplatină

Cisplatina este un medicament pentru chimioterapie care tratează cancerul prin pătrunderea în celulele tumorale, eliberarea de ioni de clorură și devenind hidratat pentru a se lega cu ADN și a forma aducti ADN pentru a inhiba replicarea celulelor tumorale [97,98]. Cu toate acestea, medicația cu cisplatină are multe efecte secundare, cum ar fi ototoxicitatea, neurotoxicitatea, nefrotoxicitatea, greața și vărsăturile [35,97-99]. Nefrotoxicitatea apare deoarece cisplatina este absorbită de celulele tubulare proximale și se poate concentra de până la cinci ori mai mult decât cisplatina din ser [35,97]. Nefrotoxicitatea cisplatinei duce la scăderea clearance-ului creatininei, creșterea nivelului creatininei serice, creșterea nivelului de uree, creșterea producției de urină și scăderea ratei de filtrare glomerulară 100,1011. Cisplatina scade, de asemenea, antioxidanții glutation S-transferaza, glutation peroxidaza și superoxid dismutaza, provocând o creștere a ROS și a markerilor oxidativi, cum ar fi MDA derivați din peroxidarea lipidelor [35,100,102]. Tubulii proximali din rinichi conțin cantități mari de mitocondrii (35). Cisplatina hidrolizată creează un metabolit cu o sarcină pozitivă, iar acesta se acumulează în mitocondrii datorită moleculelor încărcate negativ ale mitocondriilor, creând niveluri ridicate de stres oxidativ (35) Pentru a gestiona acest lucru, mitocondriile utilizați antioxidanți endogeni, cum ar fi acidul lipoic pentru a reduce ROS (351. Studiile au arătat că ALA protejează celulele renale împotriva toxicității cisplatinei (98], scade deteriorarea structurală a tubului proximal și crește filtrarea glomerulară în rinichi (99,103). ALA s-a dovedit, de asemenea, că scad concentrațiile plasmatice ale creatininei și debitul de urină, cresc clearance-ul creatininei și osmolalitatea urinei și normalizează excreția de sodiu în leziunea renală cu cisplatină [101].

3.6. Nefrotoxicitate indusă de acid folic

Nivelurile ridicate de acid folic pot provoca leziuni tubulare prin detașarea și dilatarea celulelor tubulare [104], ducând la moartea celulei [105]. Ferroptoza este un tip de moarte celulară cauzată de peroxidarea fierului și a lipidelor care apare în timpul AKI indusă de acid folic [106]. Atunci când în organism sunt prezente cantități mari de fier, se generează ROS, care provoacă peroxidarea lipidelor, lezează membranele lipidice și provoacă moartea celulelor [105]. S-a stabilit că efectele antioxidante ale ALA au dus la renoprotecția împotriva leziunilor renale induse de acid folic [105]. În studiul realizat de Li și colab., nu a existat o diferență semnificativă între dozele mici și dozele mari de ALA, ceea ce indică faptul că beneficiile ALA nu sunt dependente de doză [105]. În plus, ALA poate funcționa prin blocarea p53 de la provocarea feroptozei și prin reglarea în creștere a exportatorilor de fier de ferritină și feroportină, prevenind astfel AKI indusă de acid folic [105]. Figura 6 prezintă histologic vizualizarea protecției ALA împotriva leziunii renale induse de acid folic [105].

3.7. Nefrotoxicitate indusă de cadmiu

Cadmiul este un metal greu toxic natural care provoacă nefrotoxicitate [104,107–109]. Nefrotoxicitatea indusă de cadmiu crește nivelurile de MDA, provocând leziuni mitocondriilor renale și cortexului renal [110]. De asemenea, s-a demonstrat că cadmiul scade glutation antioxidant (GSH), glutation peroxidaza, catalaza și superoxid dismutaza (SOD) [110].

Tratamentul cu ALA a funcționat ca un antioxidant pentru a scădea MDA și apoptoza și chelarea cadmiului pentru a reduce deteriorarea cadmiului la rinichi [111]. ALA a scăzut, de asemenea, stresul oxidativ, a promovat enzimele endogene legate de glutation și a prevenit apoptoza mitocondrială în leziunile renale induse de cadmiu [110–112].

3.8. Leziune renală acută indusă de fier

S-a considerat că fierul contribuie atât la AKI, cât și la IRC [113–118]. Într-adevăr, s-a observat că tubii renali sunt expuși la niveluri ridicate de fier la pacienții cu boală de rinichi, ceea ce se datorează probabil unei filtrări crescute a fierului și a proteinelor care conțin fier prin aparatul glomerular [114,117,119]. De asemenea, fierul poate agrava boala renală diabetică prin creșterea stresului oxidativ [120,121]. Prin urmare, modelele animale de leziuni renale induse de fier au fost un instrument valoros în studierea mecanismelor leziunii renale induse de fier și în testarea efectelor terapeutice ale produselor naturale sau medicamentelor farmaceutice [122-125]. În acest sens, ALA s-a dovedit a fi nefroprotector în leziunile renale induse de ioni [126,127]. Într-un model de leziuni renale de șobolan cu supraîncărcare cu fier, s-a descoperit că ALA prezintă efecte antioxidante prin atenuarea daunelor oxidative [128]. De asemenea, s-a descoperit că ALA inhibă semnalizarea p38 MAPK și expresia NADPH oxidazei 4 în leziunile renale induse de fier [127]. Trebuie remarcat faptul că toate aceste efecte protectoare ale ALA în leziunile renale induse de fier se pot datora parțial proprietății sale de chelare a fierului [128-131], care scade disponibilitatea fierului liber.

Serviciu de sprijin:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Magazin:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop