Cercetări privind medicina tradițională chineză pentru sănătatea intestinului și depresia.

Rezumat: Depresia post-accident vascular cerebral (PSD) este o complicație importantă și o sursă de suferință la pacienții cu accident vascular cerebral, cu o prevalență ridicată, un debut insidios și ușor de trecut cu vederea, ceea ce poate reduce grav calitatea generală a vieții pacienților, împiedică procesul de reabilitare post-accident vascular cerebral și poate avea un impact semnificativ asupra funcționării normale a sistemului nervos. Cercetările actuale au descoperit că apariția depresiei post-accident vascular cerebral este strâns legată de microorganismele intestinale umane (GM). Un număr mare de experimente pe animale existente și studii clinice au arătat că GM afectează PSD în principal prin funcția axei hipotalamice-hipofizare-suprarenale (HPA), răspuns inflamator, transmitere neurotransmițător, nerv vagus, metabolism lipidic și neurotrofon derivat din creier (BDNF). Polygala tenuifolia Willd, Pueraria Lobata (Willd), Cistanche Deserticola Ma și Schisandra Chinensis (Turcz.) Și complexele de medicină din plante chinezești din Shugan Jieyu Capsule, Xiaoyao San (Xys), Kai-Xin-San (Kxs), Yueju Wan, Gardenia Jasminodes J decoction (YXJYD), and Shugan Hewei Decoction (SGHWD), to reveal that the Chinese medicines and the Chinese medicine compound affect GM and thus participate in the multilevel targeted treatment of depression from several aspects such as inhibiting inflammatory response, regulating the HPA axis, and increasing the secretion of neurotransmitters such as 5-hydroxytryptophan ({5- ht) în creier, în speranța că poate oferi un nou proces de gândire și strategie pentru prevenirea și tratarea depresiei de către medicamentele tradiționale chineze.

Cistanche pentru depresie

 

Cuvinte cheie:Depresie post-accident vascular cerebral; Microbiota intestinală; Mecanisme; Medicina tradițională chineză; Anti-depresiune

 

Introducere

Depresia post-accident vascular cerebral (PSD) poate fi cauzată de o varietate de factori, incluzând accident vascular cerebral cu emisfera cerebrală sau deficite neurologice focale în trunchiul creierului, ceea ce duce la efecte psihologice dăunătoare, cum ar fi depresia, sinuciderea și pierderea de interes, precum și o serie de manifestări clinice [1]. PSD împiedică serios recuperarea funcției neurologice, prelungește timpul de tratament, reduce calitatea generală a vieții și impune o povară economică grea pacienților [2].
Fiziopatologia PSD implică în principal neurotransmițători și factori inflamatori, disfuncție hipotalamică-hipofizară-suprarenală (HPA), metabolismul lipidic anormal și scăderea nivelurilor de factor neurotrofic derivat din creier (BDNF). Disfuncția intestinală și tulburările de microbiota intestinală (GM) cauzate de accident vascular cerebral pot participa la patogeneza PSD prin mai multe mecanisme care implică sistemele imune, endocrine și nervoase (figura 1). Studiile au arătat [3] că există un dezechilibru între depresie și GM, iar îmbunătățirea acestui dezechilibru poate beneficia de pacienții cu depresie. Prin urmare, explorarea corelației dintre PSD și GM și utilizarea GM ca țintă terapeutică potențială pentru pacienții cu PSD poate oferi o bază teoretică rezonabilă și eficientă pentru tratament.
PSD are o incidență clinică ridicată și afectează serios prognosticul pacienților cu AVC. Prin urmare, diagnosticul și tratamentul în timp util și precis au o semnificație clinică deosebită. Medicina occidentală folosește în principal antidepresive orale pentru tratament, dar există multe reacții adverse, cum ar fi ciclul de tratament lung, respectarea slabă a pacientului și recidiva ușoară. Cercetările moderne au efectuat cercetări ample asupra PSD din perspectiva axei creierului-gut, confirmând că medicina chineză poate regla compoziția și metabolismul GM și are o eficacitate semnificativă în tratamentul depresiei. Prin urmare, acest articol își propune să rezume relația dintre GM și PSD, precum și progresul cercetării medicinei chineze în exercitarea efectelor antidepresive prin reglarea GM și așteaptă cu nerăbdare potențialul medicinei chineze în tratamentul PSD în viitor, pentru a oferi o bază teoretică pentru tratamentul PSD și a altor boli neurologice.

 

 

 

1. Efectul GM asupra PSD

Tractul gastrointestinal uman conține o varietate de microorganisme care mențin homeostaza prin reglarea imunității, digestiei, metabolismului și funcției neuronale și este adesea denumită „al doilea creier”. Întreruperea echilibrului GM poate afecta sistemul nervos central (SNC) prin diferite căi de conducere. Axa creierului-gut este o cale de reglare bidirecțională între sistemul nervos central și tractul gastrointestinal, conectându-le prin mecanisme multiple, cum ar fi neurotransmisie, semnalizare hormonală, răspuns imun și semnalizare moleculară [4]. Axa creierului-gut [5] implică conexiuni între nervul vag, sistemul imunitar și metaboliții microbieni. În sistemul gastrointestinal uman, GM joacă un rol important în transmiterea semnalelor către sistemul nervos central direct sau indirect de-a lungul axei creierului-gut [6]. Studiile au descoperit [7] că GM este asociat cu PSD, în special la persoanele cu factori de sensibilitate la AVC, cum ar fi hipertensiunea, diabetul și hiperlipidemia. Generația GM
Acizii grași cu lanț scurt (SCFA) metabolizați de intestin au funcția de a regla tensiunea arterială, iar gastrina secretată de intestin ajută la menținerea stabilității zahărului din sânge și a nivelului lipidelor din sânge. Răspunsul inflamator după accident vascular cerebral poate perturba integritatea barierei intestinale și echilibrul GM [8]. În plus, factorii inflamatori (inclusiv endotoxinele bacteriene) eliberați de mucoasa intestinală intră în bariera sânge-creier (BBB) ​​a sistemului circulator, provocând deteriorarea și creșterea stresului oxidativ în creier. Activarea axei HPA și a sistemului nervos simpatic poate afecta funcția intestinală, împiedică sinteza neurotransmițătorilor și conducerea nervilor în intestin, afectează prognosticul accidentului vascular cerebral și crește astfel susceptibilitatea la tulburările mentale post-accident vascular cerebral [9].
Stresul exogen și endogen poate activa axa HPA, iar activarea sistemului nervos simpatic și a sistemului nervos enteric poate duce la modificări ale motilității intestinale și permeabilității, ducând în cele din urmă la inflamație intestinală și alte forme de disfuncție intestinală. GM joacă, de asemenea, un rol important în apariția și dezvoltarea depresiei prin afectarea factorilor cheie, cum ar fi axa HPA, nivelurile de neurotransmițător și mediatorii inflamatori. Kang și colab. [10] a constatat că, în comparație cu pacienții cu AVC fără depresie, pacienții cu PSD au avut o incidență mai mare de bacterii dăunătoare; În comparație cu pacienții fără PSD, pacienții cu PSD au avut niveluri mai mari de bacterii dominante (cum ar fi bifidobacterium). Mai jos. Studiile înrudite au confirmat că numărul de microorganisme intestinale, Clostridium, Blautia și Streptococcus la șoarecii model PSD a fost redus, iar o varietate de metaboliți legați de metabolismul lipidic, aminoacizi, carbohidrați și nucleotide s -au schimbat semnificativ. Modificările GM și metabolismul lipidelor sugerează că PSD implică tulburări în GM și metabolismul lipidelor [7,11]. În rezumat, perturbarea GM este strâns legată de patogeneza PSD.

1,1 Tulburarea axei HPA este asociată cu apariția PSD

Axa HPA este o componentă de bază a rețelei neuroendocrine și joacă un rol important în reglarea răspunsului la stres, a nivelurilor endocrine și hormonale [11-13], iar hiperfuncția axei HPA este un mecanism important de depresie. Atunci când se confruntă cu stres, axa HPA este activată, mai întâi hipotalamusul eliberează hormonul care eliberează corticotropina (CRH), care apoi stimulează hipofiza anterioară pentru a secreta hormonul adrenocorticotropic (ACTH).
Cortexul suprarenal secretă cortizolul (COR) sub activarea ACTH și o serie de reacții fiziologice apar în cadrul sistemului nervos simpatic. Odată ce stresorul se oprește, aceste reacții sunt ulterior încheiate printr -un mecanism de feedback negativ [14]. De -a lungul ciclului, nivelurile de cor scad, inhibând astfel eliberarea continuă a ACTH și CRH în hipocamp, ambele jucând un rol important în reglarea emoțiilor. Expresia receptorului glucocorticoid (GR) este mediată de hipocamp și reglează axa HPA prin feedback negativ [15]. Când expresia proteinei GR este reglementată în jos [16], diferitele sale funcții sunt afectate, mecanismul de feedback negativ eșuează, iar axa HPA continuă să fie hiperactivă [17]. Prin urmare, nivelurile crescute ale COR în hipocamp duc la scăderea funcției sistemului 5- HT, reducând astfel expresia neurotrofinelor, ceea ce la rândul său duce la degenerarea neuronală a hipocampului și în cele din urmă depresia [18]. Prin urmare, tulburările axei HPA pot duce la tulburări de secreție CRH, ACTH și COR. Mai multe studii au confirmat că persoanele diagnosticate cu depresie pot arăta niveluri crescute de CRH, COR și ACTH.

1.2 Răspunsul inflamator este asociat cu apariția PSD și afectează GM

Factorii inflamatori sunt asociați cu apariția depresiei și există o corelație între GM și factorii inflamatori. Studiile au arătat [19-23] că o creștere a numărului de enterobacterii poate stimula producerea de factori inflamatori, inclusiv interleukin -6 (il -6), interleukin -22 (IL -22), factor de necroză tumoră- (tnf- Bacteriile intestinale benefice pot reduce eliberarea de factori inflamatori și pot îmbunătăți răspunsurile inflamatorii. Inflamația intestinală mediată de imunitate după accident vascular cerebral poate duce la neurotoxicitate cerebrală, declanșând astfel simptomele depresive [24]. Escherichia coli și enterococi pot pătrunde în sistemul circulator și pot produce endotoxine bacteriene. Aceste endotoxine eliberează citokine [20-22], inclusiv citokine proinflamatorii, cum ar fi tnf-, ifn-, interleukin -1 (il -1) și interleukin -18 (IL -18), care pot intra în creier prin creier prin fluide sau neurale, pasate, stimule Transformarea subtipului M1 microglial și, în final, provoacă neuroinflamarea și depresia. În condiții patologice, factori inflamatori, cum ar fi IL -1, IL -2, IL -6 și proteina C-reactivă cu sensibilitate ridicată (HS-CRP) pot intra în sistemul nervos central prin sânge și transmit semnale inflamatorii către sistemul nervos central [{25}}}]. Aceste semnale activează apoi celulele gliale prin calea NF-κB și pot duce la debutul depresiei. Prin urmare, inflamația poate fi legată de apariția și dezvoltarea PSD. Studiile au arătat [22,24] că există o corelație între dezechilibrul microbiotei și markerii inflamatori la pacienții cu depresie. La șoarecii sensibili, IL -6 poate induce simptome depresive schimbând compoziția GM. După inhibarea receptorilor periferici IL -6, s -a constatat că raportul dintre bacteriile/bacteroasele sesile a fost redus semnificativ [28-29]. Această intervenție poate arăta un efect antidepresiv rapid și de durată. Kang și colab. [10] a constatat că există un dezechilibru al ecologiei GM la pacienții cu PSD, care afectează creșterea bifidobacteriilor, ceea ce poate duce la supraexpresia factorilor inflamatori serici. Prin urmare, rezultatele cercetărilor de mai sus arată că tulburarea GM cauzată de răspunsul inflamator este implicată în apariția și dezvoltarea PSD.

 

1.3 Relația dintre GM, neurotransmițători și PSD

Studiile au arătat [28,30] că pacienții cu PSD au dezechilibru GM și modificări ale sistemului de neurotransmițător monoamină. Deteriorarea GM după accident vascular cerebral poate afecta producția de neurotransmițători și conducerea nervilor, ceea ce poate afecta apariția depresiei. GM este implicat în sinteza neurotransmițătorilor importanți, inclusiv acid gamma-aminobutiric (GABA), serotonină (5- HT), dopamină (DA) și norepinefrină (NE). Acești neurotransmițători sunt probabil să afecteze starea de spirit, comportamentul și funcția cognitivă a gazdei [31-32] și afectează sistemele nervoase centrale și periferice prin mecanisme directe și indirecte implicate în reglarea nivelurilor de neurotransmițător [10]. Loubinoux și colab. [1] a demonstrat că pacienții diagnosticați cu PSD au prezentat niveluri reduse 5- HT în comparație cu pacienții care nu sunt depresivi. Tulburarea GM poate perturba nivelurile periferice 5- ht, afectând astfel ciclul glutamat-glutamină-gab în hipocamp și ceea ce duce la tulburări de dispoziție [33].

După accident vascular cerebral, a fost observată o prevalență crescută a pepticoccaceae la cecum șoareci, în timp ce proporția de Prevotella spp a scăzut. Această modificare poate fi cauzată de creșterea eliberării de NE și scăderea celulelor producătoare de mucină, ceea ce sugerează că poate exista o relație între GM și neurotransmițători în dezvoltarea PSD [34]. Ji și colab. [31] a constatat că nivelurile de serotonină, DA și NE în lobul frontal și hipocampul șobolanilor PSD au fost semnificativ mai mici decât cele la șobolani care nu sunt depresivi cu accident vascular cerebral. Expresia factorului de creștere a fibroblastului -2 (FGF -2) proteină și mRNA în lobul frontal a fost semnificativ scăzută, în timp ce nu a existat o diferență semnificativă în expresia în hipocamp.
Aceste rezultate indică faptul că tulburarea neurotransmițătorilor monoaminei și a expresiei scăzute a FGF -2 la șobolani PSD pot fi legate de debutul PSD. Savignac și colab. [35] a constatat că bifidobacteriile pot obține în mod eficient efecte antidepresive prin creșterea concentrației de neurotransmițător monoamină 5- hidroxitriptamină în creier. Liu și colab. [36] a observat că șoarecii supuși stresului de reținere au arătat comportamente asemănătoare depresive și niveluri crescute de corticosteron seric. Prin urmare, se poate dovedi că GM și neurotransmițătorii sunt strâns legate de PSD.

 

1.4 Nervul vag este mediul dintre GM și PSD

Studiile înrudite au arătat [37-38] că nervul vag determină comunicarea dintre GM și SNC prin substanțe neuroactive produse de microorganisme intestinale. Comportamentele depresive și anxioase sunt reglementate de nervul vag [39]. GM joacă un rol important în producerea de neurotransmițători, permițându -i să comunice cu creierul prin nervul vag. Deteriorarea sistemului nervos central poate duce la pierderea neuronilor între mucoasa intestinală și mușchi, ceea ce duce la reducerea conexiunilor sinaptice și a semnalelor afectate de nervul vag, ceea ce poate induce simptome depresive [37,39,40]. Nervul vag este implicat în comunicarea bidirecțională dintre creier și sistemul GM, care poate fi legat de apariția depresiei.
Diafragma dintre creier și cortexul cerebral este controlată de nervul vag. Studiile au arătat că vagotomia subfrenă (SDV) are un efect asupra producției de GM la șoarecii care dezvoltă simptome asemănătoare depresiei după injectarea lipopolizaharidei (LPS).

 

Depresia are un anumit impact asupra depresiei induse de LPS la șoareci [39], în timp ce nu au fost observate simptome depresive asemănătoare la șoarecii SDV. SDV a împiedicat comportamentul depresiv la șoarecii ChrNA7 KO și a redus expresia proteinelor sinaptice în cortexul prefrontal medial (MPFC). Aceste descoperiri sugerează că șoarecii chrNA7 KO prezintă comportamente asemănătoare depresive prin nervul vag, o parte a axei gut-microbe-creier [41]. Astfel, există o corelație clară între GM și nervul vag, ceea ce sugerează că ambele pot juca un rol în dezvoltarea și progresia PSD.

 

1.5 Relația dintre tulburările de metabolism lipidic și GM și PSD

GM este implicat în apariția și dezvoltarea PSD, iar mecanismul său poate fi legat de reglarea metabolismului lipidic. Diferențe semnificative în profilurile microbiene și metabolice au fost observate la șobolani PSD, incluzând glutamat, maleat, 5- metiluridină, cianamidă, acetilalanină și 5- metoxitriptamină. Studiile au descoperit că tulburările metabolomicelor fecale la șobolanii PSD se datorează în principal metabolismului anormal al lipidelor, aminoacizilor, carbohidraților și nucleotidelor [32,42]. Analiza spectrometriei de cromatografie lichidă a arătat că 10 genuri bacteriene (aparținând în mare parte bacteriilor de sterol) au fost modificate semnificativ la șobolani accident vascular cerebral în comparație cu șobolanii de control și trei SCFA (butirat, acetat și valerat) au fost semnificativ crescute. este în scădere. Jiang și colab. [43] a arătat că modificările GM ale șobolanilor PSD legați de aceste SCFA au fost mai evidente. Cincizeci și șapte de metaboliți lipidici au fost modificați semnificativ în PFC de șobolani PSD în comparație cu șobolanii de control și accident vascular cerebral. PSD mare
Modificările SCFA la șoareci au fost, de asemenea, asociate semnificativ cu majoritatea metaboliților lipidici perturbați din PFC. Aceste descoperiri sugerează că SCFA -urile pot juca un rol de mediere în comunicarea dintre intestin și creier. Explorarea relației dintre ciuperci, SCFA și metabolismul lipidelor poate oferi idei noi pentru studierea în continuare a mecanismelor de bază ale axei creierului și PSD.

1,6 corelație între nivelurile BDNF și GM și PSD

BDNF este un membru al familiei factorilor neurotrofici și acționează prin receptorul factorului neurotrofic tirozin kinaza B (TRKB). BDNF și TRKB promovează în comun adeziunea, migrația, proliferarea și activarea căilor de angiogeneză și apoptoză [5]. Yang și colab. [44] a constatat că accidentul vascular cerebral poate duce la tulburări GM, iar tulburările GM pot induce depresie afectând nivelurile BDNF. BDNF și TRKB sunt prezente în celulele epiteliale intestinale, celulele gliale intestinale și neuronii și joacă un rol în reglarea senzației și mișcării intestinale. Tulburările GM cauzate de accident vascular cerebral afectează nivelurile de expresie ale BDNF și TRKB, iar acești doi factori sunt strâns legați de apariția depresiei [45]. Jiang și colab. [42] a observat că activitatea proteinei de legare a elementului de răspuns al factorului de transcripție (CREB) și a căii de semnalizare a acesteia BDNF/TRKB a fost redusă a fost redusă în celulele hipocampale ale șobolanilor PSD. 17- Tratamentul cu estrogen a îmbunătățit semnificativ comportamentul depresiv și a îmbunătățit activitatea căilor de semnalizare CREB și BDNF/TRKB. Aceste rezultate indică faptul că calea de semnalizare CREB/BDNF/TRKB poate fi implicată în formarea PSD la șobolani. În rezumat, accidentul vascular cerebral poate schimba compoziția și metabolismul GM. GM stabilește un ecosistem complex prin metaboliții și activitatea imunitară, precum și interacțiunea sa cu gazda, care afectează în cele din urmă apariția, dezvoltarea și prognosticul accidentului vascular cerebral și bolile mentale concomitente.