Rolul polimorfismului TOMM40'523' în riscul de boală și vârsta la debutul simptomelor în două cohorte independente de boală Parkinson

Abstract

Funcția mitocondrială anormală este un proces cheie în patogeneza bolii Parkinson (PD). Proteina centrală care formează porii TOM40 a mitocondriilor este codificată de translocaza genei omoloage 40 a membranei mitocondriale exterioare (TOMM40). Varianta înalt de repetiție „523” poli-T este asociată cu declinul cognitiv legat de vârstă și cu vârsta de debut în boala Alzheimer, dar încă nu a fost elucidat dacă joacă un rol în modificarea riscului sau a cursului clinic al PD. Lungimea alelei TOMM40 „523” a fost determinată la 634 de persoane cu PD și 422 de controale sănătoase dintr-o cohortă australiană și din cohorta Parkinsons Progression Markers Initiative (PPMI), utilizând reacția în lanț a polimerazei sau analiza de secvențiere a întregului genom. Genotipul și frecvențele alelelor TOMM40 „523” și APOE ε nu au diferit semnificativ între cohorte. Analizele au arătat că grupurile de alele TOMM40 „523” nu au fost asociate cu riscul de boală, luând în considerare genotipul APOE ε. Analizele de regresie au arătat că genotipul TOMM40 S/S a fost asociat cu o vârstă semnificativ mai târzie a debutului simptomelor în cohorta PPMI PD, dar nu după corectarea covariatelor sau în cohorta australiană. În timp ce variația polimorfismului TOMM40 „523” nu a fost asociată cu riscul de PD, posibilitatea ca acesta să fie un factor de modificare pentru vârsta de debut a simptomelor justifică investigații suplimentare în alte populații de PD.

Click aici pentru a aflabeneficiile Cistanche

Introducere

Boala Parkinson (PD) este din ce în ce mai cunoscută ca o tulburare neurodegenerativă cu mai multe fațete, cu o prezentare și o progresie a simptomelor eterogene și împovărătoare. Funcționarea mitocondrială anormală sau deficitară este larg implicată ca un proces cheie în moartea neuronală selectivă și patogeneza PD. Disfuncția mitocondrială, care are ca rezultat o pierdere a eficienței lanțului de transport de electroni (ETC) sau o scădere a capacității de sinteză a ATP, pare să provoace moartea celulelor dopaminergice prin mai multe mecanisme, inclusiv generarea de specii reactive de oxigen (ROS), producerea afectată de ATP și perturbarea calciului. homeostaziei. Rolul esențial al disfuncției mitocondriale în PD este susținut de mai multe toxine care cauzează parkinsonism, mutații genetice și inserții de retrotranspozon, care afectează în mod specific funcția mitocondrială. Perspectivele din aceste toxine și mutații implică faptul că disfuncția mitocondrială în patogeneza PD poate apărea dintr-o gamă largă de procese biologice, cum ar fi tulburări bioenergetice, mutații ADN nuclear și mitocondrial, fuziune și fisiune afectată, mitofagie defectuoasă, morfologie și dimensiune anormală. De exemplu, o cauză semnificativă a disfuncției mitocondriale în PD este inhibarea complexului mitocondrial I, un defect ETC care duce la stres oxidativ sever și la moartea celulelor dopaminergice mediată de ROS și caspază. În special, această din urmă afectare este o caracteristică patologică majoră a PD indusă de mutațiile genelor familiale induse de PTEN kinazei 1 (PINK1), alfa-sinucleină (SNCA) și Daisuke-Junko-1 (DJ{-1). sau toxina 1-metil-4-fenil{-1,2,3,6- tetrahidropiridină (MPTP). Astfel, se crede că disfuncția mitocondrială provoacă stres neuronal și degenerare, eventual în această boală neurodegenerativă, PD.

Translocaza genei omologi a membranei mitocondriale exterioare 40 (TOMM40) codifică subunitatea formatoare de pori (TOM40) a canalelor de transport al proteinelor din membrana exterioară mitocondrială, jucând astfel un rol fundamental în funcționarea mitocondrială. Proteina TOM40 facilitează importul a aproximativ 1500 de proteine ​​​​și peptide sintetizate extern în mitocondrii și joacă un rol cheie în calea de degradare a mitofagiei. TOM40 alterat sau care funcționează anormal, mediat de modificări genetice sau expresie atipică a proteinelor, se crede că contribuie la disfuncția mitocondrială și la acumularea de proteine ​​în boala Alzheimer (AD) și PD. Acest lucru poate apărea prin diferite mecanisme: (1) afectarea importului mitocondrial, care poate împiedica proteinele și peptidele esențiale să atingă țintele lor mitocondriale desemnate sau să permită agregarea proteinelor nedorite și mutante în mitocondrii; sau (2) perturbarea mitofagiei, care poate permite acumularea mitocondriilor deteriorate și nefuncționale. Având în vedere dovezile pentru disfuncția mitocondrială în PD, variantele genetice care afectează expresia TOMM40 pot avea efecte de risc și de modificare a bolii.

Cistanche uscateșiPastile de Cistanche

În aval de TOMM40 se află apolipoproteina E (APOE), care se află într-o regiune de dezechilibru puternic de legătură (LD) sau asociere non-aleatorie, cu variație TOMM40. Deși măsura în care variantele comune ale TOMM40 pot avea efecte independente de APOE asupra riscului de boală sau efecte de modificare a bolii rămâne incertă, polimorfismele din TOMM40 au fost asociate în mod independent cu o serie de boli neurodegenerative bazate în principal pe cogniție, inclusiv AD, demența frontotemporală, și demența cu corpi Lewy, precum și îmbătrânirea nepatologică. Una dintre aceste variante este situată în intronul 6 al TOMM40 și este un homopolimer de nucleotide repetate de timină (T), cunoscut sub numele de rs10524523 sau „523”. Varianta „523” este polimorfă, cu lungimi care variază de la 11 la 39 de reziduuri T la caucazieni. Pentru a clasifica și a descrie mai bine această variantă structurală diversă, trei grupe alelice pentru homopolimer au fost stabilite anterior, în funcție de numărul de reziduuri T constitutive: „Scurt” (S, T Mai mic sau egal cu 19), „Lung” (L). , 20 Mai mic sau egal cu T Mai mic sau egal cu 29) și „Foarte lung” (T Mai mare sau egal cu 30). Deși efectele funcționale ale variației „523” sunt în mare parte necunoscute, se crede că creșterea lungimii repetății poli-T crește expresia TOMM40. Prin urmare, efectul variantei TOMM40 „523” și nivelurile modificate ale proteinei TOM40 pot contribui la disfuncția mitocondrială în PD. În timp ce un număr mare de studii publicate raportează roluri contradictorii ale diferitelor lungimi ale variantei TOMM40 „523” în AD și populațiile îmbătrânite, au existat doar două studii anterioare în cadrul cohortelor de PD cu constatări diferite. Primul a fost un studiu al unei cohorte de PD poloneză relativ mare, care nu a găsit asocieri semnificative între TOMM40 „523” și riscul de PD sau vârsta de debut. Ulterior, o suprareprezentare semnificativă a genotipului L/VL „523” a fost raportată într-o cohortă suedeză de PD în comparație cu martorii sănătoși, deși trebuie remarcat faptul că aceste constatări nu au fost încă publicate integral. Astfel, cu constatări contradictorii în aceste două cohorte europene, sunt necesare investigații suplimentare în alte populații.

Datorită rolului esențial al TOMM40 în importul și mitofagia mitocondrială, ambele surse plauzibile de PD care cauzează disfuncție mitocondrială, varianta „523” din TOMM40 este, prin urmare, un potențial factor de risc și modificator de boală în PD. Acest studiu a investigat distribuția alelelor „523” și asocierea lor cu riscul bolii și vârsta de debut al simptomelor în două cohorte independente de PD, una australiană și una internațională (Inițiativa Parkinson’s Progression Markers, PPMI), folosind secvențierea genomului întreg și bazată pe PCR. abordari.

Discuţie

Studiul actual și-a propus să investigheze varianta structurală TOMM40 „523” ca un potențial factor de risc PD și modificator al vârstei la debutul simptomelor. Distribuția alelelor poli-T „523” nu a variat între PwP și martorii sănătoși sau în cele două cohorte independente examinate. Asemănarea distribuției alelice „523” între cohortele PPMI și australian este demnă de remarcat, deoarece acest studiu a utilizat două abordări diferite în apelarea variantei TOMM40 „523”, stabilind un test bazat pe PCR și unul bazat pe WGS pentru utilizare în Cohortele australiene și, respectiv, PPMI. Dezvoltarea testului pentru varianta TOMM40 „523” este în general considerată dificilă, deoarece variantele poli-T sunt dificil de secvențial. În ciuda optimizării în cadrul acestui studiu, bâlbâiala PCR a fost observată în testul bazat pe PCR, similar cu rapoartele anterioare, care este o complicație standard la amplificarea secvențelor genomice repetitive și evidențiază necesitatea unei optimizări suplimentare a testului. Prin comparație, apelurile din fișierele WGS au dezvăluit o distribuție similară cu cea raportată anterior. Deși a fost prezentat ca având mai puține provocări în optimizare și secvențiere, apelarea variantelor „523” a fost un proces anevoios, iar studiul menționat mai sus a afirmat că corelația dintre apelarea „523” prin WGS și metodele bazate pe PCR scade odată cu creșterea dimensiunii alela „523”.

Cistanche tubulosa

Studiul de față a examinat apoi dacă varianta TOMM40 „523” este implicată în riscul de PD și nu a găsit nicio asociere între transportul de variante alelice și riscul de a dezvolta PD. Când au fost colectate, frecvențele genotipice și alelice au părut a fi similare între martori și PwP în ambele cohorte independente și atunci când cohortele au fost combinate. Acest lucru este de acord cu lucrările anterioare într-o cohortă poloneză de PD care nu a arătat nicio asociere a alelelor, genotipurilor sau haplotipurilor „523” cu riscul de PD sau vârsta de debut al simptomelor. În schimb, într-o populație suedeză, a fost observată o frecvență mai mare a genotipului L/VL la pacienții cu PD în comparație cu martorii, deși aceste constatări nu au fost încă publicate integral. Având în vedere că aceste studii au fost efectuate în diferite grupuri etnice și că frecvențele alelelor „523” sunt specifice etnice, constatările contradictorii din studiile de până în prezent pot indica faptul că „523” este un factor de risc în unele populații, dar nu și în altele. Deoarece acesta este doar al treilea studiu care investighează rolul TOMM40 „523” în riscul de PD, ar trebui efectuate studii suplimentare în alte populații diverse din punct de vedere etnic.

Deoarece implicarea mitocondrială în PD este considerată a fi un contributor cheie la disfuncția neuronală și degenerescenta, este plauzibil ca o variantă genetică care modulează funcția mitocondrială ar putea modifica vârsta de debut al simptomelor. În plus, AD și PD au mai multe caracteristici clinice, patologice și moleculare, inclusiv acumularea de proteine ​​toxice și disfuncția mitocondrială sub formă de defecte ale lanțului respirator, stresul oxidativ, deteriorarea ADN-ului mitocondrial și anomalii morfologice. Studiile anterioare au implicat lungimea TOMM40 „523” în vârsta de debut al AD, în special la purtătorii alelei APOE ε3, dar există constatări mixte. De exemplu, deși Roses și colab. au raportat că lungimi mai lungi de alele „523” au fost asociate cu riscul de AD și cu vârsta mai devreme de debut, constatările inițiale nu au fost replicate în alte populații. Astfel de constatări variate pot fi rezultatul metodologiilor variate și al considerațiilor variate ale influenței locusului APOE ε, care este bine stabilit ca cel mai puternic predictor genetic al AD. Cele mai multe studii până în prezent nu raportează nicio asociere a variației APOE ε cu susceptibilitatea la PD, așa cum a fost și cazul în studiul actual. Deși descoperirile prezente nu au arătat nicio dovadă pozitivă a efectelor interactive între genotipurile TOMM40 „523” și APOE ε cu privire la riscul de PD, ele sugerează că cei doi loci pot avea mici efecte independente și opuse asupra determinării vârstei de debut a simptomelor. În timp ce analizele inițiale de regresie în cohorta PPMI au arătat că vârsta de debut a fost întârziată semnificativ de purtarea genotipului S/S „523”, aceasta nu a fost replicată după corecția pentru covariate sau în cohorta australiană. Cu toate acestea, această diferență poate fi cauzată de un efect specific țării sau geografice, așa cum se observă în alte studii genetice. Este de remarcat faptul că doar un studiu anterior a examinat această asociere, deși nu este clar dacă acest studiu a finalizat o analiză riguroasă a efectelor interactive ale TOMM40 și APOE, așa cum a fost efectuat în studiul actual. Ca atare, este necesară o analiză suplimentară aprofundată în cohorte mai mari de PD pentru a determina semnificația constatărilor prezente.

În prezent, efectele funcționale ale variației lungimii alelei „523” sunt slab înțelese din cauza deficitului de cercetare în acest domeniu. În timp ce mai multe studii au sugerat că alela VL crește expresia ARNm TOMM40 și alela S reprimă expresia, altele nu au găsit diferențe semnificative în nivelurile de ARNm între variantele S și VL. Un studiu recent a demonstrat că supraexprimarea TOMM40 in vitro a fost asociată cu potențiale mai mari ale membranei mitocondriale, rate respiratorii, capacități respiratorii de rezervă, niveluri de ATP, rezistență la beta-amiloid și absorbție de proteine. Pe de altă parte, un alt studiu a observat o corelație între deficitele de proteină TOM40 și stresul oxidativ sporit, producția redusă de ATP și concentrațiile anormale de proteine ​​din complexul I în creierul pacienților cu PD și modelele murine care supraexprimă alfa-sinucleină. După cum se arată în literatura de specialitate, este necesară o elucidare suplimentară a consecințelor biologice ale exprimării TOMM40 reglate în sus sau în jos pentru a oferi o perspectivă asupra rolului său potențial în riscul PD și modificarea bolii.

Efectele lui Cistanche

Concluzie

În general, acest studiu și-a propus să investigheze riscul și rolul de modificare a bolii al variantei TOMM40 „523” în două cohorte independente de PD. TOMM40 joacă un rol esențial în importul mitocondrial și mitofagie, iar polimorfismul „523” a fost asociat cu vârsta de debut al AD și cu declinul cognitiv legat de vârstă. În timp ce acest studiu clarifică faptul că TOMM40 „523” nu este în sine un predictor al riscului de PD, ridică posibilitatea ca, la fel ca în AD, să fie un marker genetic pentru vârsta de debut al simptomelor în PD. Deși nu sunt concludente, constatările noastre în marea cohortă internațională PPMI sugerează că purtarea genotipului S/S „523” poate fi protector în ceea ce privește întârzierea vârstei de debut al simptomelor și poate justifica investigații suplimentare în alte populații. Este important că efectul co-transportului alelei APOE ε4, care pare să aibă un efect opus asupra vârstei de debut, trebuie luat în considerare în studiile viitoare. Deși nu este semnificativ în modularea riscului de PD, studiile viitoare ar trebui să ia în considerare posibilul rol al TOMM40 „523” ca determinant al vârstei de debut al simptomelor și al traiectoriei simptomelor. Având în vedere că a fost efectuat recent un studiu clinic de fază 3 al unui tratament terapeutic pentru prevenirea și întârzierea debutului AD, care a implicat participanți stratificați prin TOMM40 '523'46, constatările raportate aici sunt demne de remarcat și pot permite conceperea unor studii centrate pe simptome în PD pentru îmbunătățiri atât de necesare în ceea ce privește rezultatele și îngrijirea pacienților.

Referințe

1. Moon, HE & Paek, SH Disfuncția mitocondrială în boala Parkinson. Exp. Neurobiol. 24, 103 (2015).

2. Nicolson, GL Disfuncția mitocondrială și boala cronică: Tratament cu suplimente naturale. Integr. Med. 13, 35–43 (2014).

3. Zhu, J. & Chu, CT Disfuncția mitocondrială în boala Parkinson. J. Alzheimer Dis. 20, 1 (2010).

4. Larsen, PA şi colab. Ipoteza neurodegenerarii Alu: un mecanism specific primatelor pentru zgomotul de transcripție neuronală, disfuncția mitocondrială și manifestarea bolii neurodegenerative. Alzheimer și demență 13, 828–838 (2017).

5. Bose, A. & Beal, MF Disfuncția mitocondrială în boala Parkinson. J. Neurochem. 139(Suppl 1), 216–231 (2016).

6. Humphries, AD și colab. Disecția căii de import și asamblare mitocondriale pentru Tom40 uman. J. Biol. Chim. 280, 11535–11543 (2005).

7. Bertolin, G. şi colab. Mașinile TOMM sunt un comutator molecular în clearance-ul mitocondrial dependent de PINK1 și PARK2/PARKIN. Autophagy 9, 1801–1817 (2013).

8. Heinemeyer, T., Stemmet, M., Bardien, S. & Neethling, A. Rolurile subapreciate ale translocazei complexelor proteice ale membranei mitocondriale exterioare și interioare în boala umană. ADN Celulă Biol. 38, 23–40 (2019).

9. Roses, AD și colab. Un polimorfism TOMM40 de lungime variabilă prezice vârsta bolii Alzheimer cu debut tardiv. Pharmacogenomics J 10, 375–384 (2010).

10. Trandafiri, A. Un genotip repetitiv poli-T variabil moștenit în TOMM40 în boala Alzheimer. Arc. Neurol 67, 536–541 (2010).

11. Guerreiro, RJ & Hardy, J. TOMM40 Asociația cu boala Alzheimer: Povești despre APOE și dezechilibru de legătură. Arc. Neurol. 69, 1243–1244 (2012).

12. Chiba-Falek, O., Gottschalk, WK & Lutz, MW Te efectele alelelor poli-T TOMM40 asupra fenotipurilor bolii Alzheimer HHS Public Access. Alzheimer's Dement 14, 692–698 (2018).

13. Roses, A. et al. TOMM40 și APOE: cerințe pentru studiile de replicare a asocierii cu vârsta de debut a bolii și îmbogățirea unui studiu clinic. Dementul Alzheimer. 9, 132–136 (2013).

14. Li, G. şi colab. TOMM40 intronul 6 poli-T lungime, vârsta la debut și neuropatologia AD la indivizii cu APOE ε3/ε3. Alzheimer. Dement. 9, 554–561 (2013).

15. Sabbagh, MN, Pope, E., Cordes, L., Shi, J. & DeCourt, B. Considerații terapeutice pentru APOE și TOMM40 în boala Alzheimer: un tribut adus MD Allen Roses. Opinia expertului. Investig. Droguri 30, 39–44 (2021).

16. Zeitlow, K. și colab. Fundamentul biologic al asocierii genetice a TOMM40 cu boala Alzheimer cu debut tardiv. Biochim. Biophys. Acta Mol. Baza Dis. 1863, 2973–2986 (2017).

17. Lutz, MW, Crenshaw, DG, Saunders, AM & Roses, AD Variație genetică la un singur locus și vârsta de debut pentru boala Alzheimer. Alzheimer. Dement. 6, 125–131 (2010).

18. Linnertz, C. şi colab. Caracterizarea variantei poli-T în gena TOMM40 în diverse populații. PLoS ONE 7, e30994 (2012).

19. Linnertz, C. şi colab. Efectul cis-reglator al unui locus poli-T asociat bolii Alzheimer asupra expresiei genelor TOMM40 și a apolipoproteinei E. Alzheimer. Dement. 10, 541–551 (2014).

20. Payton, A. şi colab. O variantă TOMM40 poly-T modulează expresia genelor și este asociată cu capacitatea de vocabular și scăderea îmbătrânirii nonpatologice. Neurobiol. În vârstă de 39 de ani (217), e1-217.e7 (2016).

21. Bender, A. şi colab. TOM40 mediază disfuncția mitocondrială indusă de acumularea de sinucleină în boala Parkinson. PLoS ONE 8, e62277 (2013).

22. Cruchaga, C. et al. Analize de asociere și expresie cu polimorfisme cu o singură nucleotidă în TOMM40 în boala Alzheimer. Arc. Neurol. 68, 1013–1019 (2011).

23. Hayden, KM şi colab. Un polimorfism homopolimer în gena TOMM40 contribuie la performanța cognitivă în îmbătrânire. Alz helmers. Dement. 8, 381–388 (2012).

24. Yu, L. și colab. Haplotipurile APOE ε4-TOMM40 '523 și riscul bolii Alzheimer la vârstnicii caucazieni și afro-americani. PLoS ONE 12, e0180356 (2017).

25. Johnson, SC și colab. Efectul lungimii TOMM40 poly-T asupra volumului materiei cenușii și a cogniției la persoanele de vârstă mijlocie cu genotip APOE ε3/ε3. Dementul Alzheimer. 7, 456–465 (2011).

26. Burggren, AC și colab. Subțierea hipocampului este legată de lungimi mai lungi ale variantei TOMM40 poly-T în absența variantei APOE ε4. Dementul Alzheimer. 13, 739–748 (2017).

27. Peplonska, B. et al. Variantele genetice comune TOMM40 și APOE nu sunt factori de risc pentru boala Parkinson. Neurobiol. În vârstă de 34 de ani (2078), e1-2078.e2 (2013).

28. Lafta-Mesa, J., Brodin, L. & Svenningsson, P. Nucleotide se repetă ca factori de risc genetici într-o cohortă suedeză a bolii Parkinson. Lun. dezordine. 33, S14–S117 (2018).

29. Gorecki, AM și colab. Polimorfismele cu un singur nucleotide asociate cu homeostazia intestinală influențează riscul și vârsta la debutul bolii Parkin fiul. Față. Îmbătrânirea neurosciilor. 12, 603849 (2020).

30. Hughes, AJ, Daniel, SE, Kilford, L. & Lees, AJ Precizia diagnosticului clinic al bolii Parkinson idiopatice: un studiu clinic patologic de 100 de cazuri. J Neurol Neurosurg Psychiatry 55, 181–184 (1992).

31. Li, H. & Durbin, R. Aliniere rapidă și precisă a citirii scurte cu transformarea Burrows-Wheeler. Bioinformatica 25, 1754–1760 (2009).

32. Robinson, JT et al. Vizualizator genomic integrativ. Nat. Biotehnologia. 29, 24–26 (2011).

33. Bussies, PL și colab. Utilizarea ascendenței genetice locale pentru a evalua TOMM40–523′ și riscul pentru boala Alzheimer. Neurol. Genet. 6, 1 (2020).

34. Saunders, A. et al. Specificitatea, sensibilitatea și valoarea predictivă a genotipării apolipoproteinei-E pentru boala Alzheimer sporadică. Lancet 348, 90–93 (1996).

35. Oh, MJ, Chung, EK, Shin, YM, Lee, KO & Park, YS Genotiparea apolipoproteinei E folosind PCR-RFLP a fost utilă pentru analiza de legătură a familiilor bolii Alzheimer. Exp. Mol. Med. 29, 161–164 (1997).

36. Inzelberg, R. et al. Asocierea dintre amantadină și debutul demenței în boala Parkinson. Lun. dezordine. 21, 1375–1379 (2006).

37. Papadimitriou, D. et al. Caracteristicile motorii și nemotorii ale purtătorilor mutației p.A53T alfa-sinucleinei: un studiu longitudinal. Lun. dezordine. 31, 1226–1230 (2016).

38. Ganguly, G., Chakrabarti, S., Chatterjee, U. & Saso, L. Proteinopatie, stres oxidativ și disfuncție mitocondrială: discuții încrucișate în boala Alzheimer și boala Parkinson. Drug Des. Devel. Ter. 11, 797–810 (2017).

39. Su, B. şi colab. Dinamica mitocondrială anormală și boli neurodegenerative. Biochim. Biophys. Acta 1802, 135–142 (2010).

40. Jun, G. şi colab. O căutare cuprinzătoare a loci de susceptibilitate la boala Alzheimer în regiunea APOE. Arc. Neurol. 69, 1270–1279 (2012).

41. Federof, M., Jimenez-Rolando, B., Nalls, MA și Singleton, AB Un studiu amplu nu dezvăluie nicio asociere între APOE și boala Par kinson. Neurobiol. Dis. 46, 389–392 (2012).

42. Vefring, H., Haugarvoll, K., Tysnes, OB, Larsen, JP & Kurz, MW Rolul alelelor APOE în boala Parkinson incidentă. Studiul norvegian ParkWest. Acta Neurol. Scand. 122, 438–441 (2010).

43. van Doormaal, PTC și colab. Analiza genei KIFAP3 în scleroza laterală amiotrofică: un studiu de supraviețuire multicentric. Neurobiol. Aging 35(2420), e13-2420.e14 (2014).

44. Bekris, LM, Lutz, F. & Yu, C.-E. Analiza funcțională a variației genetice a locusului APOE implică amplificatori regionali în reglarea atât a TOMM40, cât și a APOE. J. Hum. Genet. 57, 18–25 (2012).

45. Hedskog, L. et al. Studii biochimice ale variantelor Poly-T în gena TOMM40 asociată bolii Alzheimer. J. Alzheimer Dis. 31, 527–536 (2012).

46. ​​Burns, DK și colab. Studiul de Mâine: Proiectarea unui studiu clinic cu întârziere a debutului bolii Alzheimer. Alzheimer's Dement 5, 661–670 (2019).

Megan C. Bakeberg 1,2, Madison E. Hoes 1 , Anastazja M.Gorecki 1,3, FrancesTheunissen 1,4, Abigail L. Pfaf 1,4, Jade E. Kenna 1,2, Kai Plunkett 1 , Sulev Kõks 1 ,4, P.AnthonyAkkari 1,2,4, Frank L. Mastaglia 1,2,4 & Ryan S.Anderton 1,2,5.

1. Institutul Perron pentru Științe Neurologice și Translaționale, Nedlands, WA, Australia.

2. Centrul pentru tulburări neuromusculare și neurologice, Universitatea din Australia de Vest, Nedlands, WA, Australia.

3. Școala de Științe Biologice, Universitatea din Australia de Vest, Crawley, WA, Australia.

4. Centrul pentru Medicină Moleculară și Terapie Inovatoare, Universitatea Murdoch, Murdoch, WA, Australia.

5. Institutul de Cercetare în Sănătate și Școala de Științe ale Sănătății, Universitatea Notre Dame Australia, 19 Mouat Street, Fremantle, WA 6959, Australia.