Rolul defensinelor în biologia tumorilor Partea 2

3. Funcții imuno-relevante în micromediul tumoral

Obținerea unei cunoștințe asupra micromediului tumoral este crucială pentru a îmbunătăți înțelegerea interacțiunilor cancer-sistem imunitar și a efectelor terapiei imune după aceea. Pentru a începe, a-defensinele au proprietăți chemotactice (Figura 3). A-defensinele HNP-1la 3 au un efect chemotactic asupra celulelor CD4 plus /CD45RA plus naive și CD8 plus celulelor T, celulelor dendritice imature ale monocitelor (imagini) și mastocitelor (53-581. Chemoatractia T celulele și imDC-urile de către HNP pot fi inhibate cu toxina pertussis, ceea ce sugerează că aceasta este mediată de receptorul cuplat cu proteina Gxi (57). 3-Defensinele, de asemenea, chemoatrag și subseturi de celule imune (Figura 3). hBD-1 până la 3 au reușit să atragă celulele transfectate cu receptorul CC chemokine 6 (CCR6), ceea ce sugerează că celulele Th, Treg, imDC și neutrofilele ar putea fi recrutate de hBD-1 [59-611. Fuziunea imunoglobulinelor proteinele hBD-2 și hBD{-3 interacționează, de asemenea, cu receptorul 2 al chemokinei CC (CCR2) și pot atrage CCR2 plus celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) (621.

În mod interesant, CCR2 și CCR6 sunt receptori importanți pentru recrutarea celulelor prezentatoare de antigen în țesuturile inflamate, cum ar fi tumorile (63hBD-2 sintetice și derivate din piele au atras un subset de memorie de sânge periferic uman T (CD4 plus /CD45RO plus) celule și CD34 plus CD-uri derivate din progenitor [59]. În plus, hBD-2a atras mastocitele într-un mod mediat de proteina G-fosfolipaza C (PLC) (64. Atât hBD{-3, cât și 4 au indus migrarea monocite, dar nu neutrofile sau eozinofile (65.661. Pentru ambele peptide acest lucru se întâmplă, în mod interesant, fără mobilizarea Ca' plus intracelular.

Micromediul tumoral se referă la un mediu special și complex, incluzând celulele tumorale, celulele înconjurătoare, vasele de sânge și matricea extracelulară. Celulele tumorale și celulele și moleculele din jur pot interacționa pentru a forma un micromediu care susține creșterea și răspândirea tumorii.

Micromediul tumoral joacă un rol important în dezvoltarea și tratamentul tumorilor. În ultimii ani, studiile au arătat că există o varietate de celule imunitare în micromediul tumoral, inclusiv limfocite T, limfocite B, celule natural killer și celule dendritice, care participă la procesul de răspuns imun tumoral.

Cu toate acestea, celulele tumorale și alte celule imunosupresoare, cum ar fi MDSC-urile și macrofagele M2, pot provoca toleranță imună prin mecanisme precum secretarea de molecule imunosupresoare și inhibarea funcției limfocitelor, evitând astfel atacul sistemului imunitar. Prin urmare, micromediul tumoral are o mare influență asupra succesului imunoterapiei tumorale.

În prezent, imunoterapia tumorală a devenit un mijloc important de tratare a tumorilor, cum ar fi CTLA-4, PD{-1, PD-L și alți inhibitori ai punctelor de control imunitare sunt utilizați pe scară largă în practica clinică. Prin inhibarea moleculelor imunosupresoare și a factorilor inhibitori din celule, îmbunătățirea funcției celulelor imune și promovarea răspunsului imun antitumoral, pentru a atinge scopul de a trata tumorile. Prin urmare, o înțelegere aprofundată a reglementării micromediului tumoral asupra sistemului imunitar și a relației sale cu dezvoltarea tumorii poate oferi noi idei și direcții pentru cercetarea și dezvoltarea imunoterapiei tumorale. Din aceasta, putem vedea importanța îmbunătățirii imunității. Cistanche are ca efect îmbunătățirea semnificativă a imunității. Polizaharidele din carne pot regla răspunsul imun al sistemului imunitar uman, pot îmbunătăți capacitatea de stres a celulelor imunitare și pot spori imunitatea celulelor imunitare. Efect bactericid.

Click cistanche deserticola supliment

Defensinele nu numai că sunt capabile să atragă celulele imune, dar exercită și efecte de activare directă (Figura 4). HNP-urile declanșează degranularea mastocitelor, determinând eliberarea histaminei, împreună cu o varietate de citokine și chemokine [67]. Spectrul mare de mediatori eliberați din mastocite poate recruta DC, eozinofile și neutrofile, crescând concomitent permeabilitatea endotelială [68,69]. Pe lângă chimioatragerea monocitelor, HNP-urile cresc și interacțiunile monocite-endoteliale, facilitând extravazarea și influxul lor în țesut [70].

Explozia oxidativă a monocitelor este, de asemenea, crescută atunci când sunt prezente HNP. Tratamentul celulelor epiteliale ale căilor respiratorii cu HNP-1-3 a îmbunătățit expresia și eliberarea CXCL8 și CXCL5 [71,72], iar ambele aceste chemokine CXC sunt cunoscute că atrage neutrofilele [73,74]. În DC-urile plasmacitoide (pDC), s-a raportat că HNP-1 induce interferonii de tip I proinflamatori (IFN) și IL-6, împreună cu o activare îmbunătățită a TLR9 [75,76]. IFN-urile de tip I au o sarcină importantă în imunosupravegherea (cancerului), creșterea maturării DC, amorsarea încrucișată a celulelor DC-CD8 plus T, citotoxicitatea celulelor T, citotoxicitatea celulelor natural killer (NK), inflamația macrofagelor și multe altele [77]. În plus, în macrofagele amorsate cu LPS, HNP-1 poate promova piroptoza și poate crește eliberarea IL{-1 prin activarea inflamazomului prin intermediul receptorului P2X7 [78]. S-a raportat că HNP-1 crește stresul oxidativ și genele legate de autofagie și, cu această endocitoză îmbunătățită, ar putea fi procesate și prezentate mai multe antigene [79]. Prin calea de semnalizare a receptorului P2Y6, HNP-1 suprimă apoptoza neutrofilelor, prelungindu-le durata de viață [80]. Celulele T Jurkat, când au fost expuse la HD-5 și HNP{-1, au schimbat forma celulei și rearanjarea citoscheletului de actină.

Ambele peptide au crescut, de asemenea, aderența celulară la fibronectină și, în consecință, celulele Caco-2 tratate cu HD{-5 sau HNP{-1 au reținut semnificativ mai multe celule T decât celulele netratate [81]. S-a demonstrat că co-culturile constând din celule de cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) și celule mononucleare din sângele periferic produc mai mult IFN- atunci când a fost adăugat HNP-1 [82]. Deoarece IFN- este un mediator imunitar de activare important, creșterea sa în micromediul tumoral poate juca un rol important în imunitatea cancerului. IFN- este legat de migrarea celulelor T și a celulelor NK, pierderea funcției și suprimarea celulelor Treg, maturarea celulelor NK și o creștere a amorsării și prezentării antigenului de către celulele prezentatoare de antigen [83].

Se poate aștepta ca un aflux sporit de celule imunitare, o creștere a prezentării antigenului și mai multă eliberare de antigen din cauza celulelor tumorale muribunde să conducă la o imunitate antitumorală mai puternică. Astfel, defensinele umane cresc atât direct cât și indirect activitatea imună acolo unde sunt exprimate sau eliberate, inclusiv în micromediul tumoral.

O altă interacțiune interesantă care ar putea fi relevantă în micromediul tumoral este interacțiunea dintre defensine și factorii de complement, deși au fost propuse modele de interacțiune conflictuale. În primul rând, a fost raportată legarea HNP-1 la complecșii de factor 1 al complementului activat (C1) și inhibitor C1 (C1i). Este necesară inactivarea inițială a C1 de către C1i, deoarece C1i probabil modifică conformația C1 pentru a permite legarea defensinei. Acele complexe C1-C1i se pot lega și elimina defensinele la concentrațiile lor fiziologice din plasma umană prin stimularea absorbției celulare a complexelor HNP-C{1-C1i, servind astfel ca metodă de reciclare a defensinei. Această absorbție ar putea preveni leziunile citotoxice nedorite ale țesutului înconjurător [84].

Cu toate acestea, un raport ulterior a descris că HNP-1 se leagă în mod specific de tulpinile asemănătoare colagenului C1q, inhibând activitatea sa hemolitică. În acest din urmă raport, ipoteza absorbției-reciclării este contestată și se sugerează că HNP-1 funcționează ca un inhibitor al complementului în micromediul neutrofilelor care eliberează defensina [85]. Alternativ, atunci când HNP-1 la 3 a fost fixat pe o placă, C1q s-ar putea lega, declanșând calea clasică a complementului și determinând legarea C4b de placă [86]. Cercetări suplimentare într-un sistem bazat pe ELISA au susținut că HNP-1 în soluție leagă atât lectina care leagă manoza (MBL) cât și C1q. Aceste rezultate au fost interpretate ca inhibare atât a căii clasice, cât și a căii lectinei [87].
Prin urmare, pare să existe o diferență în modul de acțiune între HNP legat la suprafață sau în fază lichidă-1. HNP-1 legat la suprafață poate acționa ca o opsonină prin legarea și activarea complementului, în timp ce HNP-1 în fază lichidă poate fi adsorbită de proteinele serice, cum ar fi complexele C{1-C1i, sau poate acționa ca inhibitor al complementului [84–87]. HNP-1 nu este singura defensină care leagă C1q, deoarece hBD-2 a fost descris recent ca inhibă calea clasică a complementului prin legarea puternică de C1q, protejând țesutul inflamat împotriva activării necontrolate a sistemului complementului [88]. ]. Cu toate acestea, hBD-2 nu a afectat calea alternativă. Interacțiunea dintre defensine și factorii complementului necesită mai multe investigații. Dacă defensinele ar activa sistemul complement, aceasta ar duce la mai multă inflamație în țesutul în care sunt eliberate, provocând mai multe leziuni tisulare și posibilă eliberare de antigen din celulele tumorale. Cu toate acestea, dacă defensinele inhibă sistemul complementului, poate fi o modalitate de a proteja țesuturile, dar acest lucru implică faptul că și celulele tumorale ar putea beneficia de această protecție.

-defensinele au o gamă largă de efecte și asupra celulelor (imune) (Figura 5). Pe lângă inducerea migrării, hBD-2 poate declanșa, de asemenea, eliberarea de histamină, mobilizarea intracelulară de Ca2 plus și producția de prostaglandine D2 mediată de ciclooxigenază-1 de către mastocite [89]. Aceste efecte ar putea fi abolite de toxina pertussis, sugerând că hBD-2 mediază aceste efecte într-o manieră dependentă de Gi [89]. Într-un model tumoral bazat pe macrofage recoltate și celule canceroase de sân de la șoareci albinos elvețieni, tratamentul cu hBD-2 al macrofagelor a crescut expresia citokinelor inflamatorii (IFN-, interleukina 1 (IL{-1) și necroza tumorală factor (TNF-)) și chemokine (CXCL1, CXCL5 și CCL5). În co-culturi de macrofage stimulate cu hBD-2-și celule tumorale, a fost detectată o proporție mai mare de celule tumorale moarte în comparație cu co-culturi cu macrofage nestimulate [90]. Când hBD-3 a fost adăugat la celulele musculare netede ale căilor respiratorii umane, a fost măsurată o creștere semnificativă a chemokinei proinflamatorii CXCL8 în supernatantul culturii. Acest lucru nu a fost văzut când a fost adăugat hBD-1. În plus, producția de CXCL8 a fost mediată de CCR6 și prin kinaza reglată de semnal extracelular 1/2 protein kinaza activată de mitogen (ERK1/2 MAPK), kinaza c-Jun N-terminală protein kinaza activată de mitogen (JNK MAPK) și factorul nuclear -kB (NF-kB) căi de semnalizare.

Mai mult, hBD-3 a indus simultan apoptoza celulelor musculare netede ale căilor respiratorii, reglate reciproc de speciile reactive de oxigen mitocondrial [91]. De asemenea, s-a raportat că hBD-3 acționează asupra receptorilor Toll-like (TLR) TLR1 și TLR2 ai celulelor prezentatoare de antigen, activând calea NF-κB în monocite și DC mature, îmbunătățind în cele din urmă expresia genică a mediatorilor inflamatori [92] ]. În celulele dendritice induse de Flt-3-de șoarece și în celulele mononucleare din sângele periferic uman, hBD-3 ar putea interacționa în mod clar cu TLR9 pentru a îmbunătăți răspunsul la ADN-ul bacterian [93]. Într-un model cu DC-uri asemănătoare celulelor Langerhans umane (LC-DC), s-a demonstrat că hBD-3 a indus maturarea, expresia crescută a CCR7 și funcția de deformare a T helper tip 1 (Th1) în aceste LC-DC. În plus, hBD3-LC-DC-urile stimulate au indus proliferarea și eliberarea de IFN de către celulele T umane naive. Efecte similare au fost observate cu DC migratoare primare din explantele de piele umană, ceea ce întărește ipoteza că hBD-3 contribuie la integrarea imunității înnăscute și adaptive ca adjuvant endogen [94].

4. Dovada efectelor imuno-stimulatoare la modelele (animale).

Mai multe studii susțin că HNP-urile sunt imunoadjuvanți puternici în modelele murine. Livrarea intranazală a acestor defensine împreună cu ovalbumina (OVA) a îmbunătățit răspunsurile sistemice la imunoglobulina G (IgG) prin intermediul citokinelor de tip CD4 plus Th1- și Th2- și promovarea interacțiunilor celulelor B și T [95]. Într-un alt studiu, co-injecția intraperitoneală de HNP la șoareci a reglat în creștere producția de Ig antigen-specific, confirmând că defensinele eliberate de neutrofile pot contribui atât la răspunsurile imune înnăscute, cât și la cele adaptive [96]. În modelele de șoareci cu cancer de colon CT26 și cancer de sân 4T1, expresia intratumorală a unei forme secretabile de HNP-1 a cauzat efecte chimiotactice și de activare asupra imDC-urilor, asociate cu inhibarea semnificativă a creșterii tumorii, creșterea infiltrației CTL și o creștere a imunității umorale specifice. răspunsuri [97]. Administrarea HNP-2 în keratinocite transplantate pozitive pentru papilomavirus uman (HPV plus) care au format leziuni neoplazice la șoareci a inversat o alterare imunitară observată frecvent observată în dezvoltarea cancerului prin recrutarea DC umane injectate intravenos în tumoră [98].

În plus, imunizările ADN cu constructe de fuziune care conțin hBD-2 ar putea provoca răspunsuri imune umorale puternice împotriva unui antigen al limfomului altfel neimunogen la șoareci, rezultând o imunitate antitumorală de protecție și terapeutică de succes [62]. Când HNP-urile sau hBD-urile au fost administrate concomitent intranazal cu OVA la șoareci C57BL/6, HNP-1 și hBD-2 au indus IgG specific OVA semnificativ mai mare, IgM mai scăzută și IFN- mai scăzut, în timp ce HNP{{11 }} a indus IgG scăzut și IgM mai mare, iar hBD-1 a indus IgG mai mare, IgM mai mare și IL mai mare-10 [99]. Administrarea subcutanată a hBD-2 la șoareci a arătat o tolerabilitate bună și hBD-2 a intrat rapid în fluxul sanguin, permițând efecte sistemice dacă terapia prin această metodă devine vreodată o opțiune [100].

Aceste efecte imuno-activatoare sau antitumorale ale defensinelor nu sunt observate numai la șoareci. În Drosophila, de exemplu, când gena defensină (def) a fost ștearsă din ambele alele de către CRISPR/Cas9, creșterea tumorii de câine nu a mai fost restricționată și s-a observat mai puțină moarte a celulelor tumorale. Această defensină a muștei fructelor este exprimată în mod normal în țesuturile imunitare și părea să discearnă între celulele sănătoase și cele tumorale prin expresia aberantă a fosfatidilserinei în celulele tumorale, confirmând o teorie menționată anterior. Omologul factorului TNF Eiger a fost necesar pentru această expunere la fosfatidilserina pe celulele tumorale, permițând recunoașterea de către defensină [101]. Yang şi colab. a speculat că defensinele se leagă posibil de membranele microbiene antigenice după uciderea microbilor, formând complexe defensină-antigen. Complexe ca acesta ar putea fi apoi internalizate de imDC-uri, eventual într-un mod mediat de receptorii defensinei, îmbunătățind prezentarea antigenului acestor celule. Având în vedere acest lucru, astfel de complexe ar putea fi create și cu alți antigeni (legați de tumori), cu efect pozitiv asupra imunogenității generale a tumorilor [102]. Mai mult, s-a raportat, de asemenea, că -defensinele inhibă angiogeneza, de exemplu în neovascularizarea retiniană patologică și diferite teste de angiogeneză, cum ar fi testul de formare a germenilor și testul membranei corioalantoide de pui (CAM) [103,104].

5. Exprimarea defensinelor în cancer

Când se analizează mai global expresia defensinelor în cancer, pare să existe o expresie diferențială între țesuturile normale și tumorale atât pentru - cât și pentru defensine. Analizele integrate ale profilurilor cu numărul de copii ale mai mult de 10 000 pacienți din 31 de tipuri de cancer din Atlasul genomului cancerului confirmă legătura dintre activitatea interferonului (IFN), genele defensinei și rezistența la imunoterapie. Genele IFN de tip I și - și -defensină au fost șterse în mod homozigot în aproape 20 de tipuri de cancer cu frecvențe înalte, iar ștergerea homozigotă a IFN-urilor a fost legată de o scurtare semnificativă a timpului de supraviețuire general și fără boală în anumite tipuri de cancer. În special, raportul dintre deleția homozigotă a IFN-urilor (HDI) și defensinelor (HDD) a fost de interes, deoarece în cele mai frecvente tipuri de cancer, rapoartele HDI/HDD au fost semnificativ mai mari în comparație cu tipurile rare de cancer, sugerând că HDI/HDD este un factor molecular. mecanism implicat în carcinogeneza acestor cancere. Acest raport HDI/HDD a fost cel mai mare în gliom de grad inferior al creierului, glioblastom, adenocarcinom pancreatic și mezoteliom.

În contrast, cancerele cu un raport HDD/HDI ridicat sunt adenocarcinomul de prostată, adenocarcinomul de colon, adenocarcinomul de rect, carcinomul hepatocelular hepatic și carcinosarcomul urinar. Între aceste două grupuri se află cancerele cu o cantitate mai egală de HDI și HDD, iar acestea includ carcinomul urotelial al vezicii urinare, adenocarcinomul pulmonar, carcinomul cu celule scuamoase pulmonare, carcinomul mamar invaziv, chistadenocarcinomul seros ovarian, carcinomul cu celule scuamoase de cap și gât, melanom cutanat cutanat. , carcinom esofagian, sarcom și adenocarcinom stomacal [105]. Analizele expresiei genice au arătat semne de activare a căilor oncogene și ale ciclului celular și de reprimare a genelor implicate în căile de răspuns imun atunci când a existat o deleție homozigotă a genelor IFN și defensină, sugerând un anumit efect de suprimare a tumorii al defensinelor care sunt eliminate atunci când are loc ștergerea. [105]. Acest efect de stimulare imunitară variază între familiile de defensine ( și ), dar diferențe sunt observate și în interiorul familiilor.

Deoarece HNP-1 la 3 sunt crescute într-o mare varietate de tipuri de tumori (plămân, celule scuamoase bucale, mult epidermoid, vezică urinară, cancer colorectal renal, de sân, cap și gât) [106], este interesant de dezlegat. funcţiile lor imunologice în aceste medii. În biopsiile tumorale pre-tratament ale pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici, imagistica prin spectrometrie de masă a arătat că HNP-1 până la 3 poate avea un rol ca biomarkeri potențiali suplimentari pentru răspunsul la imunoterapie anti-PD-(L)1, ca adaos de acești biomarkeri au prezis răspunsul la terapie mai bine decât expresia PD-L1 singură [82].

Cu toate acestea, alte -defensine sunt de asemenea relevante în cancer. Nivelul de expresie al -defensinei 5 (DEFA5) a fost drastic redus în cancerul gastric uman. Atunci când supraexprimarea DEFA5 din nou în liniile celulare de cancer gastric, aceasta a diminuat puternic proliferarea celulară și capacitatea de a forma colonii. Această suprimare a creșterii tumorii ar putea fi confirmată într-un model de tumoră in vivo cu șoareci nuzi. Din punct de vedere mecanic, DEFA5 s-a legat direct de BMI1, scăzând legarea sa la locusul CDKN2a, reglând ulterior expresia p16 și p19, doi inhibitori ai kinazei dependenți de ciclină [107]. Spre deosebire de aceasta, expresia DEFA5 și DEFA6 este semnificativ crescută în cancerul colorectal în comparație cu țesuturile sănătoase. Mai mult, DEFA5 poate fi asociat cu un prognostic mai bun al cancerului colorectal, în timp ce DEFA6 poate fi asociat cu un prognostic mai rău. Expresia DEFA6 pare să fie, de asemenea, crescută semnificativ în adenom comparativ cu mucoasa normală și ușor crescută în carcinom. Sunt necesare mai multe date, dar DEFA5 și DEFA6 par să aibă un grad promițător de specificitate și sensibilitate pentru a prezice prognosticul cancerului colorectal [108].
Pentru -defensine, în general, hBD-1 pare să fie reglat în jos în majoritatea țesuturilor tumorale, sugerând că are o anumită formă de activitate antitumorală. Seturile de date din cohortele de pacienți arată că transcripția hBD-1 este scăzută în cancerul colorectal [109]. În liniile celulare de cancer de colon uman și în organoizii celulelor primare ale colonului uman normal, inhibarea receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR) a crescut expresia hBD-1, în timp ce a activat EGFR prin kinaza MAPK 1/2 (MEKK1/2)- Calea ERK1/2 a avut efectul opus [109]. În mod similar, atunci când seturile de date privind cancerul hepatic au fost investigate pentru expresia defensinei, hBD-1 a fost redus în mod semnificativ, cu E-cadherina ca genă corelată pozitiv și substratul tirozin kinazei reglat cu factorul de creștere al hepatocitelor ca genă cu corelație negativă superioară, ceea ce sugerează un rol protector al acestei peptide în dezvoltarea cancerului hepatic [110]. Nivelurile de hBD-1 au fost, de asemenea, mai scăzute în comparație cu țesuturile sănătoase în carcinomul bazocelular, carcinomul cu celule scuamoase, carcinomul cu celule renale (promovează apoptoza), cancerul de colon și carcinomul de prostată [111–117].

Acest lucru a condus la speculația că hBD-1 este o genă supresoare de tumoră, iar inducerea exprimării sale în liniile celulare de cancer de prostată a dus într-adevăr la o creștere celulară redusă [118]. În carcinomul bucal cu celule scuamoase, hBD-1 poate suprima migrarea și invazia tumorii și ar putea acționa ca un potențial biomarker de prognostic [119]. Reglarea în jos a expresiei genei DEFB1 în carcinomul bucal cu celule scuamoase se corelează cu un prognostic mai rău și, conform unei analize de îmbogățire a setului de gene, activitatea sa antitumorală este asociată cu căi care influențează remodelarea matricei extracelulare, receptorul tirozin kinazei (RTK)/fosfoinozitid {{6} }kinaza (PI3K)/Akt/ținta mecanică a semnalizării rapamicinei (mTOR), keratinizarea și semnalizarea citokinelor [120]. Interesant este că astfel de proprietăți antitumorale nu pot fi atribuite hBD-3, deoarece expresia sa este reglată în creștere în carcinomul de col uterin și hBD-3 chiar pare să promoveze creșterea celulelor canceroase de col uterin prin semnalizarea NF-κB [121]. hBD-3 este, de asemenea, asociat cu promovarea unui mediu care promovează tumorile în cancerul de cap și gât asociat cu papilomavirus uman [122].

Pentru hBD{{0}}, a fost investigată capacitatea sa de a prezice prezența adenocarcinomului de prostată în glandele prostatice normale din punct de vedere morfologic, în încercarea de a reduce cazurile de biopsie fals negative. În 95,6 la sută și 90,0 la sută din cazurile de adenocarcinom de prostată cu, respectiv modelele Gleason 3 și 4, a fost observată o pierdere a expresiei hBD-1. Într-un grup fals negativ, pierderea expresiei hBD-1 în celulele bazale a fost un biomarker bun pentru identificarea pacienților cu risc ridicat cu o biopsie inițial negativă [123]. Expresia hBD-1 la 4 este modificată și de agenții citostatici. În general, atunci când sunt adăugați la diferite linii de celule canceroase, agenții citostatici testați au suprimat în mod semnificativ expresia lui, cu excepția vincristinei, care a provocat o reglare semnificativă a hBD-1 și hBD{-4 într-o linie celulară de cancer de sân. (MCF7) și doxorubicină care au reglat în mod semnificativ expresia hBD-3 și hBD{-4 într-o linie celulară de carcinom epidermoid (A431) [124].

În cele din urmă, atunci când preparatele din ambele/-defensine au fost administrate pacienților cu cancer oral și orofaringian care au primit radioterapie sau chimioterapie, defensinele au avut un efect adjuvant, cu un efect mai pronunțat asupra radioterapiei. Cercetătorii susțin că utilizarea defensinelor ca agent imunitar le permite să obțină un profil de tolerabilitate mai favorabil al acestor terapii antitumorale standard [125]. În ceea ce privește imunoterapie, se știe că exercițiile fizice sunt benefice pentru sănătatea generală și pentru sistemul imunitar, iar dovezile preliminare susțin ipoteza că exercițiul ar îmbunătăți capacitatea imunologică a pacienților care primesc regimuri imunoterapeutice [126]. Ținând cont de acest lucru, este interesant de observat că la sportivii de baschet de elită, HNP-1 și HBD{-1 au crescut progresiv odată cu intensificarea antrenamentului, în timp ce această creștere a exercițiilor nu modifică nivelul celulelor imunitare [127] ].

6. Concluzii

În concluzie, defensinele sunt mult mai mult decât doar peptide antimicrobiene. Ele pot avea un rol important în micromediul tumoral în două moduri diferite. În primul rând, au un efect citotoxic direct asupra celulelor tumorale, care este însoțit de o eliberare de antigene tumorale. În al doilea rând, rolul lor de mediatori imunitari nu trebuie ignorat, deoarece chemoatrag mai multe tipuri de celule imune, provoacă eliberarea de chemokine și citokine în micromediul tumoral și, eventual, mediază o varietate de procese imune antitumorale prin producția de IFN, formând o punte. între imunitatea înnăscută și cea adaptativă.

Contribuții ale autorului:

Scriere—pregătire, revizuire și editare a schiței originale, LA; conceptualizare și supraveghere, SS și PP Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Finanțarea:

Această cercetare a fost susținută de finanțare C1 (grantul C16/17/010) de la KU Leuven. În plus, LA este susținută de un SB Ph.D. frățiunea FWO-Vlaanderen (Grant nr. 1S40823N).

Declarația Comisiei de revizuire instituțională:

Inacceptabil.

Declarație de consimțământ informat:

Inacceptabil.

Declarație de disponibilitate a datelor:

Nu au fost create sau analizate date noi în acest studiu. Partajarea datelor nu se aplică acestui articol.

Conflicte de interes:

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Referințe

1. Pazgier, M.; Li, X.; Lu, W.; Lubkowski, J. Defensine umane: Sinteză și proprietăți structurale. Curr. Farmacă. Des. 2007, 13, 3096–3118. [CrossRef] [PubMed]

2. Selsted, EU; Ouellette, AJ Defensinele mamiferelor în răspunsul imun antimicrobian. Nat. Imunol. 2005, 6, 551–557. [CrossRef] [PubMed]

3. Selsted, EU; Szklarek, D.; Lehrer, RI Purificarea și activitatea antibacteriană a peptidelor antimicrobiene ale granulocitelor de iepure. Infecta. Imun. 1984, 45, 150–154. [CrossRef]

4. Ganz, T.; Selsted, EU; Szklarek, D.; Hartwig, SS; Daher, K.; Bainton, DF; Lehrer, RI Defensins. Antibiotice peptidice naturale ale neutrofilelor umane. J. Clin. Investi. 1985, 76, 1427–1435. [CrossRef] [PubMed]

5. Wilde, CG; Griffith, JE; Marra, MN; Snable, JL; Scott, RW Purificarea și caracterizarea peptidei neutrofile umane 4, un membru nou al familiei Defensin. J. Biol. Chim. 1989, 264, 11200–11203. [CrossRef]

6. Harwig, S.; Park, A.; Lehrer, R. Caracterizarea precursorilor defensinei în neutrofilele umane mature. Blood 1992, 79, 1532–1537. [CrossRef]

7. Eisenhauer, PB; Lehrer, RI Neutrofilele de șoarece sunt lipsite de defensine. Infecta. Imun. 1992, 60, 3446–3447. [CrossRef] [PubMed]

8. Selsted, EU; Miller, SI; Henschen, AH; Ouellette, AJ Defensine enterice: Componente peptidice antibiotice ale apărării gazdei intestinale. J. Cell Biol. 1992, 118, 929–936. [CrossRef]

9. Huttner, KM; Selsted, EU; Ouellette, AJ Structura și diversitatea familiei genelor Criptidin murin. Genomics 1994, 19, 448–453. [CrossRef]

10. Mastroianni, JR; Ouellette, AJ - Defensine în imunitatea înnăscută enterică. J. Biol. Chim. 2009, 284, 27848–27856. [CrossRef]

11. Jones, DE; Bevins, celulele CL Paneth ale intestinului subțire uman exprimă o genă peptidică antimicrobiană. J. Biol. Chim. 1992, 267, 23216–23225. [CrossRef]

12. Jones, DE; Bevins, ARNm CL Defensin-6 în celulele Paneth umane: Implicații pentru peptidele antimicrobiene în apărarea gazdei a intestinului uman. FEBS Lett. 1993, 315, 187–192. [CrossRef] [PubMed]

13. Lehrer, RI; Lu, W. -Defensine în imunitatea înnăscută umană. Imunol. Rev. 2012, 245, 84–112. [CrossRef]

14. Liu, L.; Zhao, C.; Heng, HHQ; Ganz, T. Defensinele umane-1 și -Defensinele sunt codificate de gene adiacente: două familii de peptide cu topologie diferită de disulfură împărtășesc un ascendent comun. Genomics 1997, 43, 316–320. [CrossRef] [PubMed]

15. Schutte, BC; Mitros, JP; Bartlett, JA; Walters, JD; Jia, HP; Welsh, MJ; Casavant, TL; McCray, PB, Jr. Descoperirea a cinci clustere conservate de gene beta-defensin folosind o strategie de căutare computațională. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 2002, 99, 2129–2133. [CrossRef]

16. Pazgier, M.; Hoover, DM; Yang, D.; Lu, W.; Lubkowski, J. Human -defensins. Cell Mol. Life Sci. 2006, 63, 1294–1313. [CrossRef] [PubMed]

17. Diamond, G.; Zasloff, M.; Eck, H.; Brasseur, M.; Maloy, WL; Bevins, CL Peptidă antimicrobiană traheală, o peptidă bogată în cisteină din mucoasa traheală a mamiferelor: Izolarea peptidei și clonarea unui ADNc. Proc. Natl. Acad. Sci. 1991, 88, 3952–3956. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com