Variantele SARS-CoV-2 rezistente la anticorpii monoclonali la pacienții imunocompromiși constituie o problemă de sănătate publică

COVID-19 la gazdele imunodeprimate a apărut ca o problemă dificilă de management terapeutic. Gazdele imunocompromise au răspunsuri slabe la SARS-CoV-2 și manifestă rezultate ale infecției, de la boală severă la infecție persistentă. Sistemul imunitar slăbit înseamnă încărcături virale mai mari și oportunități sporite de evoluție virală. Gupta, Konnova și colab. raportează apariția unor variante rezistente de SARS-CoV-2 la pacienții imunocompromiși după terapia cu anticorpi monoclonali (mAb). mAbs vizează doar un singur determinant în proteina Spike virală, care este o slăbiciune a unei astfel de terapii atunci când se tratează un virus mutagen și variabil. Prin urmare, apariția rezistenței mAb ar fi putut fi anticipată, dar documentarea sa este importantă deoarece are implicații majore pentru sănătatea publică, deoarece astfel de variante rezistente au potențialul de a se răspândi și de a scăpa de imunitatea vaccinului. Pentru pacienții imunocompromiși, aceste constatări sugerează necesitatea terapiei combinate cu medicamente antivirale și utilizarea preparatelor de anticorpi policlonali, cum ar fi plasma convalescentă.

cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar

Variante rezistente la tratament

În acest număr alJCI, Gupta şi colab. (1) raportează apariția sistematică a variantelor SARSCoV-2 care exprimă mutații Spike la pacienții imunocompromiși tratați cu diferiți anticorpi monoclonali (mAb) anti-Spike în diferite valuri pandemice. Terapiile antivirale pe bază de anticorpi funcționează în mare măsură prin neutralizarea virionilor. Rezistența la neutralizare poate fi fie bazală, fie se poate dezvolta după tratament. Gupta şi colab. (1) arată că majoritatea acestor mutații au fost specifice tratamentului și au conferit rezistență specifică la tratament. Aceste constatări sunt strâns paralele și confirmă rapoartele anterioare de cazuri și serii mici de cazuri care raportează că terapia cu mAb, cum ar fi sotrovimab (2), poate fi selectată pentru variante rezistente la tratament la pacienții cu imunodepresie. Deși importanța clinică imediată a constatărilor lui Gupta și colab. (1) a fost atenuat de retragerea tuturor terapiilor mAb anti-Spike din cauza apariției subliniilor rezistente Omicron, experiența lor are implicații valoroase pentru alte și viitoare mAbs antivirale. Rezistența emergentă la tratamentul cu mAb la pacienții imunocompromiși ar fi putut fi anticipată, având în vedere ceea ce știm din istoria terapiilor pe bază de anticorpi, mecanismul de acțiune al mAbs și natura predispusă la mutații a SARS-CoV-2. Dovezile că această rezistență a apărut cu o incidență notabilă are implicații uriașe pentru terapiile viitoare și politicile de sănătate publică ca răspuns la pandemie. Deoarece multe infecții virale, inclusiv SARS-CoV-2, produc un roi de cvasi-specii in vivo din cauza replicării virale predispuse la erori, există întotdeauna îngrijorarea că terapiile vor selecta variantele de evadare. Fiecare mAb recunoaște un singur epitop pe determinanții antigenici de suprafață virală, iar pacienții imunocompromiși au, de obicei, încărcături virale inițiale mai mari și clearance viral întârziat (după cum au demonstrat autorii pentru SARSCoV-2). O astfel de enigmă creează un peisaj ideal pentru rezistența la tratament (Figura 1). Este relativ ușor să se selecteze variantele de evadare a anticorpilor in vitro prin incubarea mAb-urilor specifice cu virusul replicat, iar acest proces a fost efectuat pentru virusul Chikungunya (3), virusul sincitial respirator (RSV) (4) și SARS-CoV (5). ). Variante de evadare pot apărea în timpul terapiei cu mAb a infecției experimentale cu RSV la șobolanii de bumbac (6) sau prin pre-expunerea profilactică la mAb la oameni (7). Prin urmare, constatările lui Gupta și colab. (1) nu sunt surprinzătoare, dar sunt de mare importanță, având în vedere implicațiile pentru pacienții imunocompromiși cu COVID-19 și pentru potențialele direcții ale pandemiei.

cistanche plant-creșterea sistemului imunitar

Provocări la pacienții imunodeprimați

Pe măsură ce intrăm în al patrulea an al pandemiei COVID-19, problemele asociate cu infecția SARS-CoV-2 la gazdele imunodeprimate devin, probabil, cea mai presantă problemă terapeutică și cea mai mare provocare pentru controlul virus. COVID-19 la pacienții imunocompromiși prezintă trei provocări majore: (a) acești pacienți nu răspund bine la vaccinare, reducând opțiunile de prevenire a bolilor severe; (b) boala poate fi severă, iar infecția devine adesea persistentă, ceea ce poate interfera cu eligibilitatea pentru terapii ulterioare pentru afecțiuni subiacente, cum ar fi cancerul; și (c) așa cum este raportat de Gupta și colab. (1), pacienții imunocompromiși prezintă încărcătură virală inițială mai mare care poate facilita apariția rezistenței mAb. Provocarea COVID-19 la pacienții imunocompromiși prezintă medicilor o opțiune terapeutică dificilă, mai ales atunci când infecția devine persistentă. Acești indivizi pot necesita mai multe runde de terapie. Spre deosebire de pacienții imunocompetenți care au răspunsuri puternice și eficiente la vaccinare, acești indivizi au răspunsuri imune slabe și, în consecință, terapiile precum antiviralele cu molecule mici nu beneficiază de imunitatea concomitentă. Cu toate acestea, toate monoterapiile, indiferent dacă acestea implică mAbs sau antivirale cu molecule mici, riscă să selecteze variante virale rezistente care le vor anula eficacitatea.

cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar

Faceți clic aici pentru a vedea produsele Cistanche Enhance Immunity

【Cereți mai multe】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Apariția variantelor rezistente la mAb la pacienții imunocompromiși este, de asemenea, o potențială amenințare pentru sănătatea publică, deoarece aceste variante ar putea fi suficient de potrivite pentru a fi transmise membrilor familiei (8) și lucrătorilor din domeniul sănătății. Astfel de variante rezistente la mAb ar putea, de asemenea, să manifeste teoretic o rezistență crescută la imunitatea indusă de vaccin din cauza modificărilor majore ale proteinei Spike. De fapt, a existat îngrijorarea că varianta Omicron ar fi putut proveni dintr-o infecție cronică la un pacient imunodeprimat (9).

Figura 1. Terapiile mAb selectează variantele de evadare în infecția cu SARS-CoV-2. (A) Infecția cu SARS-CoV-2 cu tulpini virale susceptibile (pătrate albastre și diamante) are mai multe rezultate potențiale după terapia mAb, inclusiv apariția tulpinilor rezistente la anticorpi (cercuri portocalii). (B) Infecția cu un virus rezistent la mAb (cercuri portocalii) poate diversifica și mai mult tulpinile virale (pătrate portocalii și diamante), producând tulpini cu potențialul de a evita imunitatea la vaccin și de a iniția valuri suplimentare de infecție în cadrul populației.

Beneficiind pacienții, minimizând în același timp riscurile pentru sănătatea publică

La momentul scrierii acestui articol, toate terapiile mAb disponibile anterior au eșuat din cauza apariției variantelor rezistente la anticorpi. În prezent, există eforturi pentru a dezvolta mAb terapeutice suplimentare, dar și acestea s-ar putea dovedi vulnerabile la variantele emergente, dacă nu se atenuează dezvoltarea rezistenței. O posibilitate de reducere a probabilității ca o singură variantă să exprime mutații care permit evadarea din mAb-urile disponibile este utilizarea cocktail-urilor mAb care vizează virusul la diferiți epitopi. Dovada de principiu pentru această strategie în reducerea eficientă a apariției mutanților de evadare a fost demonstrată cu virusul gripal H5N1 la șoareci care au primit combinații de mAbs (10). Cu toate acestea, apariția virușilor rezistenți din cocktailuri compuse din două terapii a fost deja demonstrată (11-14) și este posibil să apară variante mai rezistente atunci când una dintre componentele cocktailului este ineficientă la momentul inițial (15, 16). Poate că cocktailurile de trei, așa cum au fost dezvoltate, de exemplu, pentru Ebolavirus (17), ar putea avea mai mult succes, dar costul rămâne o problemă evidentă.

cistanche beneficii pentru bărbați-întărește sistemul imunitar

Pierderea mAbs pentru prevenirea și terapia COVID-19 este tragică, având în vedere că aceste tratamente au fost benefice pentru pacienții imunocompromiși, iar absența lor lasă medicilor mai puține opțiuni atunci când se confruntă cu infecțiile SARS-CoV-2. De fapt, mulți pacienți fragili au contraindicații inițiale pentru Paxlovid, iar programele scurte autorizate atât pentru Paxlovid, cât și pentru remdesivir pot să nu fie adecvate pentru a elimina virusul. Din fericire, avem o alternativă disponibilă imediat sub formă de plasmă convalescentă COVID-19 (CCP), care a demonstrat beneficii în ceea ce privește mortalitatea la populația imunodeprimată în era pre-Omicron (18-20). Important, CCP colectat din vaccinuri păstrează eficacitatea in vitro împotriva tuturor subliniilor Omicron recente (21, 22). Și, având în vedere prevalența ridicată a infecției în populațiile vaccinate, un astfel de PCC este în prezent din abundență. Spre deosebire de mAbs, CCP este un produs policlonal care include anticorpi cu diferite specificități și funcții efectoare și, prin urmare, este mai puțin probabil să selecteze variante rezistente la anticorpi. De fapt, CCP a fost utilizat în terapia de salvare a pacienților imunocompromiși care au dezvoltat variante rezistente la anticorpi în timpul terapiei cu mAb (23, 24). Un avertisment important atunci când luăm în considerare terapiile cu anticorpi pentru COVID-19 la persoanele imunodeprimate este că acest grup de pacienți este eterogen și trebuie să înțelegem mai bine care pacienți sunt mai susceptibili de a beneficia (de exemplu, seronegativi). Pandemia COVID-19 a arătat că terapiile cu anticorpi pot fi eficiente, reamintindu-ne totodată că acestea sunt mai complexe decât medicamentele antivirale cu molecule mici. În continuare, avem nevoie de studii suplimentare de înaltă calitate pentru a învăța cum să folosim terapiile pe bază de anticorpi în mod optim, astfel încât să putem beneficia de fiecare pacient, minimizând în același timp riscurile pentru sănătatea publică pentru societate, cauzate de apariția variantelor SARSCoV-2 care evadează imunitatea.

cistanche beneficii pentru bărbați-întărește sistemul imunitar

Referințe

1. Gupta A, şi colab. Răspunsurile imunologice ale gazdei facilitează dezvoltarea mutațiilor SARS-CoV-2 la pacienții care primesc tratamente cu anticorpi monoclonali.J Clin Invest. 2023;133(6):e166032. 

2. Gliga S, şi colab. Selecția rapidă a sotrovimabului scapă de variante la pacienții cu SARS-CoV-2 Omicron infectați imunodeprimați. Clin Infect Dis. 2022;76(3):408–415. 

3. Lee CY, et al. Antigenele de neutralizare a virusului Chikungunya și transmiterea directă de la celulă la celulă sunt dezvăluite de mutanții de evadare a anticorpilor umani.PLoS Pathog. 2011;7(12):e1002390. 4. Zhao X, și colab. Mutantul de evadare al virusului sincițial respirator derivat in vitro rezistă profilaxiei cu palivizumab la șobolanii de bumbac.Virologie. 2004;318(2):608–612. 

5. Rockx B, şi colab. Evadarea de la neutralizarea anticorpilor monoclonali umani afectează starea de sănătate in vitro și in vivo a coronavirusului sindromului respirator acut sever.J Infect Dis. 2010;201(6):946–955.

6. Zhao X, Sullender WM. Selecția in vivo a virusurilor sincițiale respiratorii rezistente la palivizumab.J Virol. 2005;79(7):3962–3968. 

7. Zhu Q, şi colab. Analiza variantelor preclinice și clinice ale virusului respirator sincițial rezistente la neutralizare prin anticorpi monoclonali palivizumab și/sau motavizumab.J Infect Dis. 2011;203(5):674–682. 

8. Sabin AP, et al. Apariția și transmiterea ulterioară a unei variante SARS-CoV-2 E484K printre contactele casnice ale unui pacient tratat cu bamlanivimab.Diagn Microbiol Infect Dis. 2022;103(1):115656. 

9. Kupferschmidt K. De unde a venit „ciudat” Omicron?Ştiinţă. 2021;374(6572):1179. 

10. Prabakaran M, et al. Terapia combinată care utilizează anticorpi monoclonali himerici protejează șoarecii de infecția letală cu H5N1 și previne formarea mutanților de evadare.Plus unu. 2009;4(5):e5672. 

11. Vellas C, et al. Mutații de rezistență în varianta omicron SARSCoV-2 după tratamentul cu tixagevimab-cilgavimab.J Infectează. 2022;85(5):e162–e163. 

12. Choi B, et al. Persistența și evoluția SARSCoV-2 la o gazdă imunocompromisă.N Engl J Med. 2020;383(23):2291–2293. 

13. Clark SA, et al. Evoluția SARS-CoV-2 la o gazdă imunocompromisă dezvăluie mecanisme comune de evadare de neutralizare.Celulă. 2021;184(10):2605–2617. 

14. Ragonnet-Cronin M, et al. Detectarea în primul rând a genomului a rezistenței emergente la agenți terapeutici noi pentru SARS-CoV-2 [preprint]. Postat pe bioRxiv 15 iulie 2022. https://doi. org/10.1101/2022.07.14.500063.

15. Focosi D, Tuccori M. Prescripție de anticorpi monoclonali anti-spike la pacienții cu COVID-19 cu variante rezistente de SARS-CoV-2 în Italia.Agenții patogeni. 2022;11(8):823. 

16. Anderson TS, et al. Administrarea de anticorpi monoclonali anti-SARSCoV-2 după reautorizarea Administrației pentru Alimente și Medicamente din SUA.JAMA Netw Deschis. 2022;5(8):e2228997. 

17. Mulangu S, et al. Un studiu randomizat, controlat al terapiei bolii virusului Ebola.N Engl J Med. 2019;381(24):2293–2303. 

18. Thompson MA, et al. Asocierea terapiei cu plasmă convalescentă cu supraviețuirea la pacienții cu cancer hematologic și COVID-19.JAMA Oncol. 2021;7(8):1167–1175. 

19. Denkinger CM, et al. Plasma care conține anticorpi anti-SARS-CoV-2 îmbunătățește rezultatul la pacienții cu cancer hematologic sau solid și COVID-19 sever: un studiu clinic randomizat.Nat Cancer.2022;4(1):96–107. 

20. Senefeld JW, et al. Plasmă convalescentă COVID-19 pentru tratamentul pacienților imunocompromiși: o revizuire sistematică și meta-analiză.JAMA Netw Deschis. 2022;6(1):e2250647. 

21. Sullivan DJ, et al. Analiza titrurilor de anticorpi neutralizanți anti-Omicron în diferite surse de plasmă convalescentă.medRxiv. 2022;13(1):6478. 

22. Sullivan DJ, et al. Plasma după vaccinarea SARS-CoV-2 amplificată și COVID-19 neutralizează puternic BQ1.1 și XBB [preprint]. Postat pe bioRxiv 16 decembrie 2022. https://doi. org/10.1101/2022.11.25.517977.

23. Pommeret F, et al. Terapia cu bamlanivimab + etesevimab induce mutații de evadare a sistemului imunitar SARS-CoV-2 și deteriorare clinică secundară la pacienții cu COVID-19 cu tumori maligne cu celule B.Ann Oncol. 2021;32(11):1445–1447. 

24. Destras G, et al. Bamlanivimab ca monoterapie la doi pacienți imunocompromiși cu COVID-19.Microb Lancet. 2021;2(9):e424.