Rolul receptorului prostaglandinei E în microambientul tumoral și aplicarea potențială a acestuia în terapia cancerului ⅱ
Feb 14, 2025
2 Aplicarea EP4 în tratamentul tumorii
NormalRăspuns inflamatoractiveazăMediu imunitar, dar este ineficient în TME. Deoarece semnalizarea PGE 2- EP4 este un nod de reglementare care leagă răspunsul inflamator și imunosupresia în TME, dezvoltarea rațională și utilizarea antagoniștilor și agoniștii adecvați pot juca un rol în reglarea răspunsului inflamator în microambirul imunitar sau TME pentru a îmbunătăți efectul terapeutic al bolii. Deoarece inhibitorii COX și AINS au efecte anti-tumorale și efecte secundare, EP4 este un receptor cheie în aval al căii COX/PG. Blocarea semnalizării EP4 pentru îmbunătățirea supravegherii imune a tumorilor a devenit o nouă strategie pentru imunoterapia cancerului.
Suplimente de cistanie pe bază de plante TCM pentru probleme de prostată
2.1 Droguri
2.1.1 Antagoniști EP4
Antagoniștii EP4 s -au dovedit a fi eficienți împotriva unei varietăți de cancer în cercetările de bază. S-a dovedit că antagonistul selectiv al receptorului EP4 RQ -15986 are efecte anti-tumorale în cancerul colorectal și cancerul de sân ［29-30］. În plus, noul antagonist EP4 ASP7657 a arătat proprietăți farmacocinetice bune în dozele orale în experimentele umane și de șoarece [31] și sunt necesare studii clinice suplimentare. Noul inhibitor EP4 L001 poate avea un efect terapeutic asupra pacienților cu cancer pancreatic metastatic [32].
E7046 a fost confirmat într-un studiu clinic în faza I ca fiind bine tolerat de pacienții cu tumori maligne avansate și a avut un anumit efect anti-cancer, dar fără efecte secundare [33]. ONO -4578, care a intrat în studii umane pentru prima dată, s -a confirmat că este bine tolerat la pacienții cu tumori solide avansate sau metastatice, inclusiv monoterapie și terapie combinată cu nivolumab [34].
Antagonistul selectiv EP4 nou proiectat va fi un medicament candidat pentru tratamentul cancerului și bolilor inflamatorii, iar dezvoltarea și verificarea ulterioară vor fi efectuate în clinică.
2.1.2 Terapie combinată
Calea PGE 2- EP4 poate regla efectul terapeutic al blocajului punctului de control imunitar în TME. PD -1 este în prezent cel mai utilizat punct de control imunitar în practica clinică. Antagonistul EP4 MF -766 combinat cu terapia anti-PD -1 poate îmbunătăți activitatea anti-tumorală prin reglarea colaborării diferitelor celule imune [35].
Inhibitorul EP4 ONO-AE 3-208 combinat cu terapia anti-PD -1 poate reduce metabolismul tumorii, incluzând glicoliza, oxidarea și oxidarea acizilor grași și îmbunătățește efectul terapeutic [36]. Prin urmare, inhibitorii receptorului EP4 pot regla, de asemenea, apariția și progresia tumorii prin afectarea indirectă a metabolismului tumorii.
2.1.3 Agoniști EP4
Agoniștii receptorilor EP4 au, de asemenea, efecte terapeutice importante în tumori. Pentru hepatita fulminantă indusă de tratamentul cancerului hepatic, agonistul receptorului EP4 PGE2R-A poate arăta un efect protector asupra celulelor hepatice prin inducerea supraexpresiei proteinei anti-apoptotice BCL-XL [37]. În studiul tumorilor hematologice, agoniști EP4 sau efecte combinate cu mai multe medicamente pot ajuta la inhibă progresia limfomului malign cu celule B [38]. Cu toate acestea, în prezent, agoniștii receptorilor EP4 sunt în principal ținte noi pentru dezvoltarea de medicamente pentru boli ale sistemului imunitar, cum ar fi osteoartrita și tratamentul bolilor non-tumorale, cum ar fi terapia anti-trombotică ［39-40］.
2.2 Antagoniștii EP4 sunt importanți pentru inversarea rezistenței la medicamente/îmbunătățirea eficacității medicamentului
Utilizarea antagoniștilor EP4 are un efect inhibitor sau de inversare asupra rezistenței la medicamente într -o varietate de tumori. In the study of colorectal cancer resistant to immune checkpoint blockade (ICB), the new EP4 antagonist TP-16 blocked the function of IMCs (M2 macrophages and MDSCs) and enhanced CD4+ cell-mediated elimination of colorectal cancer in vivo, enhancing the responsiveness of colorectal cancer ICB anti-PD-1 terapie [41].
Studiile clinice privind combinația de antagonist EP4 AN0025 și atezolizumab (anti-PD-L1) pentru tratamentul pacienților cu tumori solide avansate sunt în desfășurare (NCT04975958). Knockout-ul PGE2 PTGE-uri de sintază în amonte poate re-sensibiliza celulele HT29 (OXR) rezistente la oxaliplatină, ceea ce indică faptul că antagoniștii selectivi ai receptorului EP4 vor îmbunătăți rezistența cancerului de colon la oxaliplatină după utilizarea pe termen lung [42].
Pe de altă parte, PGE2 crește cAMP-ul intracelular prin activarea receptorului EP4, îmbunătățește expresia genică indusă de glucocorticoizi și face ca leucemia limfoblastică acută a celulelor T umane, îmbunătățind astfel rezistența leucemiei limfoblastice acute din copilărie.
În prezent, descoperirile în terapia cu celule proiectate au oferit mai multe mijloace pentru imunoterapia tumorală. Terapia cu celule T (TAR-T) a receptorului antigen himeric se bazează pe aplicarea cu succes a transformării tehnologiei himerice antigen a celulelor T.
În prezent, terapia cu celule CAR-T a obținut un mare succes în aplicarea clinică în malignități hematologice [44]. Cu toate acestea, în tumorile solide, datorită existenței TME, efectul său de aplicare clinică trebuie îmbunătățit. Experimente recente de Akbari și colab. [45] a arătat că activarea semnalizării PGE2 prin receptorii EP2 și EP4 poate inhiba proliferarea și funcția anti-tumorală a celulelor T mesocar; Blocarea duală a receptorilor EP2 și EP4 poate inversa inhibarea PGE2 pe celulele T mesocar. Prin urmare, inhibarea căii de semnalizare PGE 2- EP2/4 poate îmbunătăți eficacitatea celulelor CAR-T în TME complexă și poate oferi o soluție mai bună pentru rezolvarea rezistenței celulelor CAR-T în tumorile solide, cum ar fi cancerul pancreatic. Antagonismul EP4 poate îmbunătăți, de asemenea, chimioradioterapia, reducând astfel reapariția tumorii. Studiile au arătat că celulele canceroase de sân induse de radiații exprimă niveluri ridicate ale markerului SCA -1, care arată o migrare sporită și o activitate de metastaze. După utilizarea inhibitorilor COX2 și antagoniștilor EP4, metastaza cancerului indusă de radiații este profund inhibată [46].
În plus, tratamentul antagonist EP4 poate spori eficacitatea chimioterapiei prin inducerea transformării celulelor stem canceroase în celule stem non-cancer și reducerea numărului de celule stem de cancer de sân [47]. Tratamentul cu antagoniști EP4 sau celecoxib (inhibitor COX2) poate duce la creșterea sensibilității celulelor canceroase ale vezicii urinare la tratamentul cu cisplatină [48].
În plus, în ceea ce privește tratamentul neoadjuvant, un studiu clinic de fază IB al antagonistului EP4 E7046 combinat cu radioterapie/chemoradioterapie (RT/CRT) pentru tratamentul preoperator al subiecților de cancer rectal a arătat o bună tolerabilitate [49].
În rezumat, cercetările privind medicamentele vizate pentru receptorii EP4 pot oferi idei și tehnologii noi pentru chemoradioterapie.
2.3 EP4 poate fi utilizat ca marker pentru screeningul precoce al cancerului și prognosticul pentru diagnosticul tumorii
Cancerul are o rată de recurență foarte mare datorită invazivității sale ridicate și a metastazelor mari. Proliferarea nelimitată și invazia și metastaza celulelor tumorale sunt cele mai dificile dificultăți de tratament. Prin urmare, screeningul și tratamentul precoce al cancerului sunt măsuri eficiente pentru reducerea mortalității cancerului și au o importanță mare pentru prevenirea și controlul cancerului.
EP4, ca un nou factor prognostic, ajută la tratamentul tumorilor maligne. Expresia EP4 în leiomomul uterin poate fi utilizată pentru a identifica pacienții cu risc de rezistență la chimioterapie [50]. EP4 este, de asemenea, un factor prognostic negativ pentru cancerul vulvar [51]. În prezent, cercetările privind leziunile maligne pulmonare bazate pe biomarkeri de metilare a ADN -ului și modele de caracteristici radiologice se dezvoltă constant. Pe baza cercetărilor epigenetice asupra genei care codifică receptorul EP4, PTGER, metilarea PTGER poate fi utilizată și ca bază pentru diagnosticul cancerului. Studiile au arătat că detectarea metilării PTGER4 în ADN-ul plasmatic poate fi utilizată ca biomarker pentru a sprijini luarea deciziilor clinice pentru pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică și boală pulmonară benignă la screeningul cancerului pulmonar cu risc ridicat [52].
Detectarea combinată a markerilor de sânge poate crește rata de diagnostic a cancerului pulmonar [53]. În plus, indicatorii de metilare a ADN-ului specific țesuturilor PTGER4 și ZNF43 sunt de ajutor pentru judecata prognosticului și intervenția la timp a cancerului colorectal invaziv [54]. Dacă PTGER4 are potențialul de a deveni un marker relevant pentru prognosticul cancerului necesită un studiu suplimentar al performanței sale în diferite tumori.
3 Rezumat
Pe baza progreselor diverse ale tehnologiei de inginerie celulară și a terapiei combinate, oamenii trebuie să exploreze în continuare mecanismele legate de imunitatea tumorii. EP4 este în prezent o țintă terapeutică legată de tumori ideală, iar impactul său asupra diagnosticului tumorii, tratamentului și prognosticului este semnificativ și demn de atenție. Limitarea actuală este modul de a depăși sau de a inversa imunosupresia TME prin vizarea prostaglandinelor și a semnalelor lor din aval, sporind astfel eficacitatea imunoterapiei. Siguranța pe termen lung a diferiților inhibitori/agoniști EP4 are încă nevoie de mai multe studii clinice pentru a evalua. În plus, eficacitatea antagoniștilor/agoniștii EP4 poate varia din cauza diferențelor individuale, iar efectele de reglementare asupra diferitelor tumori și boli non-tumorale sunt demne de studiu suplimentar. Terapia combinată cu alte metode este, de asemenea, o direcție demnă de studii suplimentare în viitor.
Referințe:
[1] Greten FR, Grivennikov S I. Inflamarea și cancerul: riggerii, mecanismele și consecințele [J]. Immunitate, 2019, 51 (1): 27-41. [2] Calder P C. Eicosanoide [J]. Eseuri Biochem, 2020, 64 (3): 423-441. [3] Wang Q, Morris RJ, Bode AM și colab. Prostagland în căi: oportunități de prevenire și terapie a cancerului [J]. Cancer Res, 2022, 82 (6): 949-965. [4] Wang D, Dubois R N. Eicosanoide și cancer [J]. Nat Rev Cancer, 2010, 10 (3): 181-193. [5] Xu S, Zhou W, Ge J, și colab. Receptorul de prostaglandină E2 EP4 este implicat în creșterea celulelor și invazia cancerului de prostată pe calea de semnalizare Camp-PKA/PI3K-AKT [J]. Mol Med Rep, 2018, 17 (3): 4702-4712. [6] Osawa K, Umemura M, Nakakaji R și colab. Receptorul E2 de prostaglandină E2 reglează migrația celulară prin Orai1 [J]. Cancer Sci, 2020, 111 (1): 160-174. [7] Chen C, Guan J, Gu X, și colab. Prostaglandina E2 și receptorii: perspectivă asupra tumorigenezei, progresiei tumorii și tratamentul carcinomului hepatocelular [J]. Front Cell Dev Biol, 2022, 10: 834859. [8] Tai Y, Huang B, Guo PP și colab. TNF- afectează semnalizarea EP4 prin asocierea TRAF 2- Grk2 în sinoviocitele primare asemănătoare fibroblastului [J]. Acta Pharmacol Sin, 2022, 43 (2): 401-416. [9] Konya V, Marsche G, Schuligoi R și colab. Receptorul E-Tiprostanoid 4 (EP4) în boală și terapie [J]. Pharmacol Ther, 2013, 138 (3): 485-502. [10] Maloy KJ, Powrie F. Homeostază intestinală și descompunerea acesteia în boala inflamatorie a intestinului [J]. Nature, 2011, 474 (7351): 298-306. [11] Coussens LM, Zitvogel L, Palucka A K. Neutralizarea inflamației cronice care promovează tumora: un glonț magic? [J]. Science, 013, 339 (6117): 286-291.
