Neutralizarea serică a SARS Coronavirus 2 Omicron Subliniații BA.1 și BA.2 și răspunsurile imune celulare la 3 luni după vaccinarea de rapel

Abstract

Obiective:

Am investigat activitatea de neutralizare a serului împotriva subliniilor Omicron BA.1 și BA.2 și răspunsul celulelor T înainte și la 3 luni după administrarea vaccinului de rapel la lucrătorii din domeniul sănătății (HCW).

Metode:

Au fost incluși personalul medical cu vârsta între 18 și 65 de ani care au fost vaccinați și au primit doze de rapel de vaccin BNT162b2. Nivelurile IgG antieSARS coronavirus 2 și răspunsul celular (prin testul interferon g ELISpot) au fost evaluate la toți participanții, iar anticorpii neutralizanți împotriva Delta, BA.1 și BA.2 au fost evaluați la participanții cu cel puțin o vizită de urmărire 1 sau 3 luni de la administrarea dozei de rapel.

Rezultate:

Dintre cei 118 medici care au primit doza de rapel, 102 și 84 de participanți au participat la vizitele de 1-lună și, respectiv, de 3-lună. Înainte de doza de vaccin de rapel, o activitate de neutralizare serică scăzută împotriva Delta, BA.1 și BA.2 a fost detectată doar în 39/102 (38,2 la sută ), 8/102 ( 7,8 la sută ), și, respectiv, 12/102 (11,8 la sută ) participanți. La 3 luni, anticorpii neutralizanți împotriva Delta, BA.1 și BA.2 au fost detectați la 84/84 (100 la sută), 79/84 (94 la sută) și, respectiv, 77/84 (92 la sută) participanți. Titrurile medii geometrice ale anticorpilor neutralizanți împotriva BA.1 și BA.2 au fost de 2.2-ori și de 2.8-ori reduse în comparație cu cele pentru Delta. De la 1 până la 3 luni după administrarea dozei de rapel, participanții cu antecedente recente de infecții cu coronavirus SARS 2 (n ¼ 21/84) au avut niveluri persistente de celule T specifice reactive S1 și anticorpi neutralizanți împotriva Delta și BA.2 și 2. .2-creștere de ori a anticorpilor neutralizanți împotriva BA.1 (p 0,014). Dimpotrivă, titrurile de anticorpi neutralizanți împotriva Delta (scădere de 2,5-ori, p <0,0001), BA.1 (de 1,5-ori, p 0,02) și BA.2 (2- ori, p < 0,0001) a scăzut de la 1 la 3 luni după administrarea dozei de rapel la indivizi fără nicio infecție recentă.

Discuţie:

Doza de vaccin de rapel a oferit un răspuns semnificativ și similar împotriva BA.1 și BA.2.

Subliniații Omicron; cu toate acestea, răspunsul imun a scăzut în absența unei infecții recente.

Introducere

Varianta Omicron (B.1.1.529) SARS coronavirus 2 (SARS-CoV-2) a apărut la sfârșitul anului 2021 și a depășit rapid varianta Delta deja foarte transmisibilă.

Prima sublinie a acestei variante, BA.1, a devenit dominantă în Europa între decembrie 2021 și ianuarie 2022 și a generat îngrijorări serioase cu privire la eficacitatea vaccinurilor din cauza evadării substanțiale de la anticorpii neutralizanți. Într-adevăr, Omicron a prezentat numeroase modificări epitopice ale proteinei spike și, deoarece vaccinurile disponibile pentru boala coronavirus 2019 (COVID-19) au fost preparate cu descendența originală, activitatea de neutralizare împotriva Omicron a fost absentă sau foarte scăzută chiar și la persoanele vaccinate [1] ,2].

Subliniația ulterioară BA.2 l-a înlocuit rapid pe cea anterioară în Europa în jurul lunii martie 2022 până în aprilie 2022, iar ratele noilor sublinii BA.4 și BA.5 au crescut până în iunie 2022 [3]. BA.2 a arătat un avantaj selectiv față de BA.1, în special transmisibilitatea îmbunătățită, și poate reinfecta indivizii infectați anterior cu BA.1-[4,5].

Date recente au arătat că după 6 luni după cursul de vaccinare primară, anticorpii neutralizanți împotriva subliniilor Omicron au fost nedetectabili sau la niveluri foarte scăzute; cu toate acestea, titrurile de anticorpi neutralizanți au crescut semnificativ la câteva săptămâni după administrarea vaccinării de rapel (a treia doză) [6e8].

În acest studiu, am evaluat răspunsurile anticorpilor neutralizanți împotriva subliniilor BA.1 și BA.2 ale variantei Omicron în paralel cu varianta anterioară Delta într-o cohortă de lucrători din domeniul sănătății (HCW) care au fost vaccinați și au primit doze de rapel de mARN BNT162b2. vaccin (PfizereBioNTech). În plus, au fost investigate răspunsurile celulare la SARS-CoV-2 și a fost analizată apariția infecției după doza de rapel.

Metode

Acest studiu face parte din proiectul MONITOCOV-Aging (Monitoring the immune response to BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccination in older people), în care modificările protocolului privind datele prezente au fost aprobate de Ile-De-France V ( ID-CRB 2021- A00119-32) ​​comitet de etică.

HCW au fost incluși consecutiv în studiu dacă nu aveau nicio boală cronică semnificativă și nici un medicament care le-ar putea influența răspunsurile imune (inclusiv steroizi și terapii imunosupresoare) și aveau vârsta cuprinsă între 18 și 65 de ani. Toți participanții au primit inițial două doze de vaccin BNT162b2 la un interval de 3-săptămână. Doza de rapel a fost administrată participanților conform ghidurilor naționale franceze (la cel puțin 6 luni după cursul de vaccinare primară). Datele din probele colectate înainte și la 3 luni după vaccinarea primară au fost raportate anterior [9] și sunt raportate datele din probele colectate înainte de administrarea rapelului, precum și la 1 și 3 luni după administrarea dozelor de rapel. in acest studiu.

Au fost evaluate nivelurile IgG AntieSARS-CoV-2 și anticorpii neutralizanți (folosind un test de neutralizare a virusului viu) împotriva variantei Delta și a sublinierilor BA.1 și BA.2 Omicron. Răspunsurile celulare au fost evaluate prin testul interferon g ELISpot.

Vă rugăm să consultați materialul suplimentar pentru metode detaliate.

Rezultate

Un total de 118 persoane care au primit doza de rapel au fost incluse. Probele au fost colectate la 1 lună după administrarea dozei de rapel pentru 102 subiecți și doar 84 de participanți au participat la vizita de 3-lună. Timpul median (interval intercuartil) dintre vaccinarea inițială (a doua doză) și doza de rapel a fost de 254 (248e265) zile.

La trei luni după cursul de vaccinare primară (dozele 1 și 2), nivelul median (interval interquartil) de IgG antieSARS-CoV-2 a fost de 1125 (653e1828) BAU/mL. Această valoare a scăzut la 290 (200e534) BAU/mL înainte de a treia doză și apoi a atins un vârf la mai mult de 2080 BAU/mL la 1 și 3 luni după administrarea dozei de rapel (Fig. 1a). Numărul de celule T reactive S1 a crescut, de asemenea, la 1 și 3 luni după administrarea dozei de rapel (Fig. 1a).

După cum se arată în Fig. 1b, înainte de administrarea dozei de vaccin de rapel, activitatea de neutralizare a serului împotriva Delta, BA.1 și BA.2 a fost detectabilă numai în 39/102 (38,2 la sută), 8/102 (7,8 la sută) și 12/102 (11,8 la sută) participanți, respectiv, cu titruri scăzute de anticorpi neutralizanți, variind de la 20 la 160. Titrurile medii geometrice (GMT) au fost sub limita de detectare de 20 pentru toate variantele.

La o lună după administrarea dozei de rapel, a fost observată o activitate de neutralizare împotriva Delta, BA.1 și BA.2 în 102/102 (100 la sută), 99/102 ( 97 la sută) și, respectiv, seruri testate 101/102 (99 la sută). În plus, GMT-urile anticorpilor neutralizanți (95 la sută CI) au crescut semnificativ la 465 (373e579) pentru Delta, 105 (85e131) pentru BA.1 și 99 (82e121) pentru BA.2, indicând că GMT-urile împotriva Delta au fost 4. .4- ori și de 4.7-ori mai mari decât cele împotriva BA.1 (p < 0,0001) și respectiv BA.2 (p < 0,0001).

La trei luni după administrarea dozei de rapel, anticorpii neutralizanți împotriva Delta, BA.1 și BA.2 au fost detectați în 100 la sută (n=84/84), 94 la sută (n=79/84) și, respectiv, 92 la sută (n ¼ 77/84) dintre participanți, iar GMT-urile au fost 260 (203e334), 102 (76e136) și, respectiv, 69 (54e88). GMT-urile împotriva BA.1 și BA.2 au fost de 2.6-ori și de 3.8-ori reduse în comparație cu cele împotriva Delta la 3 luni după administrarea dozei de rapel (p < 0,0001 în ambele comparații) .

Within 3 months after the administration of the booster dose, a SARS-CoV-2 infection was confirmed or strongly suspected in 21 subjects (presumably Omicron infections because this variant represented >95 la sută din cazuri în această perioadă). Infecția a fost confirmată printr-un rezultat pozitiv al testului RT-PCR la zece indivizi, infecția având loc în primele 4 săptămâni (1 subiect) sau în următoarele 8 săptămâni (9 subiecți) după administrarea vaccinării de rapel. O infecție asimptomatică, neconfirmată prin RT-PCR din acest motiv [10] și nedetectabilă prin teste serologice folosind antigene din proteina spike, a fost puternic suspectată la restul de 11 indivizi printr-o creștere semnificativă a celulelor T specifice N reactive în interferon. g Testul ELISpot deoarece proteina N nu este un antigen vizat de BNT162b2 (Fig. 1c).

Analiza subgrupului a arătat că la 3 luni după administrarea dozei de rapel, celulele T specifice reactive S1 (Fig. 1c) și nivelurile de anticorpi neutralizanți împotriva tuturor variantelor au fost mai mari în grupul cu antecedente de infecție după doza de rapel decât la participanții fără infecție recentă ( Fig. 1d și Tabelul S1). Într-adevăr, GMT (IC de 95 la sută) al titrurilor neutralizante a scăzut de la 1 la 3 luni după administrarea dozei de rapel la indivizi fără nicio infecție recentă cu Delta (482 [366e635] vs. 190 [143e252] ; scădere de 2.5-ori; p < 0.0{001), BA.1 (110 [85e142] vs. 74 [85e142]; 1.{ {26}}scădere de ori; p 0,02), sau varianta BA.2 (104 [81e133] vs. 52 [39e69]; 2-scădere de ori; p < 0,0001). În schimb, participanții cu antecedente recente de infecție cu SARS-CoV-2 au avut niveluri persistente de celule T specifice reactive S1 și anticorpi neutralizanți împotriva Delta și BA.2, iar anticorpii neutralizanți împotriva BA.1 au crescut de la 128,5 (72e229) la 277 (137e557) (creștere de 2.2-ori; p 0,014). (Fig. 1d și Tabelul S1).

Discuţie

În acest studiu, am evaluat răspunsul indus de vaccin împotriva subvariantelor Omicron. Am constatat că la 8,5 luni (mediană) după cursul de vaccinare primară cu două doze de vaccin ARNm, HCW au prezentat un răspuns minim de anticorpi de neutralizare la varianta Delta și subliniațiile BA.1 și BA.2 Omicron. După administrarea dozei de rapel, participanții au prezentat o capacitate de neutralizare mai puternică nu numai față de varianta Delta, ci și față de BA.1 și BA.2. Acest lucru este în concordanță cu constatările din rapoartele anterioare referitoare la BA.1 [2,11e15] și BA.2 [6e8]. Totuși, titrurile medii de anticorpi neutralizanți împotriva BA.1 și BA.2 la 1 și 3 luni după administrarea dozei de rapel au fost semnificativ reduse în comparație cu cele ale variantei anterioare Delta, indicând o eficacitate redusă a vaccinării de rapel împotriva variantei Omicron.

Interesant, la 1 lună după administrarea dozei de rapel, am observat niveluri similare de anticorpi neutralizanți împotriva BA.1 și BA.2, evidențiind faptul că răspunsul imun indus de vaccinul BNT162b2 a fost similar pentru ambele variante. Această constatare din primele săptămâni după administrarea dozei de rapel este în acord cu cele din alte rapoarte [6,7]. Cu toate acestea, scăderea în timp a părut a fi mai pronunțată pentru activitatea de neutralizare împotriva BA.2. Această observație, care trebuie confirmată, ar putea explica parțial creșterea BA.2 și înlocuirea BA.1, care depinde probabil de mai mulți factori.

După cum era de așteptat, apariția unei infecții SARS-CoV-2 după administrarea dozei de rapel duce la un răspuns imun puternic [9]. Menținerea sau chiar creșterea activității anticorpilor neutralizanți împotriva variantei Omicron la pacienții cu infecție SARS-CoV-2 după administrarea dozei de rapel sugerează că expunerea suplimentară la antigen poate îmbunătăți răspunsul memoriei. Această observație se datorează probabil repertoriului extins de celule B și maturizării afinității crescute după expunerea suplimentară la antigen, așa cum s-a sugerat anterior [16,17].

Principalul punct forte al studiului nostru este evaluarea răspunsurilor celulare împreună cu răspunsul umoral la 3 luni după administrarea dozei de rapel și efectul pozitiv al unei infecții precoce după doza de rapel asupra persistenței răspunsului imun. Principalul punct slab al studiului nostru este că nu putem compara eficacitatea BNT162b2 cu cea a altor vaccinuri ARNm sau combinații de vaccin COVID-19.

În concluzie, dozele de rapel de vaccinuri COVID-19, ca expunere suplimentară la antigen, au oferit un răspuns puternic împotriva subliniilor Omicron BA.1 și BA.2. Cu toate acestea, răspunsul va scădea probabil în timp, iar acesta este unul dintre factorii de luat în considerare pentru viitorul strategiilor de vaccin SARS-CoV-2. Implicația pentru sănătatea publică a acestor constatări este că ar putea fi necesară o creștere suplimentară pentru a menține un răspuns imun consistent la persoanele care sunt expuse riscului de COVID sever-19 odată cu apariția recentă a noilor sublinii (BA.4 și BA.5). ).

Contribuții ale autorului

EKA, JD, BCS, ML și GL au conceptualizat și proiectat studiul, au colectat datele, au efectuat analiza datelor și au scris și revizuit manuscrisul. EKA, JD, BCS, ML și GL își asumă întreaga responsabilitate pentru integritatea datelor și acuratețea analizei datelor. JL, AG, JT, DL, SM, FV, ArD, DHG, JP, DaD, KF, DoD, LB, AlD, AS, DH, MH, FP, BA și YY au participat la analiza datelor și revizuirea manuscrisului . ML și GL au contribuit în mod egal la această lucrare și împărtășesc un autor similar. Toți autorii au dat aprobarea finală pentru ca versiunea să fie trimisă.

Declarație de transparență

Autorii declară că nu au conflicte de interese. Acest studiu a primit Eticheta de Prioritate Națională de Cercetare COVID-19, acordată de Comitetul Național de Coordonare pentru Studii Terapeutice și Alte Cercetări COVID{-19 (CAPNET). Această activitate a fost susținută de guvernul francez prin Programul Investissement d'Avenir (I-SITE ULNE/ANR-16-IDEX-0004 ULNE) gestionat de Agence Nationale de la Recherche și a fost susținută și de o sponsorizare de la GMF sub egida ANRS-MIE (Agence Nationale de recherche sur le sida et les hepatites, Maladies Infectie uses Emergentes).

Mulțumiri

Suntem recunoscători Veronique Betancourt, Virginie Dutriez, Anne Guigo, Coralie Lefebvre, Veronique Lekeux, Marie-Th er ese Meleszka, Catherine Mortka și Anthony Rabat pentru sprijinul tehnic și lui Bertrand Accart pentru contribuția sa (Centre de Ressources Biologiques, număr BRIF BB 0033-00030). De asemenea, le suntem recunoscători Severine Du Flos, Marie Broyez, Peggy Bouquet, Clementine Rolland, Marion Lecorche, Abeer Shaikh Al Arab, Isabelle Tonnerre, Floriane Mirgot, Japhete Elenga Koanga, Laurent Schwarb, Emilie Rambaut și tuturor asistentelor implicate în eșantionarea pacienților și Mathieu Tronchon pentru colectarea datelor.

Referințe

[1] Garcia-Beltran WF, St Denis KJ, Hoelzemer A, Lam EC, Nitido AD, Sheehan ML, et al. Rapelurile de vaccin COVID-19 pe bază de ARNm induc imunitatea neutralizantă împotriva variantei Omicron SARS-CoV-2. Cell 2022;185:457e66.

[2] Planas D, Saunders N, Maes P, Guivel-Benhassine F, Planchais C, Buchrieser J, et al. Scăpare considerabilă a SARS-CoV-2 Omicron la neutralizarea anticorpilor. Nature 2022;602:671e5. https://doi.org/10.1038/s41586-021-04389-z.

[3] Variante de îngrijorare SARS-CoV-2 din 25 august 2022. Centrul European pentru Prevenirea și Controlul Bolilor. Accesat la 31 august 2022. https://www.ecdc. europa.eu/en/covid-19/variants-concern.

[4] Lyngse FP, Kirkeby CT, Denwood M, Christiansen LE, Mølbak K, Møller CH și colab. Transmiterea subvariantelor SARS-CoV-2 Omicron VOC BA.1 și BA.2: dovezi din gospodăriile daneze. medRxiv [Preprint] Publicat 30 ianuarie 2022https://doi.org/10.1101/2022.01.28.22270044.

[5] Stegger M, Edslev SM, Sieber RN, Ingham AC, Ng KL, Tang MHE și colab. Apariția și semnificația infecției cu Omicron BA.1 urmată de reinfecția cu BA.2. medRxiv [Preprint]. Postat pe 22 februarie 2022https://doi.org/10. 1101/2022.02.19.22271112.

[6] Yu J, Collier AY, Rowe M, Mardas F, Ventura JD, Wan H, et al. Neutralizarea variantelor SARS-CoV-2 Omicron BA.1 și BA.2. N Engl J Med 2022;386: 1579e80. https://doi.org/10.1056/NEJMc2201849.

[7] Pedersen RM, Bang LL, Madsen LW, Sydenham TV, Johansen IS, Jensen TG și colab. Neutralizarea serică a SARS-CoV-2 Omicron BA.1 și BA.2 după vaccinarea de rapel BNT162b2. Emerg Infect Dis 2022;28:1274e5. https:// doi.org/10.3201/eid2806.220503.

[8] Evans JP, Zeng C, Qu P, Faraone J, Zheng YM, Carlin C și colab. Neutralizarea SARS-CoV-2 Omicron sub-linii BA.1, BA.1.1 și BA.2. Microb gazdă celulară 2022;30:1093e102. https://doi.org/10.1016/j.chom.2022.04.014.

[9] Demaret J, Lefevre G, Vuotto F, Trauet J, Duhamel A, Labreuche J, et al. Pacienții cu SARS-CoV-2 severe dezvoltă un răspuns specific mai mare al celulelor T. Clin Transl Immunol 2020;9:e1217. https://doi.org/10.1002/cti2.1217.

[10] Vimercati L, Stefanizzi P, De Maria L, Caputi A, Cavone D, Quarato M, et al. Screening serologic IgM și IgG SARS-CoV-2 la scară largă în rândul lucrătorilor din domeniul sănătății cu o prevalență scăzută a infecției pe baza testelor pe tampon nazofaringian într-un spital universitar italian: perspective pentru sănătatea publică. Environ Res 2021;195:110793. https://doi.org/10.1016/j.envres.2021.110793.

[11] Jacobsen H, Strengert M, Maaß H, Durand MAY, Kessel B, Harries M și colab. Răspunsuri de neutralizare reduse la SARS-CoV-2 Omicron VoC după vaccinări cu ARNm sau COVID-19 bazate pe vectori medRxiv [Preprint]. Postat pe 21 decembrie 2021https://doi.org/10.1101/2021.12.21.21267898.

[12] Perez-Then E, Lucas C, Monteiro VS, Miric M, Brache V, Cochon L și colab. Anticorpi de neutralizare împotriva variantelor SARS-CoV-2 Delta și Omicron în urma vaccinării de rapel heterologe CoronaVac plus BNT162b2. Nat Med 2022;28:481e5. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01705-6.

[13] Schmidt F, Muecksch F, Weisblum Y, Da Silva J, Bednarski E, Cho A, et al. Neutralizarea cu plasmă a variantei SARS-CoV-2 Omicron. N Engl J Med 2022;386:599e601. https://doi.org/10.1056/NEJMc2119641.

[14] Wang X, Zhao X, Song J, Wu J, Zhu Y, Li M și colab. Rapelul omolog sau heterolog al vaccinului inactivat reduce evacuarea variantei Omicron SARS-CoV-2 de anticorpii neutralizanți. Microb emergent. Infectează 2022;11:477e81. https:// doi.org/10.1080/22221751.2022.2030200.

[15] Xia H, Zou J, Kurhade C, Cai H, Yang Q, Cutler M și colab. Neutralizarea și durabilitatea a 2 sau 3 doze de vaccin BNT162b2 împotriva Omicron SARSCoV-2. Microb gazdă celulară 2022;30:485e8.

[16] Muecksch F, Weisblum Y, Barnes CO, Schmidt F, Schaefer-Babajew D, Wang Z și colab. Maturarea în afinitate a anticorpilor neutralizanți SARS-CoV-2 conferă potență, amploare și rezistență la mutațiile virale de evadare. Imunitatea 2021;54: 1853e68. 

[17] Muecksch F, Wang Z, Cho A, Gaebler C, Tanfous TB, DaSilva J, et al. Potența și amploarea crescută a anticorpilor neutralizanți SARS-CoV-2 după o a treia doză de vaccin ARNm. bioRxiv [Preprint]. Postat pe 15 februarie 2022https://doi. org/10.1101/2022.02.14.480394.

For more information:1950477648nn@gmail.com