Rolul defensinelor în biologia tumorilor Partea 1

Rezumat:

Defensinele au fost mult timp considerate doar peptide antimicrobiene. De-a lungul anilor, au fost descoperite mai multe funcții legate de imunitate atât pentru subfamiliile -defensină, cât și pentru -defensină. Această revizuire oferă perspective asupra rolului defensinelor în imunitatea tumorii. Deoarece defensinele sunt prezente și exprimate diferențiat în anumite tipuri de cancer, cercetătorii au început să dezlege rolul lor în micromediul tumoral. S-a demonstrat că peptidele neutrofile umane sunt direct oncolitice prin permeabilizarea membranei celulare. Mai mult, defensinele pot provoca leziuni ADN-ului și pot induce apoptoza celulelor tumorale. În micromediul tumoral, defensinele pot acționa ca chemoatractanți pentru subseturi de celule imune, cum ar fi celulele T, celulele dendritice imature, monocitele și mastocite.

În plus, prin activarea leucocitelor vizate, defensinele generează semnale proinflamatorii. Mai mult, efectele imuno-adjuvante au fost raportate într-o varietate de modele. Prin urmare, acțiunea defensinelor depășește efectul lor antimicrobian direct, adică liza microbilor care invadează suprafețele mucoasei. Determinând o creștere a evenimentelor de semnalizare proinflamatoare, liza celulară (generatoare de antigene) și atragerea și activarea celulelor prezentatoare de antigen, defensinele ar putea avea un rol relevant în activarea sistemului imunitar adaptativ și în generarea imunității antitumorale și ar putea astfel contribuie la succesul terapiei imune.

Dirijarea celulelor albe din sânge este o nouă abordare în tratamentul cancerului și al bolilor imunitare, care poate activa sistemul imunitar și, astfel, poate spori imunitatea. Terapia cu leucocite vizată este de a activa selectiv celulele imune, cum ar fi celulele T, celulele B și celulele ucigașe naturale, și de a le ghida să atace celulele canceroase sau corpurile străine din organism, pentru a atinge scopul tratamentului.

Cheia pentru vizarea terapiei cu celule albe din sânge este de a stimula răspunsul sistemului imunitar și de a lua măsurile adecvate pentru a se asigura că are un impact minim asupra celulelor atacate. În timpul acestui proces, celulele imune sunt aprinse și eliberează citokine și catalizatori, substanțe chimice care activează răspunsul altor celule imunitare, ceea ce duce la creșterea inflamației în organism, ceea ce întărește imunitatea.

Prin urmare, terapia țintită cu leucocite poate activa sistemul imunitar al organismului, poate spori imunitatea și poate coopera cu sistemul imunitar al organismului pentru a produce efecte terapeutice mai bune. Se poate observa că trebuie să acordăm o atenție deosebită îmbunătățirii imunității. Cistanche poate îmbunătăți semnificativ imunitatea. Cenușa de carne conține diverse componente biologic active, cum ar fi polizaharide, două ciuperci, Huang Li, etc. Aceste ingrediente pot stimula sistemul imunitar al diferitelor tipuri de celule și pot crește activitatea lor imunitară.

Faceți clic pe beneficiile pentru sănătate ale cistanche

Cuvinte cheie:

defensine; biologia tumorii; celule ale sistemului imunitar.

1. Introducere

Defensinele sunt o familie de peptide cationice mici care conțin șase resturi de cisteină conectate prin trei legături disulfurice intramoleculare, cu o foaie centrală dominând structura lor [1,2]. Au fost descoperite trei subfamilii. Lehrer și colegii au identificat primele defensine de mamifere din granulocite de iepure în 1984. Mai târziu, în 1985, au raportat primele secvențe de defensine umane, pe care le-au numit inițial peptide antibiotice derivate din neutrofile sau peptide neutrofile umane (HNP) [3,4] ]. Ei au introdus, de asemenea, termenul „defensine” pentru peptidele foarte înrudite HNP-1 la 3, pe baza proprietăților lor antibacteriene, antivirale și antifungice care împuternicesc apărarea gazdei [4].

Mai târziu, a fost descoperită HNP-4, cu aceeași coloană vertebrală de cisteină ca și celelalte HNP mieloide, dar cu o secvență ușor diferită și aminoacizi semnificativ mai hidrofobi [5]. Doar aproximativ 2% din conținutul total de defensină neutrofilă este HNP-4, care este probabil motivul pentru care a fost trecut cu vederea în timpul descoperirii primelor trei HNP [6]. Nu toate mamiferele au defensine leucocitare, deoarece acestea au fost raportate numai la primate, iepuri și alte specii de rozătoare [2].

În acest sens, este important de menționat că șoarecii le lipsesc defensinele neutrofile [7]. În consecință, cercetarea rolului defensinelor neutrofile în modelele murine este posibilă numai la șoarecii transgenici. Cu toate acestea, celulele Paneth intestinale murine produc defensine, care sunt denumite și cripte [8]. Similar cu defensinele neutrofile, criptele enterice au proprietăți antimicrobiene, dar criptele murine depășesc cu mult grupul de patru defensine mieloide umane [9,10]. În timpul descoperirii criptelor de șoarece, s-a descoperit că două -defensine sunt, de asemenea, secretate de celulele Paneth umane: defensină umană 5 și defensină umană 6 (HD-5 și HD-6), care au proprietăți comune. cu defensinele mieloide [11,12]. HD-5 și HD-6 încheie grupul celor șase defensine umane cunoscute.

Următoarea subfamilie care a fost identificată a fost -defensins. Chiar dacă numele lor sugerează că acelea au apărut după -defensins, -defensins sunt mult mai vechi la scară evolutivă, deoarece genele -defensin (DEFA) descind din genele -defensin (DEFB) și ambele familii par să fi evoluat dintr-un pre- gena defensină a mamiferelor [13,14]. Defensinele umane sunt, de asemenea, mai numeroase, deoarece au fost identificate aproape 40 de gene defensine umane [15,16]. Interesant este că -defensinele au fost detectate pentru prima dată în mucoasa traheală a vacilor [17], iar -defensinele suplimentare au fost purificate din neutrofilele bovine [18]. În 1995, la zece ani după prima descriere a -defensinelor la om, a fost izolată prima -defensină umană: -defensinul uman-1 sau hBD-1 [19]. De atunci, au fost descoperite mai multe -defensine, iar acestea sunt toate exprimate în țesuturile epiteliale și/sau mucoase, oferind protecție antimicrobiană în locurile care sunt aproape continuu în contact cu microorganismele [16].

Următoarea subfamilie care a fost identificată a fost -defensins. Chiar dacă numele lor sugerează că acelea au apărut după -defensins, -defensins sunt mult mai vechi la scară evolutivă, deoarece genele -defensin (DEFA) descind din genele -defensin (DEFB) și ambele familii par să fi evoluat dintr-un pre- gena defensină a mamiferelor [13,14]. Defensinele umane sunt, de asemenea, mai numeroase, deoarece au fost identificate aproape 40 de gene defensine umane [15,16]. Interesant este că -defensinele au fost detectate pentru prima dată în mucoasa traheală a vacilor [17], iar -defensinele suplimentare au fost purificate din neutrofilele bovine [18]. În 1995, la zece ani după prima descriere a -defensinelor la om, a fost izolată prima -defensină umană: -defensinul uman-1 sau hBD-1 [19]. De atunci, au fost descoperite mai multe -defensine, iar acestea sunt toate exprimate în țesuturile epiteliale și/sau mucoase, oferind protecție antimicrobiană în locurile care sunt aproape continuu în contact cu microorganismele [16].

În general, structura defensinelor umane este caracterizată printr-o foaie antiparalelă triplă, menținută în loc de trei legături disulfurice [1,21,22] (Figura 1). În defensine, aceste legături disulfurice se formează între resturile de cisteină 1–6, 2–4 și 3–5, în timp ce în -defensine aceasta este între resturile de cisteină 1–5, 2–4 și 3–6, rezultând o structură ușor diferită. [2].

La scurt timp după descoperirea lor, s-a ajuns la concluzia că defensinele acționează în primul rând ca antimicrobiene, dar chiar și la acea vreme, s-a sugerat că defensinele pot juca, de asemenea, un rol în inflamație, leziuni tisulare și alte procese [26].

În prezent, defensinele sunt incluse în familia alarminelor. Alarminii au fost studiati amănunțit în contextul rolului lor de apărători de primă linie care protejează gazda. Ele sunt proteine ​​sau peptide care acționează ca inițiatori ai unei game diverse de procese legate de imunitate [27]. Ele aparțin familiei mai largi de DAMP (modele moleculare asociate daunelor) și pot fi subdivizate în funcție de originea lor: unele sunt derivate din granule, cum ar fi defensinele, catelicidina și neurotoxina derivată din eozinofile; unele au o origine nucleară, cum ar fi caseta 1 a grupului cu mobilitate ridicată; iar unele provin din citoplasmă, de exemplu, proteinele de șoc termic [27]. Majoritatea alarminelor derivate din granule sunt cunoscute și ca peptide antimicrobiene sau AMP, iar acest subgrup include defensine.

În circumstanțe normale, sistemele imunitare înnăscute și adaptive lucrează împreună pentru a ne proteja de amenințările care nu sunt legate de sine, cum ar fi bacteriile și virușii. Cu toate acestea, deși cancerul provine din celulele „auto”, sistemul nostru imunitar poate recunoaște și ucide celulele maligne datorită compoziției lor antigenice modificate și comportamentului biologic [28,29]. Instabilitatea genetică a celulelor canceroase este sursa primară de antigene specifice tumorii [29]. În plus, anomaliile epigenetice, modificarea expresiei genelor, joacă, de asemenea, un rol important în cancer și pot determina transcrierea genelor limitate în mod normal la dezvoltarea fetală în timpul vieții adulte [29,30]. Pe lângă faptul că sunt antigenice, multe tumori încearcă să scape din sistemul imunitar creând un mediu imunosupresor.

Prin urmare, este clar că interacțiunea dintre sistemul imunitar și celulele tumorale este complexă și, odată cu creșterea imunoterapiei, importanța imunității antitumorale și posibila evadare imunitară nu trebuie trecută cu vederea. Aici rezumăm rolurile potențiale ale defensinelor în micromediul tumoral (TME), deoarece tot mai multe dovezi indică funcții legate de imunitate dincolo de simpla activitate antimicrobiană.

2. Efect direct asupra celulelor tumorale

În primul rând, similar efectului lor antimicrobian, -defensinele pot avea un efect citotoxic direct asupra celulelor tumorale. Mecanismele posibile de acțiune variază de la interacțiunile fizice directe cu membrana până la activarea căilor de moarte celulară (Figura 2). HNP-1 la 3 a indus moartea celulară în celulele A549 și celulele T Jurkat asociate cu leziuni mitocondriale și alte căi nespecificate, cu semne de activare a caspazei-3/{-7 [31,32]. În plus, HNP-1 sa acumulat în reticulul endoplasmatic înainte de activarea caspazei-3 în celulele A549 [33]. Când HNP-1 recombinat a fost exprimat în celulele A549, a provocat o inhibare semnificativă a creșterii datorită unui mecanism apoptotic (probabil similar) declanșat de HNP intracelular-1. Această activitate antitumorală a fost dovedită și in vivo, deoarece apoptoza celulelor tumorale, scăderea densității microvaselor și creșterea infiltrației limfocitelor au fost observate la șoarecii tratați cu o plasmidă de expresie eucariotă care codifică HNP-1 [34].

Într-un studiu biomecanic cu celule PC-3, Gaspar și colegii săi au arătat citotoxicitatea HNP-1, care a cauzat modificări morfologice asociate cu permeabilizarea membranei [35]. Ei au sugerat un proces de lezare a celulelor în două etape: în primul rând, membrana este permeabilizată, permițând HNP-urilor să intre în celulă, iar următoarea deteriorare a ADN-ului are loc, deoarece HNP-urile pot induce rupturi ADN-ului monocatenar [35,36]. În funcție de concentrația defensinei, ruperea membranei poate fi cauzată de dimerizarea HNP-1, unde partea hidrofobă a dimerului se confruntă cu lanțurile lipidice ale membranei, în timp ce partea polară formează un por apos, provocând scurgeri celulare [37]. ]. „Selectivitatea” relativă a HNP-urilor pentru membranele celulelor canceroase poate fi explicată prin îmbogățirea în fosfatidilserina în membranele celulelor canceroase, făcându-le mai anionice și crescând șansa de interacțiune cu HNP-urile cationice [35,38]. Concentrațiile locale mari de HNP-1 (mai mare sau egală cu 10 µg/mL) au exercitat, de asemenea, efecte citotoxice asupra keratinocitelor, celulelor epiteliale primare și fibroblastelor [39,40].

În mod similar, expunerea celulelor de carcinom bucal cu celule scuamoase la concentrații mari de HNP-1 a dus la un efect oncolitic [41]. defensinele purificate din neutrofile au prezentat, de asemenea, un efect antitumoral sinergic atunci când au fost administrate cu antibioticul, nisina, prin inducerea apoptozei asupra liniilor celulare de prostată (PC-3) și cancer colorectal (HCT-116) [42] . Nu numai că defensinele derivate din neutrofile sunt citotoxice, dar -defensina 5, care este exprimată în principal în celulele Paneth, afectează viabilitatea celulelor tumorale. Proliferarea celulelor canceroase de colon și capacitatea de formare a coloniilor au fost semnificativ scăzute prin supraexprimarea DEFA5. La șoarecii nuzi, supraexprimarea acestei gene a suprimat creșterea tumorii. Mecanismele din spatele efectului său supresor tumoral implică fosfoinozitid 3-kinaza, deoarece DEFA5 se leagă direct de complexul său de semnalizare, ceea ce duce la întârzierea creșterii celulare și a metastazelor [43]. Interesant este că hBD-1 poate modifica transducția semnalului receptorului 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2), iar hBD-1 derivat din urină a fost capabil să suprime creșterea cancerului de vezică urinară [44].

În liniile celulare de carcinom hepatocelular uman (HCC), expresia hBD-1 este redusă dramatic, iar salvarea expresiei acestuia suprimă eficient proliferarea celulară și capacitatea de formare a coloniilor. Când a fost testată într-un model de carcinom hepatocelular de șoarece nud, expresia hBD-1 a inhibat creșterea tumorii prin inducerea degradării proteinelor și a stresului reticulului endoplasmatic (ER), iar acest lucru a activat ulterior calea kinazei N-terminale c-Jun (JNK), care a mediat efectul inhibitor al hBD-1 [45]. Mai mult, s-a raportat că hBD-2 și -3 conțin un motiv oncolitic care se leagă de fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat. Această interacțiune este critică pentru mediarea citolizei celulelor tumorale, iar experimentele cu hBD-2 au arătat că defensina a ucis celulele tumorale prin moartea acută a celulelor litice în loc de apoptoză [46,47]. Alte cercetări au confirmat acest lucru, deoarece celulele de adenocarcinom A549 tratate cu hBD-3 au prezentat leziuni imediate ale membranei celulare.

În plus, Defb14, omologul șoarecelui al hBD-3, a fost capabil să diminueze semnificativ creșterea tumorii a carcinomului pulmonar Lewis la șoareci atunci când este perfuzat continuu [48]. hBD-5 a arătat, de asemenea, o eficacitate anti-cancer in vivo promițătoare într-un model de cancer de colon indus de 1,2-dimetilhidrazină. S-a observat o scădere a parametrilor tumorali, focare de criptă aberante și o creștere a ratei de apoptoză, concomitent cu infiltrarea tumorală de către granulocite neutrofile. Colonii de șoareci tratați cu hBD-5-au dezvăluit chiar o restaurare a arhitecturii normale. hBD-5 se leagă mai mult de celulele canceroase, datorită fluidității modificate a membranelor lor celulare, fără a afecta în cele din urmă celulele gazdă sănătoase [49]. Chiar dacă θ-defensinele se găsesc doar la anumite specii de maimuțe din Lumea Veche, capacitățile lor de ucidere a celulelor tumorale nu pot fi ignorate. Analogii de θ-defensină bogați în serină au arătat mai multă citotoxicitate față de liniile celulare de cancer de sân decât față de celulele epiteliale mamare normale.

Mai important, analogii au avut un efect sinergic asupra tratamentului cu clorhidrat de cisplatină și doxorubicină a unei linii celulare de cancer de sân triplu negativ [50]. Nu numai animalele au peptide antimicrobiene. PvD1 este un exemplu de peptidă antimicrobiană asemănătoare defensinei găsită în planta de fasole comună (Phaseolus vulgaris), care pare să aibă, de asemenea, o activitate anti-cancer directă [51,52]. Peptida a avut un efect diferit asupra normalului în comparație cu celulele tumorale, deoarece a fost capabilă să ajungă în interiorul celulelor tumorale mamare și să inducă evenimente apoptotice. Similar altor defensine, PvD1 interacționează cu membranele și uneori provoacă perturbări. În plus, PvD1 a modulat aderența celulă la celulă. Aceasta ar putea fi o modalitate interesantă de a preveni adeziunea celulelor canceroase la țesutul sănătos și de a suprima răspândirea metastatică [52].

For more information:1950477648nn@gmail.com