Sindromul respirator acut sever Coronavirus 2 Mutanții de evadare și imunitatea protectoare de la infecții sau imunizări naturale

Din ianuarie 2020, Elsevier a creat un centru de resurse COVID-19 cu informații gratuite în engleză și mandarină despre noul coronavirus COVID-19. Centrul de resurse COVID-19 este găzduit pe Elsevier Connect, site-ul de știri și informații publice al companiei.

Elsevier acordă prin prezenta permisiunea de a face toate cercetările sale legate de COVID-19-care sunt disponibile în centrul de resurse COVID-19 - inclusiv acest conținut de cercetare - imediat disponibile în PubMed Central și în alte depozite finanțate din fonduri publice, cum ar fi OMS Baza de date COVID cu drepturi de reutilizare nerestricționată a cercetării și analize sub orice formă sau prin orice mijloc, cu menționarea sursei. Aceste permisiuni sunt acordate gratuit de Elsevier atâta timp cât centrul de resurse COVID-19 rămâne activ.

De la descoperirea noii coroane, oamenii au acordat mai multă atenție îmbunătățirii imunității, fie că este vorba despre exerciții fizice sau luând suplimente. Printre acestea, am descoperit că oamenii au cumpărat o mulțime de suplimente alimentare legate de Cistanche, care este un supliment alimentar de menținere a sănătății, cu efecte semnificative de reglare imunitară și de îmbunătățire. Conține o varietate de ingrediente active biologic importante, cum ar fi polizaharide, saponine triterpenice de ginseng, flavonoide etc. Aceste ingrediente pot regla sistemul imunitar, pot îmbunătăți rezistența imună și pot spori durabilitatea imunității organismului atunci când organismul este atacat de agenții patogeni sex.

Faceți clic de unde să cumpărați cistanche

Sistemul imunitar este sistemul imunitar dobândit al corpului uman, compus în principal din celule imune și molecule imune, inclusiv celule T, celule B, macrofage, celule natural killer etc. Când agenții patogeni străini invadează corpul uman, celulele imune și moleculele imune. lucrează împreună prin interacțiuni complexe și cooperare pentru a elimina agenții patogeni și a proteja organismul. Acesta este un proces complex și delicat, dintre care cel mai important este reglarea sistemului imunitar pentru a asigura echilibrul și stabilitatea sistemului imunitar, îmbunătățind astfel imunitatea și menținând o sănătate bună.

Polizaharida Cistanche deserticola este un factor imunoregulator important, care poate activa macrofagele, celulele T și celulele B, etc., poate spori proliferarea și activitatea celulelor imune și poate îmbunătăți imunitatea umană. În plus, flavonoidele conținute în Cistanche deserticola au efecte anti-oxidare, antiinflamatoare, antivirale și alte efecte, care pot elimina radicalii liberi și substanțele străine din organism, reducând astfel răspunsul inflamator al organismului și numărul de infecții, și îmbunătățește imunitatea naturală a organismului și nivelul final al sistemului imunitar.

Pe scurt, ca imunomodulator, Cistanche are substanțe antitumorale, antivirus, antioxidare, antiinflamatoare și alte ingrediente active biologic, care pot spori rezistența sistemului imunitar, îmbunătățesc imunitatea naturală a corpului uman și imunitatea de lungă durată a sistemului imunitar. sex, reducând astfel incidența diferitelor boli. În mediul de înaltă presiune și presiunea vieții societății moderne, Cistanche a devenit un supliment alimentar important pentru îmbunătățirea calității vieții și îmbunătățirea imunității organismului.

Introducere

Deși coronavirusurile au rate de mutație mai mici decât alte viruși ARN respiratori, amploarea pandemiei a adus importanța evoluției virale pentru coronavirus în centrul atenției. Se știe de mult timp că coronavirusurile pot evolua prin achiziționarea de mutații și recombinare, dar cunoștințele în domeniu sunt cu mult în urma celor ale altor viruși cu acoperire globală. Această pandemie a înregistrat o cantitate fără precedent de secvențiere genomică, care începe să deschidă un domeniu complet nou de cercetare: urmărirea în timp real a virușilor la scară globală și încercarea de a prezice ce mutații și ștergeri pot fi relevante.

În timpul răspândirii globale și a lanțurilor lungi de transmitere, sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2) s-a diversificat cu o acumulare de mutații. Multe dintre aceste mutații sunt neutre, în sensul că nu afectează niciuna dintre proprietățile virusului, unele reflectă răspândirea geografică a virusului (efectele fondatoare), iar unele au ridicat îngrijorare pentru că pot permite virusului să evite imunitatea. generate ca răspuns la infecția anterioară sau sporesc transmisibilitatea prin mecanisme care sunt încă nedefinite [1]. Creșterea imunității populației prin infecții naturale și imunizări va crește presiunea de selecție asupra virusului și, probabil, va crește evoluția noilor mutanți de evadare. Această scurtă trecere în revistă examinează variantele de virus și mutațiile individuale de interes actual, inclusiv dovezi pentru importanța lor pentru transmitere și patogenitate.

Mutații

S-a estimat că SARS-CoV-2 evoluează cu o rată de ~1,1 103 substituții pe site pe an, corespunzătoare unei înlocuiri la fiecare ~11 zile [2]. Modificările proteinei spike SARS-CoV-2 pot modifica atât receptorul gazdă, cât și legarea anticorpilor, cu posibile efecte asupra infecțiozității, potențialului de transmitere și evadării anticorpilor/vaccinului. Deși relevanța diferitelor variante și combinațiile lor pot fi evaluate in silico, efectele lor reale trebuie măsurate și verificate atât experimental, cât și prin investigații epidemiologice. Mai mult de 12 000 mutații au fost deja detectate în secvența SARS-CoV-2, în comparație cu secvența de referință descrisă la începutul focarului din Wuhan (hCoV-19/Wuhan/WIV04/ 2019). Efectele lor asupra aptitudinii virale, transmisibilității sau rezultatului clinic sunt încă în mare parte necunoscute. Supravegherea mutațiilor a fost implementată de diferite baze de date și platforme bioinformatice, de exemplu, GISAID [3], datele deschise COVID-19 UE [4], resursa NCBI SARS-CoV-2 [5], Următoarea tulpină [6] și Centrul Chinez pentru Bioinformare [7].

Există, de asemenea, acum trei sisteme de nomenclatură, dezvoltate de Nextstrain [6], Universitatea din Edinburgh PANGO [8] și respectiv GISAID [3], toate utilizate pe scară largă în domeniu. Actualizări ale detecțiilor de mutații ale genei spike pentru fiecare clădă GISAID sunt postate zilnic pe site-ul CoVariants [3,9], împreună cu hărți geografice ale distribuției lor proporționale [10] și vizualizate prin colaborarea cu NEXTSTRAIN. Versiunea actuală a software-ului de vizualizare a datelor NEXT TRAIN permite comutarea între denumirile de descendență GISAID și PANGO, iar OMS lucrează la un sistem unificator pentru nomenclatură.

Trei linii de SARS-CoV-2 detectate recent (B.1.1.7, B.1.351 și P.1) au fost analizate deoarece sunt neobișnuit de divergente și fiecare posedă o constelație unică de mutații cu potențială importanță biologică, mai multe dintre care se află în gena care codifică proteina spike (Tabelul 1) [11e15]. În plus, s-au observat niște genomi virali din linia B.1.1.7 care au dobândit mutația E484K, despre care se crede că este legată de evaziunea imună [15e17].

Legarea celulelor și imunitatea funcțională

Se așteaptă ca mutațiile care provoacă modificări conformaționale în domeniul de legare la receptorii proteinei cu vârf și care afectează legarea la receptorii cheie ale țesutului gazdă, vor avea un impact asupra infecțiozității. Pentru variantele de mai sus, există unele dovezi că afinitatea de legare este crescută și că poate exista un avantaj selectiv care crește transmisibilitatea. Un studiu recent a reprezentat grafic afinitatea de legare la enzima de conversie a angiotensinei 2 a tuturor mutațiilor domeniului de legare a receptorilor față de incidența acestora în populație și a arătat o corelație puternică între cele două [18]. De asemenea, a arătat modul în care evoluția ulterioară ar putea crește afinitatea de legare [19]. Astfel de mutații sunt, de asemenea, considerate a avea cel mai important impact asupra efectelor anticorpilor neutralizanți. Un studiu a constatat că legarea de anticorpi din ser policlonali este afectată de mutații în trei epitopi principali din domeniul de legare la receptor [1].

Cel mai important loc este E484, unde neutralizarea de către unele seruri convalescente și vaccinate este redusă de peste zece ori prin mai multe mutații, inclusiv una în liniile virale emergente din Africa de Sud (B.1.351, numită și 501.V2) și Brazilia (B). .1.1.28.1, denumit și P.1) [1,20]. Un studiu care a folosit pseudovirusul Varicella-Zoster (VSV) care exprimă diferite variante ale proteinei spike SARS-CoV-2 a constatat că pseudovirusurile VSV cu vârf care conține K417N-E484KeN501Y-D614G și mutațiile complete B.1.351 au fost mai puțin ușor neutralizate cu 2. Titruri de anticorpi neutralizanți de 7-ori și, respectiv, de 6.4-ori mai mici în comparație cu pseudovirusul VSV non-variant utilizat în acest studiu [21].

Deși unele dintre aceste observații sunt motiv de îngrijorare, domeniul este foarte tânăr și este necesară o evaluare atentă a efectelor, de exemplu asupra impactului apariției variantelor asupra eficacității vaccinului. Pe lângă anticorpii de neutralizare și legare, infecția SARSCoV-2 provoacă, de asemenea, un repertoriu vast de răspunsuri ale celulelor T, iar epitopii dominanti ar putea lega mai multe variante alelice ale antigenului leucocitar uman [22]. Un studiu suplimentar al acelorași autori a constatat că „răspunsurile celulelor T CD4 și CD8 la subiecții convalescenți cu COVID-19 [boala coronavirusului 2019] sau la cei vaccinați cu ARNm COVID{-19 nu sunt afectate în mod substanțial de mutațiile găsite în SARS- CoV-2 variante' [23]. O limitare majoră a acestui studiu este că toți donatorii au fost recrutați în California și nu au avut nicio expunere cunoscută la variantele de evadare găsite pentru prima dată în Marea Britanie, Africa de Sud sau Brazilia. Prin urmare, nu știm dacă răspunsurile celulelor T provocate de infecția anterioară cu SARS-CoV-2 sau imunizarea cu vaccinurile actuale de prima generație vor fi de protecție împotriva infecțiilor cu mutanți de evadare.

Varianta sud-africană B.1.351

Linia B.1.351 este prezentă în 90% din infecțiile recente pentru care au fost generate date de secvență în Africa de Sud și a fost asociată cu transmisibilitate crescută [24]. Rapoartele de presă indică faptul că poate predomina și în Botswana, Zimbabwe, Zambia, Namibia și Malawi [25]. Un număr tot mai mare de cazuri au fost detectate cu varianta B.1.351 în diferite părți ale Regatului Unit, despre care se crede că reprezintă cazuri de a doua și a treia generație, deoarece cei infectați nu aveau legături cunoscute cu Africa de Sud [26]; la momentul redactării acestui articol, virusurile variante B.1.351 au fost găsite în peste 50 de țări. Vaccinul Novavax COVID-9 a fost raportat a fi ceva mai puțin eficient în prevenirea infecției într-un al doilea studiu în Africa de Sud, unde varianta SARS-CoV-2 B.1.351 este răspândită. În studiul din Africa de Sud cu peste 4400 de persoane, vaccinul a fost eficient în proporție de 60% la persoanele care erau negative la virusul imunodeficienței umane [27], comparativ cu 89,3% eficient în prevenirea COVID-19 la participanții la studiul clinic de fază 3. în Marea Britanie [28]. Eficacitatea protectoare a fost redusă și mai mult la 49,4% la persoanele din Africa de Sud infectate cu varianta B.1.351 [25]. Într-un studiu de fază 3 care a inclus 44 000 persoane, o singură doză de Johnson and Johnson, JNJ, vaccinul a arătat o eficacitate globală de protecție de 66%.

Cu toate acestea, eficacitatea contrastantă de 72% în brațul american al studiului față de 57% în Africa de Sud susține conceptul de evadare/rezistență imună a variantei B.1.351, așa cum s-a văzut în urma vaccinului Novavax [29]. Un studiu recent din Africa de Sud a constatat că neutralizarea eficientă cu serurile imune după infecțiile cu B.1.351 a inhibat virusul din primul val (nonB.1.351), oferind dovezi preliminare că vaccinurile bazate pe secvențe variante ar putea funcționa împotriva altor SARSCoV circulant-2 filiații [30]. Cu toate acestea, rămâne de văzut în ce măsură apariția de noi variante afectează eficacitatea vaccinului, deoarece rezultatele din studii separate sunt dificil de comparat.

Varianta braziliană P.1

Linia P.1 a fost descoperită pentru prima dată în Manaus, Brazilia, unde a reprezentat 42% din genomurile prelevate în decembrie 2020, fiind absentă din probele colectate acolo între martie și noiembrie 2020 [14]. Un studiu din Brazilia a constatat că 76% din populație fusese infectată cu SARS-CoV-2 până în octombrie 2020 [31]. Creșterea bruscă a numărului de internări în spitale cu COVID-19 observate în Manaus în ianuarie 2021 (3431 pentru 1e19 ianuarie 2021, comparativ cu 552 pentru 1e19 decembrie 2020) indică faptul că imunitatea obținută în timpul infecției la mijlocul până la sfârșitul anului 2020 nu a fost complet protector [32]. Se cunosc puține despre transmisibilitatea descendenței P.1, dar împărtășește mai multe mutații dobândite independent cu liniile B.1.1.7 (N501Y) și B.1.325 (K417N/T, E484K, N501Y) detectate pentru prima dată în Marea Britanie. și Africa de Sud, care par să aibă transmisibilitate crescută [13]. Varianta a fost detectată în 25 de țări.

Modernizările vaccinurilor și viitorul imunizării împotriva SARS-CoV-2

Moderna explorează modul în care vaccinul lor ar putea fi actualizat pentru a încorpora secvențe care codifică noile variante ale proteinei spike [33]. Novavax lucrează la un vaccin bivalent de rapel și combinație ca răspuns la varianta B.1.351 din Africa de Sud [34]. BioNTech caută să autorizeze o nouă versiune a vaccinului PfizerBioNTech, care ar fi mai capabilă să îndepărteze varianta în Africa de Sud [25]. Studiile care estimează capacitatea vaccinurilor de a reduce transmiterea diferitelor linii virale continuă să fie esențiale [35]. O provocare va fi momentul în care să decidem schimbarea compoziției vaccinului, deoarece dispersarea nu este uniformă la nivel global. De asemenea, autoritățile de reglementare studiază procesul de reglementare necesar pentru actualizările vaccinurilor.

Concluzie

Expansiunea globală a SARS-CoV-2 și circulația continuă în populațiile parțial imune au dus la apariția unor variante cu unele modificări adaptative care conduc la creșterea transmisibilității și/sau scăderea sensibilității la anticorpii neutralizanți. Creșterea numărului de persoane cu imunitate la SARS-CoV-2 în urma infecției sau imunizării naturale și inegalitatea de acces la și/sau aplicarea intervențiilor și vaccinurilor este probabil să creeze o presiune suplimentară asupra virusului. Drept urmare, strategia producătorilor de vaccinuri de a prevedea nevoia de vaccinuri de a doua generație care să acopere noii mutanți este liniștitoare. Din perspectiva sănătății publice, probabil că vom avea nevoie de runde repetate de imunizare, precum cele deja existente pentru gripă, cu vaccinuri anuale adaptate noilor variante. Provocarea cu SARS-CoV2 este scara globală a nevoii de imunizare.

Prin urmare, infrastructura de imunizare dezvoltată pentru prezentul program va trebui probabil menținută. Pentru a avea o perspectivă globală asupra evoluției SARS-CoV-2, creșterea capacității globale de supraveghere virală este esențială pentru monitorizarea apariției inevitabile și a răspândirii noilor mutații în diferite părți ale lumii. Aceasta include armonizarea nomenclaturii care în prezent confuză.

Declarație de transparență

Autorii declară că nu au conflicte de interese. Studiul nu a primit nicio finanțare.

Contribuțiile autorilor

Toți autorii au contribuit în mod egal la manuscris.

Referințe

[1] Greaney AJ, Starr TN, Gilchuk P, Zost SJ, Binshtein E, Loes AN și colab. Cartografierea completă a mutațiilor la domeniul de legare la receptorul de vârf SARS-CoV-2 care scapă recunoașterii anticorpilor. Microb gazdă celulară 2021;29:44e57.e9.

[2] Martin MA, VanInsberghe D, Koelle K. Perspective din secvențele SARS-CoV-2. Science 2021;371:466e7.

[3] GSAID. Tabloul de bord pentru supravegherea mutațiilor glicoproteinei cu vârf hCoV-19. [Accesat 13 martie 2021].

[4] Platformă europeană de date COVID-19. [Accesat 13 martie 2021].

[5] Resursa NCBI SARS-CoV-2. [Accesat 13 martie 2021].

[6] Următoarea tulpină. [Accesat 13 martie 2021].

[7] China center for Bioinformation. [Accesat 13 martie 2021].

[8] Rambaut A, Holmes EC, O'Toole A, et al. O propunere de nomenclatură dinamică pentru liniile SARS-CoV-2 pentru a ajuta epidemiologia genomică. Nat Microbiol 2020;5: 1403e7.

[9] McCarthy KR, Rennick LJ, Nambulli S, et al. Delețiile recurente ale glicoproteinei cu vârf SARSCoV-2 conduc la evacuarea anticorpilor. Science 2021;371:1139e42.

[10] Hodcroft E. CoVariants. Disponibil la: https://covariants.org/. [Accesat 2 februarie 2021].

[11] Guarnaccia T, Carolan LA, Maurer-Stroh S, et al. Deriva antigenică a virusului gripal pandemic 2009 A(H1N1) într-un model de dihor. PLoS Pathog 2013;9:e1003354.

[12] Rambaut A, Loman N, Pybus OG, et al. Caracterizarea genomică preliminară a unei filiații emergente SARS-CoV-2 în Regatul Unit, definită printr-un nou set de mutații în vârf. Virologic 2020.

[13] Tegally H, Wilkinson E, Giovanetti M, et al. Apariția și răspândirea rapidă a unei noi linii de coronavirus 2 (SARS-CoV-2) legate de sindromul respirator acut sever, cu mutații multiple cu vârfuri în Africa de Sud. MedRxiv 2020.

[14] Faria NR, Claro IM, Candido D, et al. Caracterizarea genomică a unei filiații emergente SARS-CoV-2 în Manaus: constatări preliminare. Virologic 2021 [Accesat 29 ianuarie 2021].

[15] Naveca F, Nascimento V, Souza V, et al. Relația filogenetică a secvențelor SARSCoV-2 din Amazonas cu variantele braziliene emergente care adăpostesc mutațiile E484K și N501Y în proteina Spike. Virological.org 2021. [Accesat 30 ianuarie 2021].

[16] Davies NG, Abbott S, Barnard RC, et al. Transmisibilitatea estimată și impactul descendenței SARS-CoV-2 B.1.1.7 în Anglia. Știință 2021: eabg3055.

[17] Public Health England. Investigarea unei noi variante de îngrijorare a SARS-CoV-2. Briefing tehnic 5; 2020. Acest briefing oferă o actualizare cu privire la informarea din 14 ianuarie 2021. [Accesat 2 februarie 2021].

[18] Ramanathan M, Ferguson ID, Miao W, Khavari PA. SARS-CoV-2 B.1.1.7 și B.1.351 Variantele Spike leagă ACE2 uman cu afinitate crescută. bioRxiv 2021.

[19] Zahradník J, Marciano S, Shemesh M și colab. Evoluția SARS-CoV-2 RBD in vitro urmează răspândirea mutației contagioase, dar generează un inhibitor de infecție capabil. bioRxiv Preprint 2021.

[20] Wang P, Nair MS, Liu L, et al. Rezistența la anticorpi a variantelor SARS-CoV-2 B.1.351 și B.1.1.7. Natura 2021.

[21] Wu K, Werner AP, Molina JI, et al. Vaccinul ARNm-1273 induce anticorpi neutralizanți împotriva mutanților cu vârf din variantele globale SARS-CoV-2. bioRxiv 2021.

[22] Tarke A, Sidney J, Kidd CK, et al. Analiza cuprinzătoare a imunodominanței celulelor T și a prevalenței imune a epitopilor SARS-CoV-2 în cazurile de COVID-19. Cell Rep Med 2021.

[23] Take A, Sidney J, Methot N, et al. Impact neglijabil al variantelor SARS-CoV-2 asupra reactivității celulelor T CD4+ și CD8+ la donatorii și cei vaccinați expuși la COVID{-19.

[24] Sky News. COVID-19: în interiorul laboratorului din Africa de Sud urmărirea coronavirusului care se schimbă de formă.

[25] Lucey DR. Rezultatele vaccinului COVID din Africa de Sud determină Novavax să înceapă imediat lucrările la „un vaccin bivalent de rapel și/sau combinație”. Science Speaks Global ID News—un proiect al IDSA (Infectious Disease Society of America) Global Health; 2021.

[26] Gardianul The. Varianta sud-africană a COVID, găsită în opt zone din Anglia.

[27] Știri Bloomberg. Novavax crește după rezultatele optimiste ale testului vaccinului Covid (2).

[28] British Broadcasting Corporation, BBC. Covid-19: vaccinul Novavax arată o eficacitate de 89% în studiile din Marea Britanie.

[29] Știri Stat. Vaccinul cu o singură doză de la J&J împotriva Covid-ului este eficient în proporție de 66%, o armă, dar nu un pumn knockout.

[30] Cele S, Gazy I, Jackson L, et al. Evadarea SARS-CoV-2 501Y.V2 de la neutralizarea prin plasmă convalescentă. medRxiv 2021.

[31] Buss LF, Prete CA, Ibrahim CMM, et al. Rata de atac de trei sferturi a SARSCoV-2 în Amazonia braziliană în timpul unei epidemii în mare măsură neatenuate. Science 2020;371:288e92.

[32] Sabino EC, Buss LF, Carvalho MPS și colab. Resurgența COVID-19 în Manaus, Brazilia, în ciuda seroprevalenței ridicate. Lancet 2021;397:452e5.

[33] Știri Stat. Vaccinul Moderna este mai puțin puternic împotriva unei variante de coronavirus, dar totuși protector, spune compania.

[34] Novavax. Novavax confirmă niveluri ridicate de eficacitate împotriva tulpinilor originale și variante de COVID-19 în studiile din Regatul Unit și Africa de Sud.

[35] Lipsitch M, Kahn R. Interpretarea rezultatelor studiului de eficacitate a vaccinului pentru infecție și transmitere. medRxiv 2021.

For more information:1950477648nn@gmail.com