Progresul cercetării asupra mecanismului ionilor de cupru și al fibrozei renale în 2023

Boala cronică de rinichi (CKD) este o structură sau o funcție anormală a rinichilor cauzate de diverse cauze pentru o perioadă mai mare sau egală cu 3 luni. Indiferent de cauză, CKD se caracterizează prin pierderea progresivă a nefronului, afectarea microvasculară, capacitatea de regenerare redusă, inflamație, stres oxidativ și modificări metabolice, ducând în cele din urmă la insuficiență renală și boală renală în stadiu terminal. Studiile epidemiologice arată că din 1990 până în 2019, prevalența CKD a crescut semnificativ de la 6,7% la 10,6%. Dintre aceștia, 10% până la 15% dintre pacienții cu BRC au progresat către boală renală în stadiu terminal și au necesitat tratament de dializă pe tot parcursul vieții, ceea ce a adus un mare rău societății și familiilor. Aduce o povară grea [1-2]. Fibroza renală este o caracteristică patologică comună și manifestare finală a BRC. Caracteristicile sale morfologice includ glomeruloscleroza, atrofia tubulară renală, inflamația cronică interstițială și formarea de cicatrici. Este cauzată de depunerea excesivă a componentelor matricei extracelulare, inclusiv colagenul. La [2~3]. Cercetarea cu privire la fibroza renală a fost întotdeauna un punct fierbinte în cercetarea CKD și mai mult de 50% din cercetările în fiecare an se concentrează pe fibroza renală.

Faceți clic pe Cistanche pentru boală de rinichi

Cuprul este un oligoelement esențial pentru organisme. Ca cofactor sau componentă structurală a enzimelor, participă la diverse activități de viață, cum ar fi captarea radicalilor liberi celule, sinteza țesutului conjunctiv, formarea pigmentului, reglarea imună și sinteza neuromedinei [4 ~ 5]. Cuprul are mecanisme stricte de absorbție, distribuție și metabolism în organism. Ionii extracelulari de cupru există sub formă de Cu (II) și se pot lega direct de transportorul de metal divalent 1, dar acești ioni de cupru nu pot fi utilizați direct de celule [6]. În general, se crede că diferite tipuri de celule au căi similare de absorbție a cuprului. Cele două reductaze ale antigenelor epiteliale transmembranare de prostată umană 2 și 3 sunt responsabile pentru reducerea Cu (II) de pe suprafața celulelor de mamifere la Cu (I). )[7]. Apoi, Cu(Ⅰ) se poate lega de transportorul de cupru 1 (CTR1) și poate fi transferat în celulă.

Trei proteine ​​principale transportă ionii de cupru către organele subcelulare: (1) Superoxid dismutază 1 însoțitor de cupru, care poate livra cupru la SOD1. (2) Chaperonă de cupru citocrom c oxidază (COX17), navete între citoplasmă și mitocondrii, transportând cuprul la citocrom oxidază în două căi; unul transportă ionii de cupru la proteina 1 sau 2 lipsă de citocrom oxidază, ambele proteine ​​sunt situate pe membrana interioară a mitocondriilor și transferă ionii de cupru la situsul A de cupru al subunității 2 a citocromului c oxidazei; celălalt se va transfera la proteina de asamblare a citocromului c oxidază, citocromul c Proteina de asamblare a oxidazei poate livra ioni de cupru la locul B de cupru al subunității 1 a citocromului c oxidază [8]. Studiile au raportat că proteina care transportă ionii de cupru din citoplasmă la mitocondrii este o proteină anionică de cupru neidentificată [9]. (3) Proteina antioxidantă transportor de cupru 1 poate primi ioni de cupru eliberați de CTR1 și îi poate transporta către Golgi. Ionii de cupru care intră în Golgi furnizează apoi cupru enzimelor de cupru situate în Golgi prin peptida ATPazei care transportă ionii de cupru și peptidei ATPazei care transportă ionii de cupru, incluzând în principal tirozinaza [10] și superoxid dismutaza 3 [11], LOX[12] , etc. Când există prea mulți ioni de cupru în celulă, ionul de cupru care transportă peptida ATPazei/peptida ATPază care transportă ionul de cupru se poate transloca în membrana celulară pentru a elimina excesul de ioni de cupru din celulă și pentru a menține homeostazia intracelulară a cuprului [13].

Ionii de cupru sunt legați de apariția și dezvoltarea fibrozei în diferite organe. Într-o varietate de fibroză de organe diferite, ionii de cupru din țesut sunt crescuți. Wang şi colab. a descoperit că supraîncărcarea cu ioni de cupru a cauzat generarea de specii reactive de oxigen mitocondrial, promovând expresia genelor legate de fibroză și diferențierea miofibroblastelor [14]. Acumularea de cupru în mitocondriile cardiomiocitelor induce leziuni mitocondriale, eliberarea citocromului c și apoptoza celulară, ceea ce duce în continuare la leziuni cardiace și agravează fibroza cardiacă [15]. În boala Wilson, ionii de cupru se acumulează anormal în mitocondrii. Când se folosesc chelatori de cupru penicilamină sau metanectină, structura și funcția mitocondriale sunt îmbunătățite semnificativ, iar fibroza hepatică este atenuată [16]. Ionii de cupru din plasmă sunt crescuți semnificativ la pacienții cu insuficiență renală, ceea ce indică faptul că ionii de cupru se acumulează într-o anumită măsură în organism atunci când funcția renală este afectată [17]. În mod similar, într-un model de diabet de șobolan, utilizarea chelatorilor selectivi de ioni de cupru divalenți poate inhiba activarea factorului de creștere transformator anormal 1 (TGF- 1) și poate îmbunătăți fibroza renală [18]. Cu toate acestea, mecanismul prin care ionii de cupru provoacă leziuni ale funcției renale și fibroză renală este necunoscut.

Cercetarea grupului nostru de cercetare se concentrează în principal pe rolul ionilor de cupru și căile aferente acestora în fibroza renală. Studiile anterioare au descoperit că ionii de cupru din plasmă au crescut semnificativ la pacienții cu insuficiență renală, indicând faptul că ionii de cupru se acumulează într-o anumită măsură în organism atunci când funcția renală este afectată [17]. Am efectuat o explorare preliminară în acest sens. Am constatat că în modelul de șobolan al fibrozei renale cauzată de obstrucția ureterală unilaterală, conținutul de cupru din țesutul renal a fost semnificativ crescut; expresia CTR1 a fost crescută atât în ​​modelele de fibroză, cât și în țesutul renal al pacienților cu fibroză renală. Rezultate similare au fost găsite în celulele epiteliale tubulare renale și fibroblastele tratate cu TGF- 1-. Din punct de vedere mecanic, reglarea în sus a CTR1 se bazează pe calea de semnalizare TGF- 1-Smad3, iar rezultatele imunoprecipitării cromatinei au demonstrat, de asemenea, că Smad se poate lega de promotorul CTR1 în fibroblastele renale. CTR1 crescut determină un influx intracelular crescut de cupru. Ionii de cupru intracelulari crescuți activează lisil oxidaza (LOX) pentru a spori legarea încrucișată a colagenului și elastinei, promovând astfel fibroza renală. Utilizarea tetratiomolibdatului de amoniu chelator de ioni de cupru sau reglarea în jos a CTR1 pentru a reduce ionii de cupru intracelulari poate îmbunătăți fibroza renală indusă de obstrucția ureterală unilaterală și poate inhiba activarea fibroblastelor renale indusă de TGF- 1. Pe scurt, acumularea intracelulară de cupru activează LOX și promovează legarea încrucișată a colagenului și elastinei, ducând la creșterea fibrozei renale. Inhibarea supraîncărcării intracelulare de cupru poate fi o modalitate potențială de a reduce fibroza renală [5]. Cu toate acestea, în fibroza renală, distribuția ionilor de cupru intracelular este necunoscută.

Pe 17 martie 2022, un cercetător a publicat o lucrare de cercetare legată de moartea cuprului în revista academică internațională de top Science [19]. Acest studiu confirmă în celulele umane că moartea celulară dependentă de cupru este un nou tip de moarte celulară care este diferită de mecanismele de moarte celulară cunoscute. Atunci când metodele cunoscute de moarte celulară (cum ar fi apoptoza, piroptoza, ferroptoza) sunt blocate, necroza etc.), ionii de cupru pot încă induce moartea celulară. Echipa de cercetare a numit această metodă de moarte celulară - moartea cuprului. Echipa de cercetare a dezvăluit în continuare mecanismul morții cuprului. Această moarte celulară dependentă de cupru are loc prin legarea directă a ionilor de cupru de componentele grase acilate în ciclul acidului tricarboxilic în respirația mitocondrială, ducând la agregarea proteinelor grase acilate și, ulterior, proteinele grupului de fier-sulf sunt reglate în jos, provocând proteotoxicitate. stres și în cele din urmă moarte celulară.

Mitocondriile nu sunt doar rezervoare importante de cupru, ci și principalele organele care utilizează cupru din interiorul celulei. Deoarece celulele tubulare renale necesită o cantitate mare de ATP pentru a menține echilibrul fluidului corporal și acido-bazic. Prin urmare, rinichii sunt bogați în mitocondrii. Studiile anterioare au arătat că celulele epiteliale tubulare apoptotice pot promova fibroza renală prin factori profibrotici paracrini sau răspunsuri imune. Apoptoza este împărțită în căi endogene și exogene, iar mitocondriile joacă un rol central în procesul de apoptoză endogenă a celulelor. Relația dintre supraîncărcarea cu cupru în mitocondriile celulelor epiteliale tubulare renale și funcția mitocondrială, apoptoza celulară și fibroza renală nu a fost raportată. Rolul și mecanismul de reglare al homeostaziei cuprului în mitocondrii trebuie elucidate.

Cele mai recente cercetări publicate demonstrează că acumularea ionilor de cupru afectează activitatea complexului IV al lanțului respirator mitocondrial, provocând leziuni celulare și agravând fibroza renală [20]. Structura mitocondrială poate fi îmbunătățită după tratamentul cu chelatori TM. Acest studiu se concentrează pe deteriorarea mitocondrială mediată de supraîncărcarea cu ioni de cupru în mitocondrii, elucidând mecanismele specifice prin care acumularea ionilor de cupru în mitocondrii în condiții fibrotice este implicată în deteriorarea structurală și funcțională mitocondrială, apoptoza celulară și fibroza renală prin inhibarea activității respiratorii. complex de lanț IV. Mecanisme moleculare. În același timp, acest studiu explorează rolul important al transportorului de cupru COX17 extrem de exprimat în atenuarea supraîncărcării intramitocondriale și lărgește înțelegerea mecanismului compensator timpuriu al fibrozei renale.

Deși creșterea ionilor de cupru poate provoca diferite forme și grade diferite de leziuni celulare, este de remarcat faptul că studiile au demonstrat că moartea celulară moderată a cuprului poate atenua fibroza pulmonară prin inhibarea activării fibroblastelor [21]. Prin urmare, relația și mecanismul de influență dintre supraîncărcarea cu ioni de cupru și fibroza renală merită explorată în continuare.

Cum tratează Cistanche boala de rinichi?

Cistanche este un medicament pe bază de plante tradițional chinezesc folosit de secole pentru a trata diverse afecțiuni de sănătate, inclusiv boli de rinichi. Este derivat din tulpinile uscate de Cistanche deserticola, o plantă originară din deșerturile Chinei și Mongoliei. Principalele componente active ale cistanche sunt glicozidele feniletanoide, echinacozidul și acteozidul, care s-au dovedit a avea efecte benefice asupra sănătății rinichilor.

Boala de rinichi, cunoscută și sub denumirea de boală renală, este o afecțiune în care rinichii nu funcționează corect. Acest lucru poate duce la o acumulare de deșeuri și toxine în organism, ceea ce duce la diferite simptome și complicații. Cistanche poate ajuta la tratarea bolilor de rinichi ase prin mai multe mecanisme.

În primul rând, sa constatat că cistanche are proprietăți diuretice, ceea ce înseamnă că poate crește producția de urină și poate ajuta la eliminarea deșeurilor din organism. Acest lucru poate ajuta la ușurarea sarcinii asupra rinichilor și la prevenirea acumulării de toxine. Prin promovarea diurezei, cistanche poate ajuta, de asemenea, la reducerea hipertensiunii arteriale, o complicație frecventă a bolii renale.

Mai mult, cistanche s-a dovedit a avea efecte antioxidante. Stresul oxidativ, cauzat de un dezechilibru între producția de radicali liberi și apărarea antioxidantă a organismului, joacă un rol cheie în progresia bolii renale. Acestea ajută la neutralizarea radicalilor liberi și la reducerea stresului oxidativ, protejând astfel rinichii de leziuni. Glicozidele feniletanoide găsite în cistanche au fost deosebit de eficiente în eliminarea radicalilor liberi și inhibarea peroxidării lipidelor.

În plus, sa constatat că cistanche are efecte antiinflamatorii. Inflamația este un alt factor cheie în dezvoltarea și progresia bolii renale. Proprietățile antiinflamatoare ale Cistanche ajută la reducerea producției de citokine proinflamatorii și inhibă activarea căilor obligatorii de inflamație, atenuând astfel inflamația la nivelul rinichilor.

În plus, cistanche s-a dovedit a avea efecte imunomodulatoare. În bolile de rinichi, sistemul imunitar poate fi dereglat, ducând la inflamație excesivă și leziuni tisulare. Cistanche ajută la reglarea răspunsului imun prin modularea producției și activității celulelor imune, cum ar fi celulele T și macrofagele. Această reglare imunitară ajută la reducerea inflamației și la prevenirea leziunilor ulterioare ale rinichilor.

Mai mult, s-a constatat că cistanche îmbunătățește funcția renală prin promovarea regenerării tuburilor renale cu celule. Celulele epiteliale tubulare renale joacă un rol crucial în filtrarea și reabsorbția produselor reziduale și a electroliților. În bolile de rinichi, aceste celule pot fi deteriorate, ducând la deteriorarea funcției renale. Capacitatea lui Cistanche de a promova regenerarea acestor celule ajută la restabilirea funcției renale adecvate și la îmbunătățirea sănătății rinichilor generale.

Pe lângă aceste efecte directe asupra rinichilor, s-a descoperit că cistanche are efecte benefice asupra altor organe și sisteme din organism. Această abordare holistică a sănătății este deosebit de importantă în bolile de rinichi, deoarece afecțiunea afectează adesea mai multe organe și sisteme. s-a dovedit a avea efecte protectoare asupra ficatului, inimii și vaselor de sânge, care sunt frecvent afectate de bolile de rinichi. Prin promovarea sănătății acestor organe, cistanche ajută la îmbunătățirea funcției generale a rinichilor și la prevenirea complicațiilor ulterioare.

În concluzie, cistanche este un medicament pe bază de plante tradițional chinezesc folosit de secole pentru a trata bolile de rinichi. Componentele sale active au efecte diuretice, antioxidante, antiinflamatorii, imunomodulatoare și regenerative, care ajută la îmbunătățirea funcției renale și protejează rinichii de deteriorarea ulterioară. , cistanche are efecte benefice asupra altor organe și sisteme, făcându-l o abordare holistică pentru tratarea bolilor de rinichi.