Siguranța și seroconversia imunoterapiilor împotriva infecției cu SARS-CoV-2: o revizuire sistematică și o meta-analiză a studiilor clinice, partea 4

Imunitatea activă este, de asemenea, transferabilă după ce celulele imune sunt antrenate pentru a induce imunitatea împotriva agenților patogeni specifici ex vivo, astfel că ar putea fi considerată imunoterapie. Imunoterapia, care poate fi urmărită până la sfârșitul secolului al XIX-lea [69], a apărut ca un tratament promițător al celulelor canceroase. precum și boli infecțioase [52,70].

Celulele imune sunt una dintre principalele forțe ale organismului împotriva bolilor. Ei pot identifica și ataca agenții patogeni care invadează organismul și protejează organismul de boli. Cu toate acestea, rolul celulelor imunitare nu se limitează la aceasta. Ele sunt, de asemenea, strâns legate de memoria umană.

Cercetările arată că celulele imunitare joacă un rol important în funcțiile cognitive și de memorie ale organismului. Celulele imune pot promova dezvoltarea și întreținerea neuronilor prin efectele lor asupra neuronilor sau asupra stimulatorilor acestora, afectând astfel memoria și comportamentul uman. Cercetări recente au descoperit, de asemenea, că celulele imune pot regla circuitele creierului și pot îmbunătăți capacitatea cognitivă și viteza de reacție a gândirii oamenilor prin eliberarea diferitelor molecule de semnalizare și neurotransmițători.

În plus, celulele imune pot afecta, de asemenea, conexiunile sinaptice și activitatea neuronilor din creier prin interacțiunile cu neuronii. Celulele imune nu numai că recunosc și distrug agenții patogeni străini, ci și deșeurile neuronale și produsele metabolice din creier. Performanța acestor funcții are un impact extrem de important asupra memoriei și abilităților cognitive ale oamenilor.

Prin urmare, ar trebui să acordăm atenție importanței celulelor imunitare, menținerii sănătății bune și sporirii imunității pentru a ne îmbunătăți abilitățile cognitive și memoria. În același timp, ar trebui să menținem și funcția normală a celulelor imunitare prin obiceiuri bune de viață, cum ar fi menținerea unei alimentații sănătoase, exerciții fizice moderate și somn adecvat, pentru a pune o bază bună pentru sănătatea corpului și a creierului nostru. Se poate observa că trebuie să ne îmbunătățim memoria. Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche deserticola este un material medicinal tradițional chinezesc care are multe efecte unice, dintre care unul este îmbunătățirea memoriei. Eficacitatea Cistanche deserticola provine din multiplele ingrediente active pe care le conține, inclusiv acid tanic, polizaharide, glicozide flavonoide etc. Aceste ingrediente pot promova sănătatea creierului printr-o varietate de căi.

Faceți clic pe cunoaște 10 moduri de a îmbunătăți memoria

De exemplu, terapiile celulare din infuzia de limfocite de la donatori sunt utilizate pentru a trata recăderea cancerului după transplantul alogenic de celule stem hematopoietice pentru a provoca o reacție grefă vs leucemie [71–73], în care celulele T experimentate cu antigen ar recunoaște agenți patogeni precum ascitomegalovirusul sau Epstein-Barr. virus.

De asemenea, celulele T specifice antigenului dobândite prin expansiunea celulară sau clonele Tc specifice patogenului modificate genetic au fost aplicate bolilor infecțioase [74,75]. În ambele scenarii, APC-uri artificiale care exprimă liganzi pentru receptorii celulelor T, precum și moleculele co-stimulatoare CD28 au fost dezvoltate pentru a amorsa și extinde celulele Tc efectoare specifice patogenului [76].

Mai mult decât atât, receptorii de antigen himeric (CAR) au fost, de asemenea, modificați genetic în celulele efectoare, cum ar fi celulele T și celulele NK, receptorul anextracelular recunoscând antigene specifici legați plus o moleculă de semnalizare intracelulară care ar activa cascadele de semnal [52].

În conformitate cu principiile de mai sus, studiile clinice pe pacienți cu COVID-19 care utilizează APC și limfocite efectoare, inclusiv celule TC și NK, au fost evaluate pentru siguranță și eficacitate.

4. Provocări și perspective

Deși imunitatea activă declanșată după vaccinare oferă o imunitate profilactică de lungă durată împotriva agenților patogeni, cât timp durează ar putea depăși fereastra de timp pentru tratament.

Dimpotrivă, imunitatea pasivă permite imunitatea protectoare imediată prin transferul adoptiv al hiperimunoglobulinei derivate de la donatorii convalescenți.

Acestea fiind spuse, acești anticorpi non-neutralizanți sau sub-neutralizanți ar putea provoca fie infecție virală în celulele țintă care exprimă receptorii Fc, cunoscută și sub denumirea de creștere a dependenței de anticorpi (ADE), fie imunopatologie care implică citotoxicitate mediată de celule imune în celulele infectate care ar putea induce în continuare imunitatea exagerată. reacții, cunoscute și sub numele de citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi (ADCC), ambele fiind sugerate în studiile anterioare asupra SARS-CoV -2 [77].

Prin urmare, necesită purificarea și producerea de anticorpi neutralizanți pentru a îmbunătăți prognosticul pacienților cu COVID sever-19. În afară de donarea convalescentului, transferul direct al imunității celulare ar putea fi realizat și prin transferul imunității active antrenate ex vivo, cunoscută și sub numele de imunoterapie.

De exemplu, un studiu a folosit ACE2-CAR-NK concepute pentru a viza celulele infectate cu SARSCoV-2-care prezintă proteine ​​S și pentru a activa transducția semnalului în aval, imitând utilizarea CAR-NK în imunoterapia cancerului [78] .

Spre deosebire de terapia CAR-T, în care s-au observat clinic efecte toxice substanțiale nereglementate, ACE2-CAR-NK activate ar putea fi suprimate atunci când se atașează la celulele neinfectate/sănătoase. În mod specific, moleculele MHC I exprimate de celulele neinfectate pot fi recunoscute de receptorii inhibitori ai celulelor NK, urmate de transmiterea semnalului inhibitor și de atenuarea citotoxicității în celulele sănătoase, care sunt facilitate de receptorii asemănători imunoglobulinei ucigașe, cum ar fi KIR2DL și KIR3DL, sau receptorii de lectină de tip C, inclusiv CD94. /NKG2A și CD94/NKG2B [79].

Transplantul alogenic ACE2-CAR-NK ar putea fi astfel un produs disponibil pentru pacienții cu COVID sever-19, deși, din nou, necesită mult timp și costuri. Există mai multe limitări ale acestei meta-analize.

În primul rând, deoarece răspunsul la anticorpi sau rata de seroconversie pentru fiecare participant a fost disponibilă în faza 2, dar nu în studiile clinice de faza 3, eficacitatea pe termen lung asupra riscului de COVID-19 și eficacitatea 28-zi a nivelului seric nu pot fi obținute în acelaşi timp prin rapoarte privind studiile clinice din aceeaşi fază.

Astfel, studiul nostru a discutat doar nivelul de seroconversie, dar nu și eficacitatea populației. În plus, deși prin cele 27 de rapoarte ale studiilor clinice, am observat seroconversia și riscul de EA în rândul vaccinurilor cu proteine, ADN, ARN și vector viral, în timp ce sistemele de livrare, cum ar fi vaccinurile ARN încapsulate în lipozomi, pot îmbunătăți atât răspunsul anticorpilor, cât și siguranța vaccinurilor individuale [80]. ].

Ca atare, vaccinurile viitoare cu livrare optimizată pot prezenta o siguranță mai bună decât cea estimată în meta-analiză.

În cele din urmă, din cauza numărului limitat de studii clinice care raportează participanți cu boli cronice preexistente, inclusiv diabet zaharat, boală cronică de rinichi, boli reumatice sau participanți care au fost copii, nu am putut determina siguranța și eficacitatea seroconversiei fiecărui vaccin pe aceste subgrupe.

5. Concluzii

Pe scurt, fără noi medicamente eficiente, manipularea imunității a fost considerată o opțiune promițătoare de apărare împotriva infecțiilor.

Deoarece imunitatea profilactică și terapeutică este crucială pentru a lupta împotriva SARS-CoV-2 în diferite stadii de progresie a bolii, au fost lansate studii clinice pentru a evalua siguranța și seroconversia strategiilor de manipulare a imunității.

Aceste studii implică vaccinuri BCG standard pentru imunitatea heterologă împotriva SARS-CoV-2 la furnizorii de asistență medicală și transferul direct de imunoglobuline de la donatori convalescenți sau de la celule imunitare antrenate ex vivo pentru prevenirea diseminării virale sau eliminarea celulelor infectate în COVID{{ 4}} pacienți, precum și vaccinuri convenționale care conțin virus inactivat sau subunități de agenți patogeni care provoacă calea memoriei B dependentă de Th pentru profilaxia specifică la adulții sănătoși (Figura 4).

Tendințele către imunitatea activă indusă de vaccin au fost eminente în studiile clinice incluse în prezenta analiză sistemică și meta-analiză.

Eficacitatea răspunsurilor imune umorale împotriva SARS-CoV-2pentru aceste vaccinuri a fost promițătoare, deși evenimentele adverse sistemice erau încă evidente pentru vaccinurile pe bază de ARN și vaccinurile pe bază de vectori virali.

Sunt necesare studii suplimentare pentru a investiga mecanismele care stau la baza manipulării eficiente a răspunsului imun împotriva COVID-19 cu efecte adverse minimizate.

6. Materiale și Metode

Acest studiu a fost realizat de Preferred Reporting Items for Systemmatic Review and Meta-analysis of Diagnostic Test Accuracy Studies [81] și Metaanalyses Of Observational Studies in Epidemiology guidelines [82]. Pacienții sau publicul nu au fost implicați în proiectarea, desfășurarea, raportarea sau planurile de diseminare ale acestei cercetări. Criteriile de includere și excludere sunt demonstrate în Figura 5.

Pentru revizuirea sistematică, am inclus studiile clinice înregistrate pe baza de date privind studiile clinice ale National Institutes of Health (NIH) (https://clinicaltrials.gov/ accesat la 25 mai 2021) care au încorporat cuvintele cheie vaccinare și imunitate până la 25 mai 2021. Strategia de căutare a fost fie „COVID-19” ȘI „Imunitar”, fie „COVID-19” ȘI „Vaccin” (Figura 5).

Pentru a se asigura că aceste studii implică mecanisme imuno-augmentative pentru dezvoltarea terapiilor COVID-19 (Figura 5), ​​patru autori (KSM, CCL, KJL și LTW) au analizat studiile și au identificat 389 de studii eligibile care au manipulat direct imunitatea, inclusiv 32. studii care au indus imunitatea de antrenament prin vaccinare, 249 de studii care au indus imunitatea activă prin vaccinare, 59 de studii care au transferat imunitatea pasivă și 59 de studii privind imunomodularea sau creșterea imunității antivirale bazate pe imunoterapii (Tabelul suplimentar S2).

În ceea ce privește datele epidemiologice privind cazurile înregistrate de COVID-19 în țările cu sau fără politică de vaccinare Bacillus Calmette–Guérin (BCG), am estimat rata de mortalitate COVID-19respectă înregistrată pe 12 septembrie la Johns Hopkins Centers for Civic Impact. [4]și, în consecință, au evaluat programele BCG în țările cu venituri mari enumerate în Atlasul mondial BCG [9].

Pentru a determina dacă, în populațiile cu risc pentru COVID-19 sau pacienții cu COVID-19, există vreo diferență în răspunsul anticorpilor și siguranța cu cele patru tipuri diferite de vaccinuri, inclusiv vaccinuri proteice, vaccinuri ARN, vector viral vaccinuri și vaccinuri inactivate, am efectuat această revizuire sistematică și meta-analiză. În special, răspunsul anticorpilor a fost definit ca niveluri de seroconversie post-vaccinare, iar siguranța a fost definită ca evenimente adverse (EA) post-vaccinare, inclusiv reacții sistemice solicitate, reacții locale solicitate și EA nesolicitate.

Pentru meta-analiza rezultatelor publicate de studii clinice în creșterea imunității active (Figura 5), ​​am căutat în PubMed, Embase, Scopus și în Registrul Cochrane Central al Studiilor Controlate pentru articole publicate până la 25 mai 2021 care au încorporat numerele de studii clinice incluse. studiile înregistrate pe baza de date a studiilor clinice ale NIH și au identificat 27 de articole originale care demonstrează siguranța și seroconversia studiilor testate.

Cele 27 de articole publicate au inclus cinci pentru vaccinuri pe bază de proteine ​​[18–22], șase pentru vaccinuri pe bază de ARN [23–28], unul pentru vaccinuri pe bază de ADN [29], opt pentru vectori virali [30–37], șase pentru virusuri inactivate [38–43] și unul pentru particule asemănătoare virusului (VLP) [44]. Patru autori (KSM, CCL, KJL și LTW) au extras date despre datele demografice ale studiului și rezultatele atât primare, cât și secundare.

Rezultatul principal a fost siguranța generală evidențiată de EA post-vaccinare în termeni de (1) EA sistemice, cum ar fi febra și oboseala, (2) reactogenitatea locală sau EA locale, cum ar fi durerea și sensibilitatea și (3) EA neașteptate sau nesolicitate, clasificate după World. Ghidul Organizației Sănătății [11,83,84]. Rezultatul secundar a fost imunogenitatea, manifestată prin datele privind seroconversia.

Analize statistice

Testul t Student a fost utilizat pentru a compara diferențele (media ± SD) dintre grupul de intervenție și grupul de control folosind software-ul GraphPad Prism (CA, SUA). O valoare a p < 0.05 a fost considerată semnificativă statistic. Meta-analiză a vaccinurilor pe bază de proteine, ARN, vector viral și virus inactivat au fost efectuate pentru cote combinate (OR) cu intervale de încredere (IC) de 95% cu un model cu efect aleatoriu folosind software-ul RevMan5 (Cochrane Collaboration) [85 ].

Materiale suplimentare: Următoarele sunt disponibile online la https://www.mdpi.com/article/10.3390/pathogens10121537/s1, Tabelul S1: Date epidemiologice privind cazurile de COVID-19 și programele GC în țările cu venituri mari, Tabelul S2 : studii clinice pentru creșterea imunității împotriva infecției cu virusul SARSCoV-2; Figura S1: Analizele epidemiologice au evidențiat o mortalitate relativ scăzută pentru COVID-19 în țările cu venituri mari cu politici de vaccinare BCG; Figura S2: Diagrame forestiere și estimări sumare pentru siguranța vaccinurilor, definite ca inversul evenimentelor adverse locale (EA); Figura S3: Diagrame forestiere și estimări sumare pentru siguranța vaccinurilor, definite ca inversul evenimentelor adverse nesolicitate.

Contribuții autor: Conceptualizare, KS-KM și L.-TW; metodologie, KS-KM, C.-CL,K.-JL, JC-CW și L.-TW; scriere-pregătirea schiței originale, KS-KM și L.-TW; scriere-revizuire și editare, KS-KM, Y.-TL și L.-TW; achiziție de finanțare, KS-KM, Y.-TL și L.-TWA Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Finanțare: această lucrare a fost susținută parțial de finanțarea de la Ministerul Științei și Tehnologiei din Taiwan (MOST: 108-2813-C-040-040-B către KSM și 109-2326-B-002-016-MY3 către LTW) , Spitalul Universitar Medical ChungShan, Taiwan (CSH-2020-C{-011 către YTL) și un grant de cercetare de la Echipa Internațională pentru Implantologie (fond nr. 1577_2021 către KSM).

Declarația Comitetului de revizuire instituțională: Nu se aplică.

Declarație de consimțământ informat: Nu se aplică.

Declarație de disponibilitate a datelor: Nu se aplică.

Mulțumiri: Autorii le mulțumesc lui Rafi Ahmed (Universitatea Emory) și MichaelKarin (Universitatea California, San Diego, CA, SUA) pentru discuțiile constructive și comentariile privind datele prezentate.

Conflicte de interese: Autorii nu declară interese concurente.

Referințe

1. Ma, KS; Tsai, SY Cadru de stocare a echipamentelor de protecție personală bazat pe date mari în cadrul Asistenței medicale universale pentru controlul și prevenirea bolilor în era COVID-19. Int. J. Surg. 2020, 79, 290–291. [CrossRef]

2. Ma, KS Integrarea istoricului călătoriilor prin analiza big data în cadrul universal de asistență medicală pentru controlul și prevenirea bolilor în pandemia COVID-19. J. Clin. Epidemiol. 2021, 130, 147–148. [CrossRef] [PubMed]

3. Thailanda, RA; Safdar, M.; Ozaslan, M. Caracterizarea genomică a unui roman SARS-CoV-2. Gene Rep. 2020, 19, 100682. [CrossRef]

4. Dong, E.; Du, H.; Gardner, L. Un tablou de bord interactiv bazat pe web pentru a urmări COVID-19 în timp real. Lancet Infect. Dis. 2020, 20.533–534. [CrossRef]

5. Bonam, SR; Kaveri, SV; Sakuntabhai, A.; Gilardin, L.; Bayry, J. Imunoterapii adjuvante pentru managementul pacienților cu COVID-19 grav bolnavi. Rep. celular Med. 2020, 1, 100016. [CrossRef]

6. Netea, MG; Joosten, LA; Latz, E.; Mills, KH; Natoli, G.; Stunnenberg, HG; O'Neill, LA; Xavier, RJ Imunitatea antrenată: un program de memorie imunitară înnăscută în sănătate și boală. Știință 2016, 352, aaf1098. [CrossRef]

7. Gerth, HJ [Principii de bază ale imunizărilor active și pasive]. Internist 1979, 20, 264–272.

8. Yang, Y. Imunoterapie împotriva cancerului: valorificarea sistemului imunitar pentru a lupta împotriva cancerului. J. Clin. Investi. 2015, 125, 3335–3337. [CrossRef][PubMed]

9. Zwerling, A.; Behr, MA; Verma, A.; Berărie, TF; Menzies, D.; Pai, M. The BCG World Atlas: O bază de date cu politicile și practicile globale de vaccinare BCG. PLoS Med. 2011, 8, e1001012. [CrossRef] [PubMed]

10. Zimmermann, P.; Perrett, KP; van der Klis, FR; Curtis, N. Efectele imunomodulatoare ale vaccinării rujeolă-oreion-rubeolă asupra persistenței răspunsurilor vaccinale heterologe. Imunol. Cell Biol. 2019, 97, 577–585. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com