Revizuirea potențialilor biomarkeri ai inflamației și leziunilor renale în bolile de rinichi diabetici

AbstractBoala diabetică de rinichi ise așteaptă să crească rapid în următoarele decenii, odată cu creșterea prevalențeiDiabetla nivel mondial. Măsurile actuale alefunctia rinichilorpe baza albuminuriei și a ratei estimate de filtrare glomerulară nu stratifică și prezice cu exactitate indivizii cu risc de scădere a funcției renale în diabet. Ca urmare, atenția recentă s-a îndreptat către identificarea și evaluarea utilității biomarkerilor în boala renală diabetică. Această revizuire explorează literatura actuală privind biomarkerii inflamației și leziunii renale, concentrându-se pe studiile biomarkerilor unici sau multipli între ianuarie 2014 și februarie 2020. Multiplii biomarkeri serici și urinari ai inflamației și leziunii renale au demonstrat o asociere semnificativă cu dezvoltarea și progresia rinichiului diabetic. boala. Dintre biomarkerii inflamatori, receptorii factorului de necroză tumorală-1 și -2 au fost studiați frecvent și par a fi cei mai promițători ca markeri aiboli renale diabetice. În ceea ce privește biomarkerii leziunii renale, studiile au vizat în mare măsură markerii leziunii tubulare dintre care molecula de leziune renală-1, beta-2-microglobulina și lipocalină asociată cu gelatinaza neutrofilă au apărut ca potențiali candidați. În cele din urmă, utilizarea unui panou mic de biomarkeri selectivi pare să funcționeze la fel de bine ca și un panou de biomarkeri multipli pentru prezicerea declinului funcției renale.

CUVINTE CHEIE biomarkeri,boli renale diabetice, inflamaţie, leziuni renale, leziune renală Moleculă‐1 [KIM-1], receptorul factorului de necroză tumorală [TNFR]

CLICK AICI PENTRU CISTANCHE PENTRU TRATAMENTE CKD

1|INTRODUCERE

1.1|fundal

The prevalence of diabetes continues to increase rapidly worldwide with the number estimated to reach almost 700 million by 2045.1 Globally, diabetes is amongst the leading cause of chronic kidney disease (CKD) and end-stage kidney disease (ESKD).2,3 Diabetic kidney disease (DKD) affects up to 40% of people with diabetes and is associated with significant morbidity and mortality, particularly from ESKD and cardiovascular disease (CVD).4,5 Estimated glomerular filtration rate (eGFR) and albuminuria are established markers of kidney function.6–8 However, in recent times their utility has come under increasing scrutiny with a growing body of evidence questioning their reliability as markers of DKD.4,9–13 It is now well recognized that DKD can occur without an increase in albuminuria and subsequently progress towards ESKD, making albuminuria a less sensitive marker of disease progression.9,14–16 Additionally, microalbuminuria, regarded as an early indicator of DKD, is prone to fluctuations between normoalbuminuria and a poor determinant of early kidney function decline in type‐1 diabetes (T1D).10,14,17 On the other hand, eGFR does not accurately reflect measured GFR (mGFR), especially when the mGFR is >60 ml/min/1,73 m2, ceea ce poate duce la o potențială clasificare greșită a funcției renale.18 Utilizarea creatininei serice ca marker surogat pentru eGFR a fost, de asemenea, pusă sub semnul întrebării, unele studii sugerând un rol potențial al cistatinei C în sine sau în combinație. cu creatinina.19,20 Astfel, există o nevoie critică de biomarkeri îmbunătățiți ai funcției renale pentru a prezice în mod fiabil dezvoltarea și progresia DKD.21

1.2|Biomarkeri ai bolii renale diabetice

În ultimii ani, o atenție considerabilă s-a îndreptat către descoperirea și identificarea biomarkerilor în DKD. S-a raportat că mai mulți biomarkeri demonstrează o asociere cu eGFR și albuminurie sau o performanță predictivă sau de diagnostic îmbunătățită față de eGFR și albuminurie (Tabelul 1). Aceștia au fost în primul rând biomarkeri implicați în căile inflamației și leziunii renale ale DKD.21–23. Studiile biomarkerilor au implicat fie evaluarea panourilor unice, fie a mai multor panouri de markeri candidați.21 Mai recent, noi progrese în domeniul genomicii, proteomicii și metabolomicei au transformat peisajul descoperirii biomarkerilor și s-au dovedit a fi promițătoare în DKD.6 Aceste abordări noi permit studierea unei cantități considerabile de informații referitoare la baza moleculară a bolii, făcându-le instrumente atractive pentru înțelegerea sistemelor biologice complexe.24 Un astfel de exemplu este panoul de clasificare proteomică urinară CKD273, care cuprinde 273 de peptide, care a demonstrat un potențial semnificativ în diabet pentru prezicerea rezultatelor renale. .

2|METODE

Studiile provin din baza de date Ovid MEDLINE folosind următorii termeni MeSH; nefropatii diabetice, insuficiență renală, insuficiență renală cronică, insuficiență renală cronică, diabet zaharat tip 1 și tip 2, factori biologici, biomarkeri, diagnostic și progresia bolii. Cuvintele cheie au fost, de asemenea, utilizate ca parte a strategiei de căutare care poate fi găsită în Anexă (Material suplimentar S1).27 Căutarea a fost efectuată cu asistența unui bibliotecar clinic la Austin Health. Căutarea inițială a fost efectuată în august 2019 și a fost rafinată în continuare în februarie 2020. Rezultatele s-au limitat la studiile efectuate pe oameni, raportate în limba engleză și publicate între ianuarie 2014 și februarie 2020. Căutarea manuală a literaturii a fost efectuată la articolele sursă care nu preluat de strategia de căutare. Au fost incluse studii transversale sau longitudinale asupra biomarkerilor inflamației și leziunilor renale la persoanele cu diabet zaharat de tip 1 sau tip 2 și DKD. Studiile au fost excluse dacă participanții erau în vârstă<18 years, had a kidney transplant or renal replacement therapy or if studies only assessed genetic or other non-protein markers. Articles pertaining to genomics, metabolomics, and proteomics were also excluded except for those involving the evaluation of inflammatory or kidney injury proteins.

3|REZULTATE

În total, din 1534 de lucrări preluate, 89 au fost selectate pe lista scurtă. Din cele 89 de studii, 48 au fost studii transversale, 37 au fost studii longitudinale de cohortă și 4 au avut atât componente transversale, cât și longitudinale (Figura 1).

4|DISCUŢIE

4.1|Boala diabetică de rinichi: patogenie, diagnostic și factori de risc

Patogenia DKD este complexă și implică interacțiunea mai multor procese biochimice care conduc la afectarea structurală și funcțională a rinichilor.28 O astfel de afectare este de obicei cauzată de hiperglicemia susținută, prost gestionată, care instigă multe dintre mecanismele din aval implicate în progresia DKD, pt. de exemplu, stresul oxidativ și hipoxia (Figura 2).28–30. Patogenia DKD este încă în evoluție rapidă și reprezintă un domeniu în creștere în cercetarea diabetului. În cele din urmă, apare leziunea renală caracterizată prin scleroză glomerulară, expansiune mezangială și fibroză tubulointerstițială.31 Clinic, aceasta se manifestă ca albuminurie și RFGe redusă (Figura 2).28–31.

Boala diabetică a rinichilor este diagnosticată cu un raport albumină-creatinină mai mare sau egal cu 30 mg/g corespunzător prezenței micro- sau macro-albuminuriei și/sau eGFR<60 ml/min/1.73 m2 equivalent to CKD stages 3, 4 or 5 (Figure 3).7,31,32 Albuminuria and reduced eGFR needs to be present in two measurements 3 months apart.31,32 There are multiple established and potential risk factors that predispose an individual to develop DKD; these include age, sex, baseline kidney function (eGFR and albuminuria), glycated hemoglobin level, blood pressure, duration of diabetes, family history, body mass index, smoking status, dyslipidemia, elevated baseline GFR, variability in serum creatinine and ethnicity.7,33–35 These risk factors are commonly referred to as clinical predictors or variables in research as they are typically acquired in the clinical setting and are often readily available.33 Studies have found that models comprising of such risk factors can accurately predict the development of renal events in diabetes and CKD.36–38 Biomarkers that outperform or enhance the accuracy of these clinical predictors are highly sought after, and the current lack of biomarkers in clinical use may be ascribed to the robustness of these clinical factors.21

Abrevieri: ACE-2, enzima de conversie a angiotensinei-2; ALCAM, moleculă de adeziune a celulelor leucocitelor activate; ANGPTL2, proteina 2 asemănătoare angiopoietinei; ApoA4, apolipoproteină A-IV; AQP5, acvaporină 5; B2M, beta-2 microglobulină; BTP, proteină beta-urmă; CAF, fragment C-terminal al Agrinului; CCL, ligand de chemokine; CD, grup de diferențiere; CD5L, CD5 asemănător antigenului; C1QB, subunitatea subcomponentă complementC1q; CRP, proteină C-reactivă; CTGF, factor de creștere a țesutului conjunctiv; DcR2, receptorul momeală 2; DPP-4, dipeptidil peptidaza-4; EGF, factor de creștere epidermică; FGF, factor de creștere a fibroblastelor; GAL, beta-galactozidază; GDF-15, factor de diferențiere de creștere-15; HGF, factor de creștere a hepatocitelor; hs, sensibilitate ridicată; IBP-3, proteina-3 care leagă factorul de creștere asemănător insulinei; ICAM-1, moleculă de adeziune intercelulară-1; KIM-1, molecula de leziune renală-1; IL, interleukină; L-FABP, proteină de legare a acizilor grași de tip hepatic; LRG1, alfa-2 glicoproteină 1 bogată în leucină; MCP-1, proteina chemoatractantă monocitară -1; MIOX, mio-inozitol oxigenază; MMP, metaloproteinaze de matrice; NAG, N-acetil beta-D-glucozaminidaza; NEP, neprilizină; NGAL, lipocalină asociată cu gelatinaza neutrofilă; NT-proCNP, peptidă natriuretică de tip pro C amino terminal; OPN, osteopontin; PAI-1, inhibitor al activatorului de plasminogen-1; PEDF, factor derivat din epiteliul pigmentar; PTX-3, pentraxin-3; RBP, proteină de legare a retinolului; SDMA/ADMA, dimetilarginină simetrică/dimetilarginină asimetrică; SUPAR, receptorul activator al plasminogenului urokinazei solubil; TNF, factor de necroză tumorală; TNFR, receptor al factorului de necroză tumorală; TNFRSF27, superfamilia 27 a receptorilor factorului de necroză tumorală; TNF-SF15, superfamilia 15 a factorului de necroză tumorală; TWEAK, factor de necroză tumorală inductor slab al apoptozei; VAP-1, proteina de adeziune vasculară-1; VCAM-1, moleculă de adeziune a celulelor vasculare-1; VDBP, proteina de legare a vitaminei D; VEGF, factor de creștere a endoteliului vascular; YKL-40, proteina 1 asemănătoare chitinazei 3.

FIGURA 2 Căi care conduc la boala renală diabetică.28–31 eGFR, rata de filtrare glomerulară estimată; RAAS, sistem renină angiotensină aldosteron

4.2|Biomarkeri inflamatori în DKD

Inflamația este recunoscută ca un jucător crucial în patogeneza DKD.22,29 Diferite molecule sunt implicate în răspunsul inflamator cu citokine proinflamatorii, chemokine, molecule de adeziune și diverși factori de creștere și nucleari care alcătuiesc semnătura moleculară a inflamației.23 ,39 Unii dintre biomarkerii studiați sunt moleculele de adeziune, molecula de adeziune intercelulară-1 (ICAM-1), molecula de adeziune a celulelor vasculare-1 (VCAM-1), citokinele inflamatorii inclusiv receptorii factorului de necroză tumorală (TNFR), proteina C reactivă. (CRP), proteina chemoatractantă monocitară-1 (MCP-1), interleukine-1,6,8,17,18,19 și multe altele (Tabelul 1). Setul extins de biomarkeri indică nu numai prezența, ci și complexitatea proceselor inflamatorii implicate în DKD, făcând din aceasta o cale atractivă pentru căutarea de noi biomarkeri.23 Mai multe studii au investigat asocierea biomarkerilor inflamatori cu DKD, precum și , evaluând capacitatea predictivă sau diagnostică a unor astfel de markeri.

4.2.1|Studii transversale

În ceea ce privește studiile transversale, cercetările care investighează relația biomarkerilor inflamatori CRP și ICAM{{0}} cu DKD au fost inconsecvente. În două studii care au implicat participanți cu diabet de tip 2 (T2D), au fost raportate niveluri semnificativ mai mari de ICAM-1 în macroalbuminurie și microalbuminurie, comparativ cu normoalbuminurie și martori, p=0.00140,41 (Tabelul 2). În schimb, nu a fost observată nicio diferență semnificativă în ICAM-1 la subiecții T1D cu microalbuminurie și normoalbuminurie, p > 0,0542 (Tabelul 2).

În plus, un studiu care a implicat 1950 de subiecți T2D nu a găsit nicio asociere a ICAM-1 atât cu eGFR, p=0.506, cât și cu albuminuria, p=0}.06143 (Tabelul 2). O observație similară a fost observată și pentru CRP. Două studii au găsit o asociere semnificativă a CRP cu microalbuminurie, în timp ce un alt studiu nu a găsit nicio diferență semnificativă în nivelurile CRP între participanții T2D cu eGFR.<60 ml/min/ 1.73 m2 and macroalbuminuria, versus those with eGFR >60 ml/min/1,73 m2 și microalbuminurie, p > 0.{0544–46 (Tabelul 2). Nu a fost observată nicio corelație semnificativă a CRP cu eGFR (r=-0,063, p=0,59) și albuminurie (r=-0,212, p=0},065) .46

Constatările inconsecvente observate pentru acești biomarkeri pot fi atribuite mai multor factori. În primul rând, majoritatea studiilor au constat într-o dimensiune relativ mică a eșantionului de<200 participants, highlighting reduced study power and validity of results.40–42,44–46 Additionally, discrepancies across studies with regards to demographic and clinical characteristics such as age, sex, ethnicity and diabetes duration may also influence the outcome of studies given their significance as risk factors in DKD.33,34,61 Furthermore, unclear and poorly defined exclusion criteria in some studies could introduce potential sources of confounders40,41,45 (Table 2). Hence, the significance of CRP and ICAM-1 as biomarkers in DKD is yet to be completely established.

În afară de ICAM-1 și CRP, ceilalți citați frecvent în biomarkerii inflamatori sunt MCP-1, IL-6 și TNFR (Tabelele 2 și 3). Spre deosebire de ICAM-1 și CRP, a fost observată o asociere consistentă pentru acești biomarkeri cu funcția renală afectată în diabet. De exemplu, un studiu japonez a raportat o asociere semnificativă atât a TNFR1 (OR 2,32; p < 0.001) cât și a TNFR2 (OR 2,40; p < 0,001) cu eGFR<60 ml/min/1.73 m262 (Table 3). This was also noted in three independent studies from Colombia, Sweden and Ireland (combined OR > 1.15; p < 0.05)47–49 (Table 2). Note that these studies primarily involved participants with T2D and >60 de ani, ceea ce poate explica consistența asocierii observate cu eGFR<60 ml/min/1.73 m2 . 47–49,62 However, the congruency in findings across various countries coupled with a larger sample size of >300 participanții la majoritatea studiilor întăresc asocierea TNFR cu DKD.47–49,62 În ceea ce privește MCP-1, asocierea a fost observată cu o creștere progresivă a albuminuriei, p < {{ 17}}.001 și diferite etape ale eGFR în comparație cu martorii, p < 0,0550,63 (Tabelele 2 și 3). Cu IL-6, au fost raportate niveluri semnificativ mai mari la participanții cu DKD în comparație cu cei fără, p=0.02351 (Tabelul 2). De asemenea, s-a constatat că IL-6 crește progresiv odată cu agravarea stadiilor eGFR, p < 0,05,50 Rețineți că aceste studii ale MCP-1 și IL-6 au fost în general mici, cu<100 participants, hence, further evidence in larger cohorts is recommended to prove significance as biomarkers in DKD.50,51,63

Alți biomarkeri inflamatori studiați, și anume moleculele de adeziune VCAM-1 și molecula de adeziune a celulelor leucocite activate (ALCAM), un grup de diferențiere 36 (CD36) care este exprimat de diferite celule, inclusiv monocite și trombocite, pentraxina 3 (PTX-3) și acută. proteina inflamatorie de fază și citokinele IL-1, 8, 9, 17, 18 și 19, au prezentat, de asemenea, o asociere semnificativă cu DKD43,46, 52-57 (Tabelul 2). Cu toate acestea, având în vedere că majoritatea acestor markeri au fost studiați rar, sunt justificate cercetări suplimentare pentru a valida asociațiile lor. O limitare cheie a studiilor transversale este că nu evaluează performanța biomarkerilor în timp, în special în ceea ce privește obținerea unor rezultate renale prespecificate. Acest lucru este important deoarece limitează utilitatea clinică a acestor biomarkeri.

4.2.2|Studii de cohortă longitudinale

Rezultatele renale sau obiectivele evaluate în studiile longitudinale variază între studii și cuprind fie obiective clinice și/sau efecte surogat.65 ESKD este un exemplu de obiectiv clinic definit fie ca eGFR<15 ml/min/1.73 m2 , undergoing renal replacement therapy (RRT) or kidney transplant.66 It represents the late stage of DKD and is often referred to as a hard outcome in literature.21,65,66 Examples of surrogate endpoints include; declining eGFR slope trajectory, annual eGFR decline of ≥5 ml/min/1.73 m2 /year, incident CKD defined as eGFR <60 ml/min/1.73 m2 , eGFR decline of ≥20%, 30%, 40% or 50% over the study period and progression to higher stages of albuminuria.65,67–69 Majority of longitudinal studies in recent years have targeted the TNFR super family (TNFRSF), particularly, TNFR‐1 and TNFR‐2 (Tables 4 and 5).

În ceea ce privește ESKD, o publicație notabilă a lui Niewczas și colab.70 a identificat 17 proteine ​​cu semnătură inflamatorie a riscului renal (KRIS), dintre care cinci, și anume TNFR-1, TNFRSF-27, IL-17F, TNFSF-15 și S-a descoperit că ligandul de chemokină 15 (CCL15) prezice progresia la ESKD pe 10 ani, cu un raport de pericol combinat (HR) > 1,20, p <0.1. Dintre cei cinci markeri, TNFR-1 a prezentat cea mai puternică putere predictivă pentru ESKD, îmbunătățind statistica C de la 0,81 la 0,84, care a fost validată în trei cohorte independente, incluzând atât participanții T1D, cât și T2D (Tabelul 4). Statistica C sau aria sub caracteristica de funcționare a receptorului (AUROC) este o valoare cuprinsă între 0,5 și 1, unde orice valoare apropiată de 1 implică faptul că un biomarker sau un model de predicție este eficient în discriminarea indivizilor cu risc ridicat de a dezvolta obiectivul sau rezultatul dobândă.99

Diverse alte studii au ajuns, de asemenea, la concluzii similare cu privire la capacitatea de predicție a TNFR pentru ESKD în diabet, de exemplu, Skupien și colab., 71 Pavkov și colab.72 și Yamanouchi și colab.73 (Tabelul 4). Aceste studii au implicat participanți din cohorta indiană Joslin și Pima, cum ar fi Niewczas et al. (Tabelul 4). Cu toate acestea, studiile care implică cohorte din Finlanda, Franța și Spania au raportat toate performanțe îmbunătățite ale TNFR-urilor pentru prezicerea ESKD74–76 (Tabelul 4). În plus, într-un studiu care a implicat participanți indigeni australieni cu diabet, nivelurile crescute de TNFR-1 a fost asociată cu un risc crescut de rezultat combinat surogat și renal dur (scăderea eGFR mai mare sau egală cu 30% la eGFR < 60 ml/min/1,73). m2 și progresează la RRT sau deces) după ajustarea pentru vârstă, sex, eGFR și albuminurie, HR 3.8, p=0.03.77 Acest lucru validează și mai mult robustețea TNFR-urilor ca biomarker candidat puternic în diverse medii populaționale. Este important că majoritatea studiilor menționate aici au utilizat cohorte cu funcție renală inițială afectată, stadiul 3 sau mai rău al CKD și/sau prezența macroalbuminuriei70,71,73-76 (Tabelul 4). Acest lucru are de-a face cu natura ESKD ca punct final care necesită ca studiile să aibă fie o dimensiune mare a eșantionului, fie o durată mai lungă de urmărire. de DKD, adesea tind să utilizeze obiective surogat.65,67,100,101

Spre deosebire de ESKD, studiile care folosesc obiective surogat au raportat rezultate contradictorii pentru TNFR. Un panou de biomarkeri serici care cuprinde TNFR-1 a îmbunătățit statistica C de la 0.88 la 0.95 pentru rezultatul eGFR<30 ml/min/1.73 m2 over 5 years in T1D86 (Table 5). A separate study in T2D found TNFR‐1 to be associated with an increased risk of eGFR decline ≥40%, HR 1.8, p < 0.0001 and rapid decline in eGFR slope, OR 2.3, p < 0.000178 (Table 4). TNFR‐1 and 2 were also found to predict eGFR decline ≥30 ml/min/1.73 m2 if baseline eGFR > 60 or ≥50% decline if baseline eGFR < 60, improving C‐statistic from 0.68 to >{{0}},7, p < 0,0587 (Tabelul 5). În contrast, studiile care utilizează traiectorii pantei eGFR au raportat în general performanțe predictive slabe ale TNFRs88–91 (Tabelul 5). Un studiu nu a raportat nicio îmbunătățire semnificativă a statisticii C pentru modelul care cuprinde TNFR-1, p=0.262,88 Un alt studiu nu a găsit nicio asociere între TNFR și progresia pantei eGFR pe 2-6 ani, p > 0,05,89 Un studiu de validare care a implicat 481 de subiecți cu T2D a constatat, de asemenea, o contribuție neglijabilă a biomarkerilor individuali, inclusiv TNFR1, în prezicerea traiectoriei pantei eGFR în scădere, R2 < 1%.90 Lipsa de asociere observată în aceste studii poate fi atribuită fiabilității pantei eGFR. ca efect surogat. Utilizarea pantelor sau traiectoriilor eGFR presupune că eGFR urmează un model de declin liniar.70,102 Cu toate acestea, acesta nu este întotdeauna cazul și, de fapt, fluctuațiile eGFR sunt observate mai frecvent la persoanele cu diabet zaharat.102 În ciuda limitării, utilizarea sa a fost validată pentru stadiile incipiente ale CKD și în studii de durată mai scurtă.67 Având în vedere că studiile care utilizează obiective surogat au implicat în general participanți cu funcție renală conservată (Tabelele 4 și 5), poate fi rezonabil să presupunem că TNFR nu sunt predictori fiabili în stadiile incipiente ale DKD. Acest lucru este susținut în continuare de Mayer și colab.92, care au descoperit că TNFR-1 nu este un predictor semnificativ al pantei eGFR atunci când eGFR inițial este mai mare sau egal cu 60 ml/min/1,73 m2 comparativ cu când eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 . Prin urmare, TNFR-urile au potențial ca biomarkeri pentru DKD în stadiile mai avansate ale leziunii renale.

În afară de TNFR, alți biomarkeri inflamatori au demonstrat, de asemenea, o asociere cu ESKD și/sau diferite rezultate surogat în studii longitudinale. Acestea sunt: ​​CRP, proteina asemănătoare angiopoetinei 2 (ANGPTL2), ICAM-1, eotaxină, proteina de adeziune vasculară-1 (VAP-1), factor de diferențiere de creștere-15 (GDF-15), MCP-1, TNF-alfa și unele proteine ​​din complement ca parte a panoului Promarker D58,79–84,93,94 (Tabelele 4 și 5). Cu toate acestea, în comparație cu numărul de studii efectuate pe TNFR, acești biomarkeri sunt insuficienti, indicând nevoia potențială a unor cercetări mai extinse pentru a valida asocierea lor cu DKD.

Serviciu de sprijin:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Magazin:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop