Progresul cercetării asupra nefritei imune în 2023Ⅴ

Glomerulonefrita membranoproliferativă (MPGN)

(1) HLA-DR17 poate fi un factor predictiv pentru boala renală în stadiu terminal cauzată de MPGN

Echipa profesorului Halimat Afolabi de la Școala de Medicină a Universității Stanford din California a publicat un studiu asupra serotipurilor antigenului leucocitar uman (HLA) în MPGN în Am J Kidney Dis. Dintre cele 58 de serotipuri HLA testate, 18 au fost legate de boala în stadiu terminal cauzată de MPGN. Boala de rinichi este asociată, iar HLA-DR17 are cea mai puternică corelație atât la pacienții de culoare neagră, cât și la cei albi. Ca subtip de MPGN, niciun serotip HLA nu este asociat în mod semnificativ statistic cu boala renală în stadiu terminal cauzată de grupul bolii de depozit dens (DDD), sugerând că patogenia de bază a MPGN și DDD poate fi diferită. Adam P. Levine și colab. a efectuat un GWAS pe MPGN în 2020 și a concluzionat că genotipul HLA este asociat cu MPGN, dar puține studii au dovedit acuratețea acestei analize de atunci. Acest studiu este cel mai mare studiu până în prezent privind asocierea MPGN cu DDD și HLA, dar raritatea bolii limitează dimensiunea eșantionului de studiu, mai ales atunci când este stratificat după rasa specificată. Prin urmare, acest studiu poate să nu aibă suficientă putere pentru a verifica corelația HLA.

Faceți clic pe Cistanche pentru boală de rinichi

(2) Prezența unor variante rare în genele complementului este asociată cu un prognostic renal prost în MPGN

În noiembrie 2023, Sophie Chauvet și alții au publicat un studiu privind corelația dintre factorii genetici ai complementului și prognosticul MPGN în Jurnalul Societății Americane de Nefrologie Clinică. Datele epidemiologice, clinice și imunologice și rezultatele renale au fost colectate retrospectiv prin screening-ul a 3 gene complement: CFH, CFI și C3 în 296 de cazuri de nefropatie C3 (C3G) și 102 cazuri de MPGN mediată de complexul imun. Cincizeci și trei de variante rare diferite au fost identificate la 66/398 (17%) pacienți, inclusiv 30 (57%), 13 (24%), 10 (19%) și 38 specii (72%) variante care au fost clasificate ca patogene . Caracteristicile clinice și histologice ale celor 3 grupuri de variante au fost similare, iar rezultatele renale au fost slabe, indiferent de vârsta la debut și de tratamentul primit. 65% (43/66) dintre pacienții cu variante rare au atins insuficiență renală după o medie de 41 (19-104) luni, în timp ce 28% (55/195) din grupul fără variante au atins insuficiență renală la o medie de 34 (12-143) luni. insuficiență, prin care prezența unor variante rare în genele complementului este considerată a fi asociată cu supraviețuirea renală slabă.

(3) Inhibitori de complement pentru tratamentul MPGN

Marina Noris și Giuseppe Remuzzi revizuiesc standardele actuale de tratament pentru MPGN în numărul din august 2023 al Nephrol Dial Transplant, discutând despre patofiziologia, diagnosticul, predicția prognostică și tratamentul C3G și MPGN asociat complexului imun (IG-MPGN). dezvoltări noi. Pe lângă inhibitorii de bază ai enzimei de conversie a angiotensinei/blocantele receptorilor angiotensinei II, pacienții cu sindrom nefrotic sau deteriorarea progresivă a funcției renale pot încerca MMF și prednison oral, dar tratamentul optim continuă Timpul și beneficiile pe termen lung sunt incerte.

Deși există tratamente precum hormoni, imunosupresoare și anticorpi monoclonali anti-C5, există încă o lipsă a unui plan de tratament unificat de consens pentru MPGN. MPGN este un grup de boli eterogene. Luând C3G ca exemplu, anomaliile genei complementului sunt găsite doar la 13% până la 25% dintre pacienți. Rata de prezență a autoanticorpilor complementului variază foarte mult în rândul populației, deși eculizumab este disponibil. Poate fi o opțiune ca opțiune la pacienții cu o boală care este refractară la alte tratamente sau are boală progresivă, dar până în prezent nu au fost aprobați inhibitori ai complementului. pentru tratament. Se crede că creșterea formării și activității căii alternative a complementului C3 convertazei stă la baza patogenezei C3G și această cale a devenit, de asemenea, o țintă pentru dezvoltarea de noi terapii.

Două studii de fază II (NCT03369236, NCT03459443) au evaluat farmacocinetica/farmacodinamica, eficacitatea și siguranța Danicopan la pacienții cu C3G și, respectiv, la pacienții cu C3G sau IG-MPGN. În ambele studii, nivelurile C3 și sC5b-9 nu au atins intervalul normal, o constatare care confirmă că concentrațiile plasmatice ale Danicopan sunt suboptime în susținerea inhibării activității căii alternative. Prin urmare, s-au observat răspunsuri clinice limitate în ambele studii: indicele compozit al biopsiei și scorurile indicelui de activitate s-au îmbunătățit ușor față de momentul inițial, dar indicele cronic mediu nu s-a îmbunătățit sau s-a înrăutățit, iar colorația C3 glomerulară nu s-a schimbat față de valoarea inițială. În ambele studii Danicopan, concentrația inițială de FD a fost invers asociată cu eGFR.

Această constatare este în concordanță cu faptul că FD este filtrată prin glomerul și catabolizată în tubul proximal, astfel încât pacienții cu insuficiență renală au niveluri mai mari decât normale de FD. În plus, gradul de inhibare a căii alternative și răspunsul clinic la inhibarea FD prezintă o mare variabilitate interindividuală.

Iptacopanul inhibă în mod specific activitatea enzimatică a convertazei C3, blocând clivajul C3 și activarea buclei de amplificare fără a afecta calea clasică/lectină. În studiile preclinice, Iptacopan a blocat activarea complementului în serul pacienților cu C3G și a inhibat activitatea convertazei C3 stabilizate de C3NeF. Într-un studiu deschis de fază II (NCT03832114), tratamentul cu Iptacopan timp de 12 săptămâni a fost asociat cu o reducere semnificativă (45%) a proteinuriei la pacienții cu C3G în rinichiul nativ (Cohorta A) și o reducere semnificativă a depunerilor de C3. -transplantul în alogrefe renale a pacienţilor cu C3G recurent (cohorta B).

Rezultatele preliminare la 12 luni pentru 26 de pacienți care au intrat în studiul de extensie pe termen lung (NCT03955445) arată că 53% dintre pacienții din Cohorta A au atins obiectivul final al eGFR stabil/îmbunătățit, o scădere mai mare sau egală cu 50% a UPCR față de valoarea inițială. , și o creștere mai mare sau egală cu 50% a C3 % seric. La pacienții din grupul B, eGFR a fost stabil și nivelurile C3 au crescut cu 96%. Un studiu de fază III multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo (APPEAR-C3, NCT04817618) este în desfășurare la pacienții adolescenți și adulți cu C3G, randomizati pentru iptacopan sau placebo timp de 6 luni, urmat de iptacopan timp de 6 luni. Tratament deschis. Obiectivul său principal a fost de a evalua eficacitatea Iptacopan față de placebo în reducerea proteinuriei.

Pegcetacoplan este o peptidă ciclică sintetică care poate inhiba activarea C3 prin trei căi. Pegcetacoplan se leagă, de asemenea, de C3b, prevenind activitatea convertazelor alternative C3 și C5. Siguranța și eficacitatea Pegcetacoplan au fost studiate într-un studiu deschis de fază II (DISCOVERY, NCT03453619), care a înrolat 21 de pacienți cu diferite leziuni glomerulare. Rezultatele de la 7 pacienți cu C3G care au finalizat 48 de săptămâni de tratament au arătat o creștere de 6-ori a C3 seric și o scădere de 57,3% a nivelurilor plasmatice de sC5b-9, indicând faptul că Pegcetacoplan poate contracara hiperactivitatea complementului la nivelurile C3 și C5. . În timpul tratamentului, proteinuria a scăzut cu 50,9% și albumina serică a crescut. Un studiu de fază III controlat cu placebo, dublu-orb este în curs de desfășurare la adulți și adolescenți cu C3G sau IG-MPGN [NCT05067127, VALIANT (studiu de fază III pentru a evalua eficacitatea Pegcetacoplan la pacienții cu glomerulopatie C3 sau IG-MPGN) și securitate )].

Obiectivul principal a fost proporția de subiecți cu o reducere de cel puțin 50% a UPCR față de valoarea inițială în săptămâna 26.

Studiile de fază II sunt planificate la alți pacienți renali cu C3G și alți inhibitori ai complementului, inclusiv KP104 bifuncțional, un anticorp monoclonal anti-C5 legat de domeniul de reglare a FH care inhibă atât calea terminală comună, cât și calea alternativă C3 convertaza (NCT05517980) și anticorp monoclonal umanizat anti-Bb NM8074 (NCT05647811). Noi medicamente vizate de complement intră în clinică, extinzând potențialul terapeutic al C3G și IG-MPGN.

Cum tratează Cistanche boala de rinichi?

Cistancheeste un medicament pe bază de plante tradițional chinezesc folosit de secole pentru a trata diverse afecțiuni de sănătate, inclusivrinichiboala. Este derivat din tulpinile uscate aleCistancheDeserticola, o plantă originară din deșerturile Chinei și Mongoliei. Principalele componente active ale cistanche suntfeniletanoidglicozide, echinacozid, șiacteozid, care s-a dovedit a avea efecte benefice asupra sănătății rinichilor.

Boala de rinichi, cunoscută și sub denumirea de boală renală, se referă la o afecțiune în care rinichii nu funcționează corect. Acest lucru poate duce la o acumulare de deșeuri și toxine în organism, ceea ce duce la diferite simptome și complicații. Cistanche poate ajuta la tratarea bolilor de rinichi ase prin mai multe mecanisme.

În primul rând, sa constatat că cistanche are proprietăți diuretice, ceea ce înseamnă că poate crește producția de urină și poate ajuta la eliminarea deșeurilor din organism. Acest lucru poate ajuta la ușurarea sarcinii asupra rinichilor și la prevenirea acumulării de toxine. Prin promovarea diurezei, cistanche poate ajuta, de asemenea, la reducerea hipertensiunii arteriale, o complicație frecventă a bolii renale.

Mai mult, cistanche s-a dovedit a avea efecte antioxidante. Stresul oxidativ, cauzat de un dezechilibru între producția de radicali liberi și apărarea antioxidantă a organismului, joacă un rol cheie în progresia bolii renale. Acestea ajută la neutralizarea radicalilor liberi și la reducerea stresului oxidativ, protejând astfel rinichii de leziuni. Glicozidele feniletanoide găsite în cistanche au fost deosebit de eficiente în eliminarea radicalilor liberi și inhibarea peroxidării lipidelor.

În plus, sa constatat că cistanche are efecte antiinflamatorii. Inflamația este un alt factor cheie în dezvoltarea și progresia bolii renale. Proprietățile antiinflamatoare ale Cistanche ajută la reducerea producției de citokine proinflamatorii și inhibă activarea căilor obligatorii de inflamație, atenuând astfel inflamația la nivelul rinichilor.

În plus, cistanche s-a dovedit a avea efecte imunomodulatoare. În bolile de rinichi, sistemul imunitar poate fi dereglat, ducând la inflamație excesivă și leziuni tisulare. Cistanche ajută la reglarea răspunsului imun prin modularea producției și activității celulelor imune, cum ar fi celulele T și macrofagele. Această reglare imunitară ajută la reducerea inflamației și la prevenirea leziunilor ulterioare ale rinichilor.

Mai mult, s-a constatat că cistanche îmbunătățește funcția renală prin promovarea regenerării tuburilor renale cu celule. Celulele epiteliale tubulare renale joacă un rol crucial în filtrarea și reabsorbția produselor reziduale și a electroliților. În bolile de rinichi, aceste celule pot fi deteriorate, ducând la deteriorarea funcției renale. Capacitatea lui Cistanche de a promova regenerarea acestor celule ajută la restabilirea funcției renale adecvate și la îmbunătățirea sănătății rinichilor generale.

Pe lângă aceste efecte directe asupra rinichilor, s-a descoperit că cistanche are efecte benefice asupra altor organe și sisteme din organism. Această abordare holistică a sănătății este deosebit de importantă în bolile de rinichi, deoarece afecțiunea afectează adesea mai multe organe și sisteme. s-a dovedit a avea efecte protectoare asupra ficatului, inimii și vaselor de sânge, care sunt frecvent afectate de bolile de rinichi. Prin promovarea sănătății acestor organe, cistanche ajută la îmbunătățirea funcției generale a rinichilor și la prevenirea complicațiilor ulterioare.

În concluzie, cistanche este un medicament pe bază de plante tradițional chinezesc folosit de secole pentru a trata bolile de rinichi. Componentele sale active au efecte diuretice, antioxidante, antiinflamatorii, imunomodulatoare și regenerative, care ajută la îmbunătățirea funcției renale și protejează rinichii de deteriorarea ulterioară. , cistanche are efecte benefice asupra altor organe și sisteme, făcându-l o abordare holistică pentru tratarea bolilor de rinichi.