Siguranța lubiprostonei la pacienții pediatrici cu constipație funcțională: un studiu nerandomizat, deschisⅠ

ABSTRACT

Obiective:

Constipația funcțională pediatrică (PFC) afectează până la 30% dintre copii. Tratamentele actuale adesea nu susțin ameliorarea simptomatică. Lubiprostone este un activator local al canalului de clor care promovează secreția de fluide în intestinul subțire fără a afecta concentrațiile serice de electroliți. Am evaluat siguranța/tolerabilitatea lubiprostonei orale ca tratament pentru PFC într-un studiu de 24-săptămâni.

Metode: Acest studiu deschis de siguranță de fază 3 a fost efectuat în aprilie și noiembrie 2016 la 13 site-uri din SUA, inclusiv pacienți (cu vârste cuprinse între 6 și 17 ani) diagnosticați cu PFC (criteriile Roma III). Pacienții<50 and 50 kg received lubiprostone 12 or 24 mcg twice daily for 24 weeks. Safety endpoints included incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) and changes from baseline in clinical laboratory parameters and vital signs. 

Results: Overall, 87 patients receiving lubiprostone, 64.3% (36/56) in the 12-mcg group and 54.8% (17/31) in the 24-mcg group, completed the study. Of 12 TEAEs leading to discontinuation, only upper abdominal pain occurred in >1 pacient. TEAE au fost în cea mai mare parte uşoare ca intensitate, cu tulburări gastrointestinale (diaree, vărsături) cel mai frecvent raportate. Nu au fost găsite probleme de siguranţă în semnele vitale, examenele fizice abreviate şi testele de laborator. Analizele de subgrup au evaluat impactul categoriilor de vârstă, sex și rasă asupra TEAE și a evenimentelor adverse legate de tratament. Evaluările medii ale investigatorilor privind eficacitatea tratamentului (scala de0–4) pentru grupurile cu lubiprostonă 12- și, respectiv, 24-mcg, au fost 2,8 și 2,9 în săptămâna 12 și 2,7 și 2,2 în săptămână 24.

Concluzii: Lubiprostona a fost bine tolerată în populația pediatrică. Incidența TEAE a fost comparabilă cu cea observată în studiile clinice anterioare și adulți.

Faceți clic pentru constipație severă

Constipația funcțională pediatrică (PFC) este o tulburare frecventă, care afectează între 0,7% și 29,6% dintre copiii din întreaga lume și reprezentând 95% din cazurile de constipație din copilărie (1,2). Este asociat cu mișcări dureroase sau dure ale intestinului, retenție de scaun și incontinență fecală (3) și rămâne o provocare pentru pacienți, familii și furnizorii de asistență medicală, provocând suferință semnificativă copilului și având un impact semnificativ asupra costurilor de îngrijire a sănătății (3,4) .Când constipația continuă până la vârsta adultă, calitatea vieții diminuată duce la consecințe sociale negative la 20% dintre pacienți (5).

O analiză sistematică a arătat că simptomele prelungite au fost observate la aproximativ 40% dintre copiii constipați după 6-12 luni de tratament (6). tolerabilitate (7). Polietilenglicolul laxativ utilizat în mod obișnuit a fost analizat, cu reacții adverse gastrointestinale (GI) și neuropsihiatrice (EA) raportate (8,9). În ciuda naturii cronice a bolii, niciun studiu nu a examinat beneficiile pe termen lung ale terapiei medicamentoase în PFC (7).

Prucaloprida, un agonist al receptorului 4 de 5-hidroxitriptamină cu afinitate ridicată, este în general sigură și bine tolerată, dar numai comparabilă cu placebo ca eficacitate (10, 11). Lubiprostona este un analog de prostone cu acțiune locală care activează canalele de clorură. Prin promovarea secreției de fluide în intestinul subțire, accelerează tranzitul colonic general fără a afecta concentrațiile serice de electroliți (12,13). Studiile cu lubiprostone au confirmat siguranța și eficacitatea acestuia în tratarea constipației (12,14–16), inclusiv un studiu la pacienții cu PFC (14).

Lubiprostone a fost aprobat pentru constipația cronică idiopatică la adulți în 2006 în Statele Unite (17). Acest studiu a investigat siguranța lubiprostonei ca tratament pentru copiii și adolescenții cu PFC; cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că lubiprostona nu este aprobată pentru utilizare la această populație. Acest studiu a fost realizat pentru a furniza 24-date de expunere pe săptămână și pentru a completa datele de siguranță din un studiu separat de fază 3 controlat, randomizat, cu extensie deschisă (SAG/0211PFC-1131 și SAG/0211PFC-11 S1) în această populație.

METODE

Design de studiu

Acesta a fost un studiu de fază 3, multicentric, deschis de siguranță, efectuat în perioada 12 aprilie 2016 până în 4 noiembrie 2016, în 13 locații din Statele Unite, pentru a evalua siguranța și tolerabilitatea capsulelor orallubiprostone la 12 sau 24 mcg de două ori pe zi (BID) administrat timp de 24 de săptămâni la pacienții cu PFC. Studiul a inclus o perioadă de examinare de 1-zi, o perioadă de tratament 24-săptămânală și o perioadă de urmărire de 1-săptămână.

Studiază Populația

Pacienții au fost recrutați dintr-un amestec de practici de îngrijire primară și practici de specialitate gastroenterologie. Criteriile de eligibilitate au inclus următoarele: vârsta de 6 ani până la<18 years at the time of enrollment and written informed consent from the patient and guardian; meeting Rome III criteria for childhood functional constipation; and discontinuation of any medication affecting gastrointestinal (GI) motility. Exclusion criteria included: constipation attributed to a physical/mental/cognitive condition or to inflammatory bowel disease, medication, or anatomic, neurologic, or endocrine/metabolic factors; prior abdominal surgery, including bowel resection, colectomy, or gastric bypass surgery; and conditions affecting GI motility. 

Comitetul de evaluare instituțional al fiecărui centru de studiu a revizuit și a aprobat protocolul de studiu și alte materiale înainte de utilizare. Toate aspectele studiului au fost realizate de USCode of Federal Regulations (CFR) care guvernează protecția pacienților umani (21 CFR 50), consiliile de revizuire instituționale (21 CFR56) și obligațiile anchetatorilor clinici (21 CFR 312). Studiul a fost înregistrat pe clinicaltrials.gov (NCT02766777). O comisie independentă de monitorizare a datelor și a siguranței a revizuit datele de siguranță în mod regulat pe parcursul studiului și au fost respectate liniile directoare privind bunele practici de publicare.

Evaluări de studiu

Vizitele de studiu au inclus: screening, vizită telefonică intermediară, examinare clinică intermediară, vizită la sfârșitul tratamentului și vizită de urmărire în ziua 1 și în săptămânile 1, 12, 24 și, respectiv, 25. AE au fost raportate de pacient și/sau părinte/tutore legal din momentul consimțământului informat până la sfârșitul perioadei de urmărire. Apariția oricăror EA a fost furnizată verbal fie de către pacient, fie de părinte/îngrijitor în timpul vizitelor la fața locului, ca răspuns la întrebările deschise ale personalului de la șantier. Pentru AE care au fost în curs de desfășurare în orice moment în timpul studiului, personalul site-ului a cerut întotdeauna o actualizare cu privire la rezultat în timpul vizitelor ulterioare sau apelurilor telefonice. AE au fost urmărite până când au fost rezolvate, stabilizate sau până la 30 de zile după terminarea expunerii la tratament. Consultați Protocolul de studiu, textul Suplimentar DigitalContent pentru detalii suplimentare despre procedurile de studiu.

Dozare

Pacienții au primit lubiprostonă la o doză bazată pe greutatea în momentul înscrierii: 12 mcg BID pentru<50 kg, and 24 mcg BID for 50 kg. If AEs continued for 3 days, the dose was reduced to a once-daily evening dose and these patients could resume the BID dose regimen at the investigator's discretion. If necessary, rescue medication was used to help induce a bowel movement. Each patient (along with a guardian) was educated about the protocol-specified use of rescue medications at screening and throughout the study.

Puncte finale de siguranță

Criteriile finale de siguranță au fost incidența AE grupate în funcție de Dicționarul medical al activităților de reglementare (MedDRA) versiunea 19.1, clasa de aparate, sisteme și organe și termenul preferat; modificări față de valoarea inițială a parametrilor clinici de laborator (hematologie, chimia serică, și urina); modificări față de valoarea inițială într-un examen fizic prescurtat; și modificări față de valoarea inițială în măsurătorile semnelor vitale, inclusiv înălțimea și greutatea.

Explorator

Evaluările investigatorilor privind eficacitatea tratamentului au fost colectate de investigatori în săptămânile 12 și 24 (vizitele 3 și 4) folosind o scală de evaluare cu puncte: 0 ¼ deloc eficace; 1 ¼ puțin eficient;2 ¼ moderat eficient; 3 ¼ destul de eficient; 4 ¼ extrem de eficient.

Analize statistice

Au fost efectuate analize statistice pentru populația de siguranță, care a constat din toți pacienții înscriși care au luat 1 doză de medicament studiat. Mărimea eșantionului a fost calculată să aibă cel puțin 100pacienții termină întreaga perioadă de tratament 24-săptămânală (pe baza uzurii așteptate). Datele demografice ale pacientului și evaluările expunerii efective la studiu au fost rezumate cu statistici descriptive.

Rezultatele parametrilor clinici de laborator au fost rezumate cu modificările medii de la vizitele pre-tratament la vizitele post-tratament folosind statistici descriptive; S-au efectuat analize încrucișate și pentru parametrii de laborator utilizând intervalele de referință normale furnizate. Au fost furnizate statistici descriptive pentru a evalua schimbările față de valoarea inițială a semnelor vitale, inclusiv înălțimea și greutatea, în timpul studiului.

Medicament natural din plante pentru ameliorarea constipatiei-Cistanche

Cistanche este un gen de plante parazite care aparține familiei Orobanchaceae. Aceste plante sunt cunoscute pentru proprietățile lor medicinale și au fost folosite în Medicina Tradițională Chineză (MTC) de secole. Speciile de Cistanche se găsesc predominant în regiunile aride și deșertice din China, Mongolia și alte părți ale Asiei Centrale. Plantele de Cistanche se caracterizează prin tulpinile lor cărnoase, gălbui și sunt foarte apreciate pentru potențialele lor beneficii pentru sănătate. În MTC, se crede că Cistanche are proprietăți tonice și este folosit în mod obișnuit pentru a hrăni rinichii, a spori vitalitatea și a susține funcția sexuală. De asemenea, este folosit pentru a aborda probleme legate de îmbătrânire, oboseală și bunăstare generală. În timp ce Cistanche are o istorie lungă de utilizare în medicina tradițională, cercetările științifice asupra eficacității și siguranței sale sunt în desfășurare și limitate. Cu toate acestea, se știe că conține diverși compuși bioactivi, cum ar fi glicozide feniletanoide, iridoide, lignani și polizaharide, care pot contribui la efectele sale medicinale.

ale lui Wecistanchepulbere cistanche, tablete cistanche, capsule cistanche, iar alte produse sunt dezvoltate folosinddeşertcistancheca materii prime, toate având un efect bun asupra ameliorării constipației. Mecanismul specific este următorul: se crede că Cistanche are beneficii potențiale pentru ameliorarea constipației pe baza utilizării sale tradiționale și a anumitor compuși pe care îi conține. În timp ce cercetarea științifică în special asupra efectului Cistanche asupra constipației este limitată, se crede că are multiple mecanisme care pot contribui la potențialul său de a ameliora constipația. Efect laxativ:Cistanchea fost folosit de mult în medicina tradițională chineză ca remediu pentru constipație. Se crede că are un efect laxativ ușor, care poate ajuta la promovarea mișcărilor intestinale și la inducerea constipației. Acest efect poate fi atribuit diverșilor compuși găsiți în Cistanche, cum ar fi glicozidele feniletanoide și polizaharidele. Umidificarea intestinelor: Pe baza utilizării tradiționale, Cistanche este considerată a avea proprietăți de hidratare, vizând în mod specific intestinele. Promovarea hidratării și lubrifierii intestinelor poate ajuta la înmuierea instrumentelor și facilitează trecerea mai ușoară, ameliorând astfel constipația. Efect antiinflamator: Constipația poate fi uneori asociată cu inflamația tractului digestiv. Cistanche conține anumiți compuși, inclusiv glicozide feniletanoide și lignani, despre care se crede că au proprietăți antiinflamatorii. Prin reducerea inflamației din intestine, poate ajuta la îmbunătățirea regularității mișcărilor intestinale și la ameliorarea constipației.