Diferențele bazate pe sex în autoanticorpii din plasmă la proteinele sistemului nervos central la veteranii războiului din Golf versus controale sănătoase și simptomatice

Contact: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Mohamed B. Abou-Donia 1,*, Maxine H. Krengel 2, Elizabeth S. Lapadula 1, Clara G. Zundel 2, Jessica LeClair 3, Joseph Massaro 3, Emily Quinn 3, Lisa A. Conboy 4, Efi Kokkotou 4, Daniel D. Nguyen 5, Maria Abreu 6,7, Nancy G. Klimas 6,7 și Kimberly Sullivan 5,*

1 Departamentul de Farmacologie și Biologie a Cancerului, Centrul Medical al Universității Duke, Durham, NC 27710, SUA;

2 Departamentul de Neurologie, Școala de Medicină a Universității din Boston, Boston, MA 02118, SUA;

3 Departamentul de Biostatistică, Școala de Sănătate Publică a Universității din Boston, Boston, MA 02118, SUA;

4 Departamentul de Medicină, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, SUA;

5 Departamentul de Sănătate a Mediului, Școala de Sănătate Publică a Universității din Boston, Boston, MA 02118, SUA;

6 Dr. Kiran C. Patel Colegiul de Medicină Osteopatică, Institutul de Medicină Neuroimună, Universitatea Nova Southeastern, Fort Lauderdale, FL 33314, SUA;

7 Departamentul de Imunologie, Miami VA Medical Center, Miami, FL 33125, SUA

Abstract:

Veteranii din Războiul din Golf (GW) din 1991 au suferit de boala Războiului din Golf (GWI) de aproape 30 de ani. Această boală cuprinde mai multe sisteme ale corpului, inclusiv sistemul nervos central (SNC). Diagnosticul și tratamentul GWI este dificil, deoarece nu a existat un biomarker de diagnostic obiectiv. Recent, am raportat despre un biomarker de sânge nou dezvoltat care discriminează GWI de controalele sănătoase GW și controalele simptomatice cu sindromul de colon iritabil (IBS) și encefalomielita mialgică/sindromul de oboseală cronică (ME/CFS). Prezentul studiu a fost conceput pentru a compara nivelurile acestor biomarkeri între bărbați și femei cu GWI, precum și efectele specifice sexului în comparație cu veteranii GW sănătoși și controalele simptomatice (IBS, ME/CFS). Rezultatele au arătat că bărbații și femeile cu GWI diferă în 2 din 10 autoanticorpi plasmatici, bărbații prezentând niveluri semnificativ crescute. Bărbații și femeile cu GWI au prezentat niveluri semnificativ diferite de autoanticorpi în 8 din 10 biomarkeri ai proteinelor neuronale și gliale din plasmă față de martori. În rezumat, prezentul studiu a abordat utilitatea utilizării autoanticorpilor plasmatici pentru proteinele SNC pentru a distinge atât bărbații, cât și femeile veterani cu GWI și alte grupuri de control sănătoase și simptomatice.

Cuvinte cheie: autoanticorp SNC; boala Războiului din Golf; gen; biomarkeri; proteine; encefalomielita mialgică/sindrom de oboseală cronică; sindromul colonului iritabil

extract de cistanche tubulosa

1. Introducere

Veteranii Războiului din Golf (GW) au suferit de o afecțiune cunoscută sub numele de boala Războiului din Golf (GWI), care cuprinde mai multe sisteme corporale, inclusiv sistemul nervos central (SNC) [1–3]. Această afecțiune cronică afectează aproximativ 250,000 veterani GW, inclusiv o mare parte dintre cele 40,000 femei care s-au desfășurat în război. GWI are simptome suprapuse, dar diferite, față de alte tulburări care afectează și femeile, inclusiv encefalomielita mialgică/sindromul oboselii cronice (ME/CFS) și sindromul intestinului iritabil (IBS). Lipsa markerilor de diagnostic obiectiv a minimizat capacitatea de a diagnostica și trata în mod coeziv multitudinea de simptome ale GWI. Recent, am evaluat un biomarker de plasmă candidat pentru GWI și am arătat diferențe între indivizii care îndeplinesc criteriile pentru GWI față de GW sănătos și controale non-veterani cu IBS și CFS. Având în vedere diferitele simptome ale GWI experimentate între bărbați și femei, următorul nostru obiectiv a fost să evaluăm posibilele diferențe ale acestor biomarkeri plasmatici între sexe [4-8]. Determinarea dacă autoanticorpii SNC diferă între bărbații și femeile cu GWI și controalele lor respective va ajuta la rafinarea în continuare a utilității diagnostice a acestora ca biomarkeri plasmatici. Femeile care au slujit în GW din 1991 au raportat numeroase probleme de sănătate, dintre care multe sunt specifice genului. Unele studii au sugerat rate crescute de probleme de sănătate ale femeilor și infecții ale vezicii urinare în comparație cu martorii veterani din era GW [9]. În Ft. Cohorta Devens (FDC) de veterani GW, femeile GW în comparație cu controalele non-veterani s-au dovedit a avea un risc mai mare de diabet, dar un risc mai scăzut de hipertensiune în comparație cu Sondajul național de sănătate și nutriție (NHANES) de vârstă și sex- cohorta potrivită [8].

În schimb, bărbații desfășurați în GW au raportat rate crescute de șapte afecțiuni cronice de sănătate în comparație cu bărbații NHANES, inclusiv șanse semnificativ mai mari de a raporta hipertensiune arterială, colesterol ridicat, atac de cord, diabet, accident vascular cerebral, artrită și bronșită cronică [8]. Deoarece acest studiu a arătat că bărbații GW au fost expuși unui risc crescut de afecțiuni medicale care sunt factori de risc cunoscuți pentru boli cardiovasculare și cerebrovasculare ulterioare (de exemplu, hipertensiune arterială, colesterol crescut, diabet), bărbații GW pot prezenta rate crescute de biomarkeri SNC în comparație cu femeile veterane. omologii. Cu toate acestea, într-un studiu recent care a utilizat cohorta mare de biorepository din era GW (GWEBC), femeile desfășurate în GW au fost semnificativ mai probabil să raporteze simptome legate de probleme cognitive, neurologice și de dispoziție decât femeile din era GW [4]. Prin urmare, femeile GW pot prezenta, de asemenea, biomarkeri legați de SNC crescut în comparație cu alte cohorte de femei. În plus, când se compară bărbații veterani GW detașați cu femeile, s-a constatat că femeile veterane GW au o utilizare mai mare a asistenței medicale în ambulatoriu și în spital la 5 ani după desfășurare [10]. S-a constatat, de asemenea, că femeile cu GW au rate mai mari de cazuri severe și moderate de GWI în comparație cu omologii lor de sex masculin [5,11-13]. Mai mulți factori pot explica diferențele de sex observate în GWI și simptomele individuale, inclusiv diferențele de sex în susceptibilitatea la expunerile la neurotoxice în teatru și/sau expuneri mai mari în rândul personalului masculin. Încă din 1996, am speculat că expunerile chimice la momentul GW au fost un factor precipitant în GWI [14,15].

efecte aleextract de cistanche tubulosa

Am demonstrat în studii experimentale că expunerea combinată la pesticide și bromura de piridostigmină (PB) a provocat efecte neurotoxice care interferează cu funcția celulelor neuronale și gliale, ducând la efecte de lungă durată și potențial neurodegenerative [14-16]. Neurodegenerarea implică moartea celulelor neuronale și gliale și eliberarea conținutului acestora în circulație prin bariera hemato-encefalică (BBB), care poate fi apoi detectată prin autoanticorpi SNC din plasmă [17]. Am arătat anterior modificări ale BBB în modelele noastre animale ale expunerilor GWI [18]. De asemenea, am arătat anterior că acești markeri plasmatici pot fi detectați la niveluri scăzute la indivizii fără boală semnificativă, dar cresc la cei cu simptomatologie mai mare [16,19]. SNC are două tipuri de celule: neuroni și celule gliale de susținere. Celulele neuronale conțin mai multe proteine ​​citoscheletice, inclusiv tau și neurofilamente [20,21]. Împreună cu microtubulii formați din tubulină, ei formează coloana vertebrală a citoscheletului axonal. Aceste proteine ​​sunt implicate în transportul axonal al nutrienților esențiali, aminoacizilor și organelelor în josul axonului [22]. Proteinele asociate cu microtubuli (MAP)-2 și tau, promovează polimerizarea și stabilizarea microtubulilor din axoni, neurofilamentele încrucișate și microtubulii care se conectează unul la altul; aceasta ajută la menținerea citoscheletului pentru transportul axonal [23]. Proteinele Tau sunt localizate în principal în axonul celulelor neuronale. Celulele gliale de susținere, oligodendrocitele din SNC și celulele Schwann din sistemul nervos periferic (PNS), produc proteina de bază a mielinei (MBP) și glicoproteina asociată mielinei (MAG), care sunt proteolipide de membrană [24]. Proteinele astrocitare gliale produc proteina acidă fibrilară glială (GFAP), o componentă a citoscheletului astrogliei, care este foarte specifică pentru SNC și este eliberată din astrocit în spațiul extracelular după leziunea SNC [25]. Proteina S100B care leagă calciul este, de asemenea, eliberată de celulele gliale astrocitare (Figura 1).

Multe dintre aceste proteine ​​neuronale citoscheletice și în special gliale se găsesc doar în SNC, iar autoanticorpii lor se găsesc în sângele periferic dacă aceste proteine ​​s-au scurs la un moment dat prin BBB și sistemul imunitar montează un răspuns autoanticorp la ele [18,26] . Cursul temporal al acestei breșe BBB ar fi putut avea loc cândva în trecut la acești indivizi, ducând la scurgerea acestor proteine ​​din neuroni și/sau glia. Așadar, deși S100B, un marker al actualului compromis BBB, nu diferă în studiul nostru anterior pe veterani cu GWI, acest lucru nu înseamnă că o breșă BBB nu a avut loc cândva în trecut, provocând autoanticorpi detectabili de durată la aceste proteine ​​​​SNC din sânge. . Brain Sci. 2020, 10, x PENTRU EVALUAREA PARTICIPĂRII 3 din 16 care este foarte specific SNC și este eliberat din astrocit în spațiul extracelular după leziunea SNC [25]. Proteina S100B care leagă calciul este, de asemenea, eliberată de celulele gliale astrocitare (Figura 1). Multe dintre aceste proteine ​​neuronale citoscheletice și în special gliale se găsesc doar în SNC, iar autoanticorpii lor se găsesc în sângele periferic dacă aceste proteine ​​s-au scurs la un moment dat prin BBB și sistemul imunitar montează un răspuns autoanticorp la ele [18,26] . Cursul temporal al acestei breșe BBB ar fi putut avea loc cândva în trecut la acești indivizi, ducând la scurgerea acestor proteine ​​din neuroni și/sau glia. Așadar, deși S100B, un marker al actualului compromis BBB, nu diferă în studiul nostru anterior pe veterani cu GWI, acest lucru nu înseamnă că o breșă BBB nu a avut loc cândva în trecut, provocând autoanticorpi detectabili de durată la aceste proteine ​​​​SNC din sânge. .

Prezentul studiu investighează efectele genului asupra prezenței autoanticorpilor circulanți din clasa imunoglobulinei G (IgG) împotriva proteinelor neuronale și gliale specifice SNC în plasma veteranilor GW cu și fără GWI, precum și în controalele simptomatice non-veterani (IBS, și ME/CFS). Mai exact, am emis ipoteza că bărbații și femeile veterani cu GWI ar diferi unul de celălalt în ceea ce privește distribuția proteinelor autoanticorpilor SNC și că bărbații și femeile GW ar avea niveluri mai mari de proteine ​​autoanticorpi SNC decât alte grupuri simptomatice cu boli cronice, inclusiv IBS și ME/SFC. . Datorită expunerii în timpul războiului, toți veteranii GW ar fi putut avea un anumit nivel de compromis BBB, așa cum este demonstrat de autoanticorpii SNC din plasmă, dar am emis ipoteza că cei cu GWI ar avea niveluri mai mari ale acestor markeri de sânge.

2. Materiale și metode

2.1. Studiază Populația

Metodele sunt aceleași ca și studiul nostru recent publicat [19]. Pe scurt, plasma de la veteranii GW a fost furnizată de Consorțiul de Cercetare a Bolilor Războiului din Golf (GWIC), studiul de modelare dinamică a GWI de la Universitatea Nova Southeastern, studiul finanțat de Programul de cercetare medicală direcționată de Congres (CDMRP) către Fundația de cercetare a veteranilor din Florida de Sud. and Education, Inc., studiul de tratament cu acupunctura si biodepozitul studiului intestinului iritabil de la Harvard/BIDMC. Aprobarea Institutional Review Board (IRB) a fost obținută de la Universitatea Boston, Universitatea Nova Southeastern, VAMC din Miami și Universitatea Harvard. Au fost utilizate aceleași proceduri standard de operare pentru fiecare loc de studiu pentru flebotomie, separarea plasmei și alicotare. Probele de plasmă au fost obținute de la subiecții care nu au post și depozitate la -80 ◦C. Au rămas înghețați până la analize. Participanții și-au dat consimțământul la studiile lor respective utilizând liniile directoare ale Conferinței internaționale de armonizare a bunei practici clinice (ICH GCP). Criteriile Kansas GWI au fost utilizate pentru a determina cazurile de GWI și controale [27]. Criteriile GWI din Kansas necesită ca veteranii GW să aprobe simptomele în cel puțin 3 din cele 6 domenii de simptome (oboseală, durere, cognitiv/neurologic/dispoziție, gastrointestinal, respirator și piele). Controalele pentru veterani au inclus veterani dislocați din GW din 1991 care nu îndeplineau criteriile GWI sau de excludere din Kansas. Criteriile de excludere a GWI din Kansas exclud persoanele care raportează că au fost diagnosticate cu o altă afecțiune care le-ar putea explica simptomele medicale cronice, inclusiv veteranii cu antecedente ale sistemului nervos central sau tulburări psihiatrice majore care pot afecta funcția cognitivă (de exemplu, epilepsie, accident vascular cerebral, creier). tumora, scleroza multipla, boala Parkinson, boala Alzheimer, schizofrenia). Probele de plasmă de la controale simptomatice au provenit din studii anterioare ale persoanelor cu ME/SFC și IBS [28,29]. Cazurile de ME/CFS au fost determinate utilizând criteriile Centers for Disease Control and Prevention (CDC) din 1994 [28]. Participanții la IBS au îndeplinit criteriile Roma III [29]. Cohortele complete au fost descrise în lucrările anterioare (GWIC, CFS, IBS, subeșantion GWIC [16,30–33]).

2.2. Materiale

Sursele de proteine ​​au fost, de asemenea, descrise anterior [19]: Tubulin (recombinant uman, Prospec Cat. # PRO-982), Microtubuli-Associated Protein 2 (MAP-2, uman recombinant, Origene, Cat. # TP316775, recombinant uman), Tau-381 (recombinant uman, Millipore Cat. #AG952), Neurofilament Protein (NFP, Prospec, Cat #PRO-523), Calmodulin Kinase II (recombinant uman, CaMKII, Novus Produse biologice, pisica #H000000H{15-P01), Alphasynuclein (recombinant uman, AnaSpec Cat. #AS-55555), Myelin Basic Protein (MBP, uman, Fitzgerald Cat. #30R- AM030), glicoproteină asociată mielinei (MAG, recombinant uman, cat. sinobiologic 131-86 H02H), proteină acidă fibrilară glială (GFAP, uman, CalBiochem Cat. #345996), proteină S100B (uman, Millipore Cat. #30R -AS002). IgG antiumană de capră conjugată cu peroxidază de hrean și reactivul de chemiluminiscență îmbunătățit a fost obținut de la Amersham Pharmacia Biotech (Piscataway, NJ, SUA). Gelurile de dodecil sulfat de sodiu (SDS), gradient de 2-20 la sută (8 × 8) și tris-glicină 15 mM au fost obținute de la Invitrogen (Carlsbad, CA, SUA). Toate celelalte materiale au fost achiziționate de la Amersham.

beneficiul extractului de cistanche tubulosa

2.3. Declarație de etică

Aprobarea pentru utilizarea probelor de sânge stocate din toate locurile de studiu pentru acest studiu a fost obținută de la Consiliul de revizuire instituțional al sistemului de sănătate al Universității Duke pentru investigații clinice la 9.10.2017 și de la Consiliul de examinare instituțional al campusului medical al Universității din Boston pe 19.1.2017. 2018. Componentele specifice ale protocolului pentru Universitatea Duke au fost: Protocol ID: Pro00003202, Reference ID: 335940, Investigator principal: Mohamed Abou Donia, Protocol Title: „Nervous System Injury”. Componentele specifice de protocol pentru Universitatea din Boston au fost Protocol ID: H-34334, ID de referință: 1288716, Investigator principal: Kimberly Sullivan, Titlul protocolului: „Novel Autoantibody Serum and Cerebrospinal Fluid Biomarkers in Veterans with Gulf War Illness”. Probele de plasmă au fost partajate din depozite aprobate de IRB din studiile de la Universitatea din Boston (IRB # H-32768), NOVA Southeastern University/Miami VA Medical Center (IRB # 4987.76 și IRB # 4987.75), Beth Israel Hospital/Harvard University ( IRB # 2011P-000124) și New England School of Acupuncture (IRB # 09-204).

2.4. Proceduri

2.4.1. Proceduri plasmatice

Toate locurile au urmat același protocol: pentru puncție venoasă, manipulare a sângelui, separare a plasmei, alicotare și depozitare la -80 ◦ C. Același protocol de flebotomie și de probă au fost distribuite în scris tuturor locurilor și au inclus postul înainte de extragerea de sânge dimineața. Toate probele analizate au fost probe de sânge de bază recoltate pentru terapie pre-intervenție. Probele utilizate în acest studiu nu au fost dezghețate anterior și au fost lipsite de hemoliză prin inspecție vizuală.

2.4.2. Testul Western Blot

În acest studiu, analiza Western blot a fost utilizată pentru a determina autoanticorpi împotriva proteinelor specifice în proba de plasmă a cazurilor de GWI și controale sănătoase și simptomatice în funcție de sex. Acest test a permis determinarea autoanticorpilor și a izoformelor asociate ale antigenului. După cum s-a descris anterior, fiecare probă de plasmă a fost analizată în trei exemplare [19]. Toate proteinele au fost încărcate la 10 ng/bandă, cu excepția IgG, care a fost încărcată ca 100 ng/bandă. Proteinele au fost denaturate și electroforizate pe SDS-PAGE (gradient de la 4 la 20 la sută) achiziționat de la Invitrogen (Carlsbad, CA, SUA). A fost folosit câte un gel pentru fiecare probă de ser. Proteinele au fost transferate pe membrane de fluorură de poliviniliden (PVDF) (Amersham). Locurile de legare nespecifice au fost blocate cu SalineTween tamponat cu Tris (TBST) (40 mM Tris (pH 7,6), 300 mM NaCI și 0,1% Tween 20) care conține 5% lapte praf fără grăsimi timp de 1 oră la 22 °C. Membranele au fost incubate cu probe de ser la diluții de 1:100 în TBST cu 3% lapte praf degresat peste noapte la 4 ◦ C. După cinci spălări în TBST, membranele au fost incubate cu o diluție 1:2000 de IgG anti-umană de capră conjugată cu peroxidază de hrean (Amersham). Membranele au fost dezvoltate prin chemiluminiscență îmbunătățită folosind protocolul producătorului (Amersham) și un înregistrator cu model variabil Typhoon 8600 (GE Lifesciences, Marlborough, MA, SUA). Intensitatea semnalului a fost cuantificată folosind software-ul de analiză a imaginii Bio-Rad versiunea 4.5 (Hercules, CA, SUA). Toate testele au fost efectuate cu cercetătorii nevăzuți la caz-control și statutul de gen al probelor.

2.4.3. Specificitatea autoanticorpilor plasmatici

Anterior, am verificat specificitatea autoanticorpului din plasmă și ser prin efectuarea unui test de competiție peptidă/antigen, în care serul și plasma au fost adăugate cu proteina sau peptida țintă [34]. Serul de la martori sănătoși aleatoriu a fost amestecat cu sau fără tau, MAP2 sau MBP. Amestecul de proteine ​​a fost centrifugat la 15,000 rpm pentru a epuiza orice complexe imune. Supernatanții au fost apoi îndepărtați cu grijă și utilizați în Western blot. Specificitățile autoanticorpilor împotriva tuturor proteinelor testate au fost confirmate într-un studiu de urmărire [35].

2.5. Statistici

Datele grupate sunt prezentate ca medie ± SD pentru variabilele continue și numărul și procentul de participanți din fiecare categorie pentru variabilele categoriale. Valorile demografice ale subiecților au fost comparate cu grupurile de control folosind testul t Student continuu și chi-pătrat pentru variabilele categoriale. Valorile medii ale autoanticorpilor bărbaților și femeilor GWI au fost comparate utilizând analiza covarianței (ANCOVA), ajustând pentru vârstă și rasă. Rasa a fost folosită dihotomic (caucazian sau nu). Apoi, valorile medii ale femeilor GWI au fost comparate cu femeile sănătoase GW și apoi au fost repetate pentru bărbații GWI și bărbații sănătoși GW. În cele din urmă, valorile medii ale femeilor GWI au fost comparate cu cele 3 grupuri de control combinate (martori GW, IBS, ME/SFC) folosind ANCOVA, ajustând pentru vârstă și rasă; această analiză s-a repetat apoi pentru bărbați. O valoare p pe două fețe < 0,05="" a="" fost="" acceptată="" ca="" semnificativă="" statistic="" pentru="" toate="" analizele="" și="" analizele="" nu="" au="" fost="" ajustate="" pentru="" comparații="" multiple.="" analizele="" au="" fost="" efectuate="" folosind="" versiunea="" sas="" 9.4="" (sas="" institute="" inc.="" 2013.="" cary,="" nc,="">

beneficiu extract de cistanche tubulosa

2.6. Calcule

Măsurarea densității optice pentru cazuri și controale a fost împărțită la concentrația de IgG seric; această valoare pentru fiecare subiect a fost normalizată la martori și exprimată ca o schimbare față de martorii sănătoși. Prin urmare, rezultatele sunt exprimate ca valori medii de test triplicate ale unităților de densitate optică arbitrare normalizate la densitatea optică IgG în comparație cu martorii sănătoși.

2.7. Indicele autoanticorpilor SNC (CAI)

Acest indice determină starea neurodegenerativă generală a unui individ pe baza nivelului de autoanticorpi din plasmă. Se calculează prin adăugarea tuturor valorilor autoanticorpilor pentru fiecare proteină neuronală și apoi împărțind suma la numărul de autoanticorpi utilizați. În cele din urmă, valoarea este înmulțită cu 10 pentru a produce un scor CAI ușor, așa cum a fost raportat anterior sub numele fost indice de neurodegenerare [19].

3. Rezultate

3.1. Datele demografice ale participanților

Eșantionul de studiu a inclus un total de 171 de veterani cu GWI (137 bărbați, 34 femei), un total de 56 GW martori sănătoși de sex masculin și 4 GW femei martori sănătoși veterani, un total de 3 bărbați și 32 femei martori IBS și un total de 5 bărbați și 45 de femei controale simptomatice CFS (Tabelul 1). Unele dintre grupuri (Bărbații GWI versus Femei GWI și GWI față de toate controalele combinate) au fost semnificativ diferite în funcție de vârstă și rasă (caucazian sau nu), astfel încât toate analizele ulterioare au controlat aceste variabile demografice.

Acest studiu raportează rezultatele utilizării biomarkerilor noștri neurodegenerativi plasmatici recent dezvoltați pentru a diferenția bărbații față de femeile personalului de serviciu care au servit în GW 1990/1991 și au dezvoltat simptome de GWI sau au rămas sănătoși. În plus, au fost efectuate analize pentru a detecta diferențele dintre femeile cu GWI față de femeile GW și apoi grupul de control combinat de femei (veterani GW sănătoși, IBS, ME/CFS) și între bărbații cu GWI vs. bărbații sănătoși GW și apoi cu grupul combinat grupul de bărbați de control. Nivelurile a 10 autoanticorpi circulanți împotriva proteinelor neuronale au fost analizate în plasma bărbaților și femeilor veterani cu GWI, cu bărbați și femei sănătoși cu GW și cu bărbați și femei simptomatice cu CFS și IBS, care au fost utilizați ca martori.

3.2. Efectele sexului asupra nivelurilor de autoanticorpi împotriva proteinelor neuronale plasmatice

3.2.1. Rezultatele autoanticorpilor analizate în funcție de sex pentru cazurile GWI și GW Healthy Only

Acest studiu a cuprins 171 de probe de plasmă de la veterani cu GWI, inclusiv 137 (80,2 la sută) bărbați (vârsta medie de 49,2-ani) și 34 de femei (19,9 la sută) (cu o vârstă medie de 46,9 ani) (Tabelul 1) ). S-au găsit diferențe între bărbați și femei în ceea ce privește autoanticorpii din plasmă în cadrul grupurilor GWI, astfel încât bărbații cu GWI au prezentat niveluri semnificativ mai mari de tubulină și MAG în comparație cu femeile veterane cu GWI (Tabelul 2, Figura 2). Nu existau anticorpi în care femeile aveau mijloace mai mari decât bărbații. De asemenea, am comparat 56 GW de bărbați sănătoși (vârsta medie de 50,5 ani) cu 4 GW femei sănătoase (vârsta medie de 56,5 ani). Deși ne-a lipsit puterea statistică, nu s-au găsit diferențe semnificative între martorii sănătoși GW de sex masculin și feminin la oricare dintre autoanticorpi (datele nu sunt prezentate).

3.2.2. Rezultatele autoanticorpilor în plasma bărbaților veterani cu GWI comparativ cu bărbații veterani sănătoși și apoi femeilor cu GWI față de femeile veterane sănătoase

A doua analiză a comparat bărbați veterani cu GWI (N=137) cu bărbați sănătoși GW (N=56) și femei GWI (N=34) cu femei sănătoase GW (N=4 ). În comparație cu bărbații sănătoși, bărbații GWI au avut valori semnificativ mai mari de autoanticorpi pentru 9 din cei 10 autoanticorpi, cu excepția S100B. În comparație cu femeile sănătoase, femeile GWI au avut valori semnificativ mai mari de autoanticorpi pentru 2 din cei 10 autoanticorpi, inclusiv GFAP și Tubulin (Tabelul 3).

3.2.3. Rezultatele autoanticorpilor în plasma bărbaților veterani GWI versus toți bărbații de control și femeile GWI veterani versus toate femeile de control

A treia analiză a comparat bărbați veterani cu GWI (n {{0}}) și a combinat IBS, ME/SFC și bărbați veterani GW de control sănătos (n=64) și femei veterani cu GWI (n=34) și femeile veterane GW (n=81) (n=81) (Tabelul 4). În comparație cu martorii exclusiv bărbați, bărbații cu GWI au prezentat niveluri medii semnificativ mai mari (p < 0,01)="" de="" 9="" din="" 10="" autoanticorpi="" împotriva="" proteinelor="" neuronale="" (tubulină,="" tau,="" map-2,="" mbp,="" nfp,="" mag,="" camkii,="" -syn="" și="" gfap).="" nu="" a="" fost="" observată="" nicio="" diferență="" semnificativă="" pentru="" s100b.="" femeile="" veterane="" cu="" gwi="" au="" prezentat="" niveluri="" medii="" semnificativ="" crescute="" (p="">< 0,01)="" de="" 8="" din="" 10="" autoanticorpi="" în="" comparație="" cu="" grupul="" de="" control="" feminin="" combinat="" (ibs,="" me/cfs,="" veterani="" gw="" de="" control="" sănătos),="" inclusiv="" tubulină,="" tau,="" map{{17}="" },="" mbp,="" mag,="" nfp,="" camkii="" și="" -syn="" (tabelul="">

3.2.4. Valori CAI în funcție de sex în cazurile GWI pentru bărbați și femei versus controale pentru bărbați și femei

Când toți autoanticorpii au fost combinați în scorul CAI, bărbații cu GWI au avut cele mai mari valori ale autoanticorpilor totali combinați, așa cum este indicat de un scor CAI de 41,1, iar femeile cu GWI au prezentat un scor CAI de 32,4. Aceste valori au fost statistic semnificativ diferite de ANCOVA, ajustând pentru vârstă și rasă (p=0.007). Scorul CAI al bărbaților de control GW a avut o medie de 21,4, care a fost statistic mai mic decât al bărbaților GWI (p < 0.0001)="" (figura="" 3).="" scorul="" cai="" al="" femeilor="" de="" control="" gw="" a="" avut="" un="" scor="" mediu="" de="" 12,0,="" care="" a="" fost="" statistic="" mai="" mic="" decât="" femeile="" gwi="" (p="">< 0,021).="" grupul="" de="" control="" combinat="" de="" bărbați="" a="" avut="" un="" cai="" mediu="" de="" 21,5,="" care="" a="" fost="" statistic="" semnificativ="" mai="" mic="" decât="" grupul="" de="" bărbați="" gwi="" (p="">< 0,0001).="" în="" plus,="" grupul="" de="" control="" combinat="" de="" femei="" a="" avut="" un="" cai="" mediu="" de="" 18,7,="" care="" a="" fost,="" de="" asemenea,="" semnificativ="" mai="" mic="" decât="" grupul="" de="" femei="" gwi="" (p="">< 0,0001).="" în="" acest="" studiu,="" rezultatele="" noastre="" atât="" ale="" bărbaților,="" cât="" și="" ale="" femeilor="" cu="" gwi="" au="" arătat="" că="" valorile="" lor="" cai="" au="" fost="" mai="" mari="" de="" 90%="" din="">

4. Discutie

Acest studiu, folosind biomarkerii autoanticorpilor SNC din plasmă validați anterior, arată că a existat o diferență între bărbații și femeile veterani cu GWI, veteranii bărbați având niveluri semnificativ mai mari pentru 2 din cei 10 autoanticorpi (tubulină, MAG) care sunt legați de axonii. și funcțiile oligodendrocitelor (Figura 2). Când se combină toți autoanticorpii în indicele neurodegenerativ al autoanticorpilor SNC (CAI), un semnificativ

s-a observat o diferență între bărbații cu GWI și femeile cu GWI, astfel încât bărbații cu GWI aveau o povară generală mai mare de proteine ​​​​autoanticorpi și o valoare CAI semnificativ mai mare. Al doilea set de analize a comparat bărbații veterani cu GWI cu martori sănătoși GW și apoi au repetat analizele pentru femeile veterane cu GWI comparativ cu femeile sănătoase GW. Următoarele noastre analize au comparat bărbați veterani cu GWI cu martori exclusiv bărbați din studiul nostru anterior (veterani sănătoși GW, non-veterani cu IBS sau ME/SFC) [19]. Am efectuat apoi aceleași analize comparând femeile veterane cu GWI cu grupul de control combinat format din toate femeile (non-veterani cu IBS și ME/SFC). Rezultatele au arătat că bărbații cu GWI au avut niveluri semnificativ mai mari de autoanticorpi pentru 9 din cei 10 autoanticorpi în comparație cu veteranii GW sănătoși de sex masculin sau cu grupul de control masculin combinat.

Femeile cu GWI au prezentat valori semnificativ mai mari pentru 2 din cei 10 autoanticorpi în comparație cu femeile veterane GW sănătoase și cu 8 din 10 autoanticorpi în comparație cu grupul lor de control combinat de femei (neveteranii cu IBS și ME/SFC). Analizele CAI care compară bărbații GWI cu grupul lor de control masculin și femeile GWI cu grupul lor de control respectiv au arătat, de asemenea, valori semnificativ mai mari pentru bărbații și femeile GWI, cu valori duble față de martorii respectivi. Aceste rezultate se adaugă la constatările noastre anterioare care sugerau că utilizarea unui punct limită de 30 sau mai mult pentru scorul CAI ar face distincția între GWI și alte tulburări cronice. Aceste rezultate indică faptul că această limită corespunde atât bărbaților, cât și femeilor veterani cu GWI. Deși bărbații și femeile veterani cu GWI au avut niveluri mai mari de autoanticorpi decât grupurile lor de control respective, aceștia diferă unul de celălalt doar pe două proteine ​​autoanticorpi SNC. Cu toate acestea, scorul total combinat CAI a fost o valoare semnificativ mai mare pentru bărbații cu GWI. Cele două proteine ​​semnificativ diferite au inclus tubulina și MAG, care sunt legate de funcționarea axonală și oligodendrocitelor, care au fost asociate cu istoricul de leziuni cerebrale traumatice ușoare (mTBI) și expunerile la arme chimice. Aceste rezultate corespund cu studiile noastre anterioare care arată rate crescute de expunere la mTBI și la arme chimice în timpul războiului, în special la veteranii bărbați cu GWI [30,36,37].

De fapt, această ipoteză cu lovituri multiple a sugerat că cei cu expunere atât la mTBI, cât și la arme chimice ar raporta mai multe simptome cronice de sănătate care ar putea fi legate de acești markeri patobiologici axonali și legați de mielină. În mod corespunzător, Carney și colab. a comparat experiențele de luptă, expunerile profesionale și alte expuneri legate de serviciu și utilizarea de îngrijire a sănătății a veteranilor de sex masculin și feminin GW și au raportat experiențe militare similare, dar cu veteranii bărbați care participă mai des la activități legate de luptă. Cu toate acestea, nu au fost găsite diferențe semnificative de gen în ceea ce privește expunerea la solvenți/petrochimice, boli infecțioase, neurotoxine, stres termic, traume sau radiații [38]. În plus, femeile veterane cu GWI au fost diferite de controalele sănătoase ale femeilor GW pe doi markeri, inclusiv un marker glial (GFAP) și un marker citoscheletic neuronal (Tubulin). Aceste rezultate sugerează că femeile cu GWI par să prezinte mai multe modificări neuronale citoscheletice și neuroinflamatorii în comparație cu martorii GW sănătoși sau cu femeile cu IBS sau ME/SFC. Veteranii de sex masculin cu GWI au diferit de bărbații sănătoși GW, cu valori mai mari la toți autoanticorpii, cu excepția markerului BBB glial acut S100B și a valorii CAI, care a fost de două ori față de martori.

Când femeile cu GWI au fost comparate cu grupul de control combinat, acestea au arătat niveluri mai mari de autoanticorpi pe toți markerii, cu excepția markerilor gliali GFAP și S100B. Din nou, valoarea lor CAI a fost aproape de două ori mai mare decât a controalelor combinate. Similar cu analiza anterioară, veteranii de sex masculin cu GWI nu diferă de controalele lor respective pentru activarea glială și markerul BBB acut S100B. Acest lucru sugerează că veteranii de sex masculin GWI pot prezenta mai multă activare glială cronică, leziuni neuronale și neuroinflamație decât omologii lor sănătoși și simptomatici care controlează bărbații cu IBS și ME/CFS, deoarece S100B este un marker al perturbării actuale a BBB și GFAP este un marker al neuroinflamației actuale. [39,40]. Acest lucru se datorează faptului că GFAP este secretat de astrocitele activate, ceea ce duce la neuroinflamație [41-43]. În ceea ce privește integrarea constatărilor noastre în domeniul mai larg al cercetării GWI relevante pentru diferențele de sex, s-a demonstrat că există diferențe în markerii imuno-inflamatori și în ratele generale ale simptomelor de sănătate între bărbații și femeile veterani GW [5,8,13] ,44–46]. Studiul actual se adaugă literaturii de specialitate prin faptul că bărbații veterani GW au valori globale mai ridicate ale autoanticorpilor (așa cum este evaluat prin raportul CAI) și că constatările sunt în concordanță cu bărbații și femeile care pot experimenta autoanticorpi crescute într-un grad similar, dar cu un nivel mai mic. creșterea autoanticorpilor la femei asociată cu o sarcină mai mare a simptomelor. Aceste rezultate sugerează că este justificat un studiu suplimentar al sensibilității limitei CAI de 30 atât pentru bărbați, cât și pentru femeile veterani cu GWI. Autoanticorpii la proteinele neuronale, pe lângă faptul că sunt biomarkeri din sânge, sunt, de asemenea, indicii ale neurodegenerării și pot explica mecanismele bolilor creierului și efectele îmbătrânirii [26,47].

Beneficiile extractului de cistanche tubulosa

În prezent, singurii factori de risc consecvenți pentru GWI sunt expunerile chimice și antecedentele de mTBI [30,36,37,48–51]. Aceste substanțe chimice includ bromură de piridostigmină, pesticide, inclusiv insecticidele permetrin și lindan, precum și respingător pentru insecte, DEET (N, N-dietil-m-toluamidă), insecticide organofosforate (OP) și gaze nervoase, sarin și ciclosarină, care sunt acum se știe că afectează negativ SNC-ul dozelor nesemnificative sau combinate [3,14,15,48,51–58]. Investigațiile asupra mecanismelor prin care compușii OP provoacă neurodegenerarea au stabilit că OP-urile cresc activitatea și expresia calciu-calmodulin kinazei II (CaMKII) care provoacă hiperfosforilarea proteinelor neuronale, ducând la agregarea acestora și încetinirea transportului axonal, ducând la moartea celulelor neuronale. [51,59–62]. În acord cu aceasta este constatarea noastră anterioară că echipajele companiilor aeriene care au fost expuse la OP au dezvoltat anticorpi autoimuni la proteinele neuronale [34]. Autoanticorpi crescuti la proteinele neuronale, cum ar fi Tau, NFP, MAG, MBP și GFAP sunt în concordanță cu studiul imagistic al creierului dintr-o altă cohortă de echipaje aeriene care a arătat o scădere a microstructurii substanței albe a creierului și a perfuziei cerebrale, care pot fi cauze potențiale ale deficiențelor cognitive și deficite de dispoziție raportate de echipajele aeriene [63]. Semnificația acestei descoperiri este că GFAP este un marker al activării astrocitelor, iar astrocitele pot interacționa direct și pot limita vascularizația creierului, inclusiv capilarele care sunt implicate în perfuzia cerebrală și neuroinflamație. Plângerile de simptome de sănătate raportate de veteranii GW sunt în concordanță cu sechelele după expunerea la pesticide, cum ar fi organofosfați, piretroizi și DEET [51,64,65].

Autoanticorpi crescuti împotriva proteinelor de bază ale neurofilamentului, tau, tubulinei și mielinei, care sunt biomarkeri ai mielinei și perturbărilor citoscheletice neuronale, inclusiv instabilitatea microtubulilor, degenerarea axonală și transportul axonal modificat, au fost găsite în multe studii pe celule și animale ale modelelor induse de toxici. GWI [66–74]. Rezultatele noastre sunt în concordanță cu rapoartele anterioare care arată o creștere a diverșilor autoanticorpi într-un studiu mai mic și apoi mai mare al probelor de sânge de veteran GW [16,19,75-78]. Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu care evaluează efectele sexuale ale acestor autoanticorpi la veteranii cu GWI în comparație cu grupurile de comparație sănătoase și simptomatice. Pe scurt, rezultatele investigației prezente asupra efectului genului asupra biomarkerilor din sânge au arătat că nivelurile de autoanticorpi au fost semnificativ mai mari atât pentru bărbați, cât și pentru femeile veterani GW, comparativ cu martorii [19]. Când a existat o diferență de sex, veteranii de sex masculin cu GWI au prezentat niveluri mai ridicate de autoanticorpi, precum și scorul general CAI decât femeile veterane cu GWI. Acest lucru este în concordanță cu situația din teatrul de război, că, deși bărbații și femeile au avut experiențe militare similare, bărbații au participat mai des la lupte și au avut rate mai mari de mTBI [30,36-38]. Acest lucru nu înseamnă că femeile veterane nu au niveluri crescute de alte simptome ale acestei tulburări multifactoriale, ci mai degrabă că veteranii de sex masculin par să prezinte mai multe diferențe de autoanticorpi SNC decât femeile veterane, așa cum este indicat de valorile totale mai ridicate ale CAI.

Limitări

La fel ca majoritatea studiilor, studiul nostru a avut limitări. Am avut grupuri mici în unele analize care ne-au redus puterea de a vedea diferențele dintre grupuri. Acest lucru a fost valabil mai ales pentru comparațiile dintre femei. Deoarece obiectivul principal al acestui studiu a fost evaluarea GWI față de grupurile de control simptomatice, nu am avut un grup de control sănătos non-veterani pentru comparație, care ar fi putut oferi mai multă claritate rezultatelor dacă acel grup ar fi fost inclus. În acest studiu, am folosit criteriile Kansas pentru GWI care ar fi trebuit să excludă cazurile cunoscute de tulburări, inclusiv boala Alzheimer (AD), boala Parkinson (PD) și alte boli cronice care ar fi putut explica simptomele lor cronice [27]. În acest studiu, am demonstrat asocieri între autoanticorpi, în special la veteranii GWI, în comparație cu controalele sănătoase și simptomatice stratificate în funcție de sex. Cu toate acestea, relația temporală rămâne neclară între aceste condiții și producerea de autoanticorpi. Sunt necesare mai multe cercetări pentru a determina dacă acestea sunt proteine ​​​​SNC pe bază de sânge de la expuneri de acum 30 de ani sau dacă există modificări în curs de desfășurare a SNC care provoacă aceste proteine ​​autoanticorpi. Alte studii mai mari cu femei veterane ar ajuta, de asemenea, la validarea în continuare a impactului patobiologic al GWI asupra femeilor veterane. Un punct forte al studiului nostru este că reprezintă atât grupuri sănătoase și simptomatice de veterani GW, cât și controale simptomatice non-veterani cu ME/CFS sau IBS. Acest lucru sugerează că atât bărbații, cât și femeile veterani cu GWI diferă nu numai de controalele lor sănătoase de veteran GW, dar au și mai multe diferențe pe SNC decât alte grupuri de bărbați și femei cu boli cronice cu mai multe simptome. În plus, analizele autoanticorpilor SNC au fost efectuate cu personalul de laborator nevăzut de starea cazului tuturor participanților.

5. Concluzii

Anul acesta se împlinesc 30 de ani de la Războiul din Golf din 1990/1991. În cea mai mare parte a acestui timp, a existat o lipsă de instrumente de diagnosticare pentru a diagnostica cu exactitate tulburarea, ceea ce a împiedicat atât diagnosticele precise, cât și tratamentele atât de necesare pentru veterani. Laboratorul nostru a fost unul dintre primii care a propus și documentat că GWI este legat de expunerile chimice în timpul războiului și că acele expuneri au afectat negativ SNC. În plus, am documentat diferențe în ceea ce privește autoanticorpii între GWI și GWhealthy și controalele simptomatice. Acest studiu documentează că există un efect sexual pentru aceste grupuri, bărbații și femeile cu GWI care prezintă niveluri mai mari de autoanticorpi decât grupurile lor de control respective și cu veteranii de sex masculin cu GWI care prezintă cea mai mare povară de autoanticorpi. După validare ulterioară, sperăm că noul nostru indice de neurodegenerare a autoanticorpilor SNC (CAI) de 30 sau mai mult poate fi utilizat pentru a dezvolta markeri de diagnostic obiectiv ai GWI și pentru a compara eficacitatea studiului de tratament atât pentru bărbați, cât și pentru femeile veterani GW.

Acesta este produsul nostru anti-oboseală! Click pe poza pentru mai multe informatii!

Referințe

1. Racgwi, R. Boala Războiului din Golf și sănătatea veteranilor din Războiul din Golf: Recomandări de cercetare; Imprimeria Guvernului SUA: Washington, DC, SUA, 2008.

2. Racgwi, R. Boala Războiului din Golf și sănătatea veteranilor din Războiul din Golf: Actualizare și recomandări de cercetare, 2009–2013; Imprimeria Guvernului SUA: Washington, DC, SUA, 2014.

3. Alb, RF; Steele, L.; O'Callaghan, JP; Sullivan, K.; Binns, JH; Golomb, BA; Bloom, FE; Bunker, JA; Crawford, F.; Graves, JC; et al. Cercetări recente privind bolile Războiului din Golf și alte probleme de sănătate la veteranii războiului din Golf din 1991: Efectele expunerii la substanțe toxice în timpul desfășurării. Cortex 2016, 74, 449–475. [CrossRef] [PubMed]

4. Sullivan, K.; Krengel, M.; Heboyan, V.; Schildroth, S.; Wilson, CC; Iobst, S.; Klimas, N.; Coughlin, SS Prevalența și modelele de simptome în rândul femeilor veterane din perioada Războiului din Golf din 1991: 25 de ani mai târziu. J. Sănătatea femeilor 2020, 29, 819–826. [CrossRef] [PubMed]

5. Heboyan, V.; Krengel, M.; Sullivan, K.; Iobst, S.; Klimas, N.; Wilson, C.C.; Coughlin, S.S. Sex Differences in Gulf War Illness: A Reanalysis of Data From the CDC Air Force Study Using CDC and Modified Kansas Case Definitions. J. Occup. Environ. Med. 2019, 61, 610–616. [CrossRef] [PubMed]

6. Coughlin, SS; Heboyan, V.; Sullivan, K.; Krengel, M.; Wilson, CC; Iobst, S.; Klimas, N. Bolile cardiovasculare în rândul femeilor veterane din perioada Războiului din Golf din 1991. J. Environ. Sănătate Sci. 2019, 5, 24–25. [CrossRef] [PubMed]

7. Coughlin, SS; Krengel, M.; Sullivan, K.; Pierce, PF; Heboyan, V.; Wilson, CC O revizuire a studiilor epidemiologice privind sănătatea femeilor veterane din Războiul din Golf. J. Environ. Sănătate Sci. 2017, 3. [CrossRef] [PubMed]

8. Zundel, CG; Krengel, MH; Heeren, T.; Da, MK; Grasso, CM; Janulewicz Lloyd, PA; Coughlin, SS; Sullivan, K. Ratele afecțiunilor medicale cronice în 1991 veteranii războiului din Golf în comparație cu populația generală. Int. J. Environ. Res. Public Health 2019, 16, 949. [CrossRef] [PubMed]

9. Pierce, PF Monitorizarea sănătății femeilor veterane de război din Golful Persic. Premiul Serviciului Federal de Nursing. Mil. Med. 2005, 170, 349–354. [CrossRef]

10. Pierce, PF; Antonakos, C.; Deroba, BA Utilizarea serviciilor de sănătate și satisfacția cu privire la problemele de sănătate specifice genului în rândul femeilor militare. Mil. Med. 1999, 164, 98–102. [CrossRef]

11. Wolfe, J.; Proctor, SP; Erickson, DJ; Hu, H. Factori de risc pentru boala cu mai multe simptome la veteranii armatei americane din Războiul din Golf. J. Ocupă. Mediul. Med. 2002, 44, 271–281. [CrossRef]

12. Steele, L.; Sastre, A.; Jurkovich, MM; Cook, MR Factori complexi în etiologia bolii Războiului din Golf: expuneri în timpul războiului și factori de risc în subgrupurile de veterani. Mediul. Perspectiva Sănătății. 2012, 120, 112–118. [CrossRef]

13. Dursa, EK; Barth, SK; Porter, BW; Schneiderman, AI Starea de sănătate a femeilor și bărbaților din Războiul din Golf și veteranii din Epoca Golfului: un studiu bazat pe populație. Probleme de sănătate a femeilor 2019, 29, S39–S46. [CrossRef] [PubMed]

14. Abou-Donia, MB; Wilmarth, KR; Abdel-Rahman, AA; Jensen, KF; Oehmen, FW; Kurt, TL Neurotoxicitate crescută în urma expunerii concomitente la bromură de piridostigmină, DEET și clorpirifos. Fundam. apli. Toxicol. 1996, 34, 201–222. [CrossRef] [PubMed]

15. Abou-Donia, MB; Wilmarth, KR; Jensen, KF; Oehmen, FW; Kurt, TL Neurotoxicitate rezultată din coexpunerea la bromură de piridostigmină, deet și permetrin: Implicații ale expunerilor chimice din Războiul din Golf. J. Toxicol. Mediul. Sănătate 1996, 48, 35–56. [CrossRef] [PubMed]

16. Abou-Donia, MB; Conboy, LA; Kokkotou, E.; Jacobson, E.; Elmasry, EM; Elkafrawy, P.; Neely, M.; Bas, CRD; Sullivan, K. Screening pentru noi biomarkeri a sistemului nervos central la veteranii cu Boala Războiului din Golf. Neurotoxicol. Teratol. 2017, 61, 36–46. [CrossRef]

17. Bowyer, JF; Sarkar, S.; Burks, SM; Hess, JN; Tolani, S.; O'Callaghan, JP; Hanig, JP Activarea microglială și răspunsurile la vasculatură care rezultă dintr-o expunere acută la LPS. Neurotoxicology 2020, 77, 181–192. [CrossRef]

18. Abdel-Rahman, A.; Shetty, Alaska; Abou-Donia, MB Perturbarea barierei hematoencefalice și moartea celulelor neuronale în cortexul cingulat, girusul dintat, talamusul și hipotalamusul într-un model de șobolan al sindromului Războiului din Golf. Neurobiol. Dis. 2002, 10, 306–326. [CrossRef]

19. Abou-Donia, MB; Lapadula, ES; Krengel, MH; Quinn, E.; LeClair, J.; Massaro, J.; Conboy, LA; Kokkotou, E.; Abreu, M.; Klimas, NG; et al. Utilizarea autoanticorpilor din plasmă ai proteinelor sistemului nervos central pentru a distinge veteranii cu boală războiului din Golf de controalele sănătoase și simptomatice. Brain Sci. 2020, 10, 610. [CrossRef]

20. Lee, G.; Cowan, N.; Kirschner, M. Structura primară și eterogenitatea proteinei tau din creierul de șoarece. Science 1988, 239, 285–288. [CrossRef]

21. Tagliaferro, P.; Ramos, AJ; Onaivi, ES; Evrard, SG; Lujilde, J.; Brusco, A. Citoscheletul neuronal și densitățile sinaptice sunt modificate după tratamentul cronic cu agonistul receptorului canabinoid WIN 55,212-2. Brain Res. 2006, 1085, 163–176. [CrossRef]

22. Laferrière, NB; MacRae, TH; Brown, DL Sinteza și asamblarea tubulinei în neuronii de diferențiere. Biochim. Cell Biol. 1997, 75, 103–117. [CrossRef]

23. Hoshi, M.; Akiyama, T.; Shinohara, Y.; Miyata, Y.; Ogawara, H.; Nishida, E.; Sakai, H. Fosforilarea catalizată de proteină-kinas-C a domeniului de legare a microtubulilor proteinei 2 asociate cu microtubuli inhibă capacitatea acesteia de a induce polimerizarea tubulinei. EURO. J. Biochim. 1988, 174, 225–230. [CrossRef] [PubMed]

24. Jauch, EC; Lindsell, C.; Broderick, J.; Fagan, SC; Tilley, BC; Levine, SR Asociația de markeri biochimici în serie cu accident vascular cerebral ischemic acut: Institutul Național de Tulburări Neurologice și Stroke activator de plasminogen de țesut recombinant Studiu de accident vascular cerebral. Stroke 2006, 37, 2508–2513. [CrossRef] [PubMed]

25. Kövesdi, E.; Lückl, J.; Bukovics, P.; Farkas, O.; Pál, J.; Czeiter, E.; Szellár, D.; Doczi, T.; Komoly, S.; Büki, A. Actualizare privind biomarkerii de proteine ​​în leziuni cerebrale traumatice, cu accent pe utilizarea clinică la adulți și pediatrie. Acta Neurochir. 2010, 152, 1–17. [CrossRef] [PubMed]

26. Mayne, K.; White, JA; McMurran, CE; Rivera, FJ; de la Fuente, AG Îmbătrânirea și bolile neurodegenerative: Sistemul imunitar adaptativ este un prieten sau un dușman? Față. Îmbătrânirea Neurosci. 2020, 12, 572090. [CrossRef] [PubMed]

27. Steele, L. Prevalența și modelele bolii războiului din Golf la veteranii din Kansas: asocierea simptomelor cu caracteristicile persoanei, locului și timpului serviciului militar. A.m. J. Epidemiol. 2000, 152, 992–1002. [CrossRef] [PubMed]

28. Fukuda, K.; Straus, SE; Hickie, I.; Sharpe, MC; Dobbins, JG; Komaroff, A. Sindromul de oboseală cronică: O abordare cuprinzătoare a definiției și studiului său. Grupul internațional de studiu pentru sindromul oboselii cronice. Ann. Intern. Med. 1994, 121, 953–959. [CrossRef]

29. Longstreth, GF; Thompson, WG; Chey, WD; Houghton, LA; Mearin, F.; Spiller, RC Tulburări funcționale ale intestinului. Gastroenterologie 2006, 130, 1480–1491. [CrossRef]

30. Janulewicz, P.; Krengel, M.; Quinn, E.; Heeren, T.; Toomey, R.; Killiany, R.; Zundel, C.; Ajama, J.; O'Callaghan, J.; Steele, L.; et al. Ipoteza loviturilor multiple pentru boala Războiului din Golf: expunerea la arme chimice/biologice auto-raportată și leziuni cerebrale traumatice ușoare. Brain Sci. 2018, 8, 198. [CrossRef]

31. Janulewicz, PA; Seth, RK; Carlson, JM; Ajama, J.; Quinn, E.; Heeren, T.; Klimas, N.; Lasley, SM; Horner, RD; Sullivan, K.; et al. Microbiomul intestinal la veteranii războiului din Golf: un raport preliminar. Int. J. Environ. Res. Public Health 2019, 16, 751. [CrossRef]

32. Conboy, L.; Sfântul Ioan, M.; Schnyer, R. Eficacitatea acupuncturii în tratamentul bolii războiului din Golf. Contemp Clin. Trials 2012, 33, 557–562. [CrossRef]

33. Conboy, L.; Gerke, T.; Hsu, KY; Sfântul Ioan, M.; Goldstein, M.; Schnyer, R. Eficacitatea protocoalelor de acupunctură individualizate în tratamentul bolii războiului din Golf: un studiu clinic randomizat pragmatic. PLoS ONE 2016, 11, e0149161. [CrossRef]

34. Abou-Donia, MB; Abou-Donia, MM; Elmasry, EM; Monro, JA; Mulder, MFA Autoanticorpii la proteinele specifice sistemului nervos sunt crescuti in serurile membrilor echipajului de zbor: Biomarkeri pentru leziuni ale sistemului nervos. J. Toxicol. Mediul. Sănătate A 2013, 76, 363–380. [CrossRef] [PubMed]

35. Abou-Donia, MB; Suliman, HB; Siniscalco, D.; Antonucci, N.; ElKafrawy, P. De novo Biomarkeri de sânge în autism: Autoanticorpi împotriva proteinelor neuronale și gliale. Comportament. Sci. 2019, 9, 47. [CrossRef] [PubMed]

36. Da, MK; Seichepine, DR; Janulewicz, PA; Sullivan, KA; Proctor, SP; Krengel, MH Leziuni cerebrale traumatice auto-raportate, sănătate și rata bolilor cronice cu mai multe simptome la veteranii din 1990-1991 Războiul din Golf. J. Head Trauma Rehabil. 2016, 31, 320–328. [CrossRef]

37. Da, MK; Janulewicz, PA; Seichepine, DR; Sullivan, KA; Proctor, SP; Krengel, MH Leziunile traumatice cerebrale ușoare multiple sunt asociate cu rate crescute de simptome de sănătate și boli ale războiului din Golf la o cohortă de 1990-1991 veterani din războiul din Golf. Brain Sci. 2017, 7, 79. [CrossRef]

38. Carney, CP; Sampson, TR; Voelker, M.; Woolson, R.; Thorne, P.; Doebbeling, BN Women in the Gulf War: Experiența de luptă, expunerile și îngrijirea ulterioară a sănătății noi. Mil. Med. 2003, 168, 654–661. [CrossRef]

39. Kapural, M.; Krizanac-Bengez, L.; Barnett, G.; Perl, J.; Masaryk, T.; Apollo, d.; Rasmussen, P.; Mayberg, MR; Janigro, D. Serum S-100beta ca un posibil marker al perturbării barierei hematoencefalice. Brain Res. 2002, 940, 102–104. [CrossRef]

40. Siracusa, R.; Fusco, R.; Cuzzocrea, S. Astrocite: rol și funcții în patologiile creierului. Față. Farmacia. 2019, 10, 1114. [CrossRef]

41. O'Callaghan, JP; Jensen, KF; Miller, DB Aspecte cantitative ale astrogliozei induse de medicamente și substanțe toxice. Neurochema. Int. 1995, 26, 115–124. [CrossRef]

42. Eng, LF; Ghirnikar, RS GFAP și astroglioza. Patologia creierului. 1994, 4, 229–237. [CrossRef]

43. Aurell, A.; Rosengren, LE; Karlsson, B.; Olsson, JE; Zbornikova, V.; Haglid, KG Determinarea concentrațiilor de proteine ​​acide fibrilare S-100 și gliale în lichidul cefalorahidian după infarct cerebral. Stroke 1991, 22, 1254–1258. [CrossRef] [PubMed]

44. Brown, MC; Sims, KJ; Gifford, EJ; Goldstein, KM; Johnson, MR; Williams, CD; Provenzale, D. Diferențele bazate pe gen între veteranii din perioada Războiului din Golf din perioada 1990–1991: demografie, comportamente ale stilului de viață și condiții de sănătate. Probleme de sănătate a femeilor 2019, 29 (Supliment 1), S47–S55. [CrossRef] [PubMed]

45. Craddock, TJ; Fritsch, P.; Rice, MA, Jr.; del Rosario, RM; Miller, DB; Fletcher, MA; Klimas, NG; Broderick, G. Un rol pentru o unitate homeostatică în perpetuarea bolilor cronice complexe: Boala Războiului din Golf și sindromul de oboseală cronică. PLoS ONE 2014, 9, e84839. [CrossRef]

46. ​​Smylie, AL; Broderick, G.; Fernandes, H.; Razdan, S.; Barnes, Z.; Collado, F.; Sol, C.; Fletcher, MA; Klimas, N. O comparație a semnăturilor imune specifice sexului în boala Războiului din Golf și sindromul oboselii cronice. BMC Immunol. 2013, 14, 1–14. [CrossRef] [PubMed]

47. Lobo, PI Rolul autoanticorpilor IgM naturali (IgM-NAA) și anticorpilor IgM anti-leucocitari (IgM-ALA) în reglarea inflamației. Curr. Top. Microbiol. Imunol. 2017, 408, 89–117.

48. Sullivan, K.; Krengel, M.; Bradford, W.; Stone, C.; Thompson, TA; Heeren, T.; White, RF Funcționarea neuropsihologică în aplicatoarele militare de pesticide din Războiul din Golf: Efecte asupra vitezei de procesare a informațiilor, atenției și memoriei vizuale. Neurotoxicol. Teratol. 2018, 65, 1–13. [CrossRef]

49. Chao, LL; Rothlind, JC; Cardenas, VA; Meyerhoff, DJ; Weiner, MW Efectele expunerii la nivel scăzut la sarin și ciclosarină în timpul războiului din Golf din 1991 asupra funcției și structurii creierului la veteranii din SUA. Neurotoxicologie 2010, 31, 493–501. [CrossRef]

50. Chao, LL; Abadjian, L.; Hlavin, J.; Meyerhoff, DJ; Weiner, MW Efectele expunerii la sarin și ciclosarină la nivel scăzut și ale bolii războiului din Golf asupra structurii și funcției creierului: un studiu la 4T. Neurotoxicologie 2011, 32, 814–822. [CrossRef]

51. Golomb, BA Inhibitori de acetilcolinesterază și boli ale războiului din Golf. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 2008, 105, 4295–4300. [CrossRef]

52. Michalovicz, LT; Kelly, KA; Sullivan, K.; O'Callaghan, JP Expunerea la inhibitori de acetilcolinesteraza ca factor de inițiere în dezvoltarea bolii războiului din Golf, o tulburare neuroimună cronică la veteranii dislocați. Neuropharmacology 2020, 171, 108073. [CrossRef]

53. O'Callaghan, JP; Kelly, KA; Locker, AR; Miller, DB; Lasley, SM Corticosteronul primește răspunsul neuroinflamator la DFP la șoareci: potențial model animal al bolii războiului din Golf. J. Neurochem. 2015, 133, 708–721. [CrossRef] [PubMed]

54. Winkenwerder, W. Environmental Exposure Report: Pesticide Final Report Departamentul de Apărare al SUA, Biroul Asistentului Special al Subsecretarului pentru Apărare (Personal și pregătire) de la Bolile Războiului din Golf Pregătirea medicală și desfășurarea militară; Imprimeria Guvernului SUA: Washington, DC, SUA, 2003.

55. Cireș, N.; Creed, F.; Silman, A.; Dunn, G.; Baxter, D.; Smedley, J.; Taylor, S.; Macfarlane, GJ Sănătatea și expunerile veteranilor de război din Golful Regatului Unit. Partea a II-a: Relația dintre sănătate și expunere. Ocupă. Mediul. Med. 2001, 58, 299–306. [CrossRef] [PubMed]

56. Haley, RW; Kurt, TL Expunere auto-raportată la combinații chimice neurotoxice în războiul din Golf. Un studiu epidemiologic transversal. JAMA 1997, 277, 231–237. [CrossRef] [PubMed]

57. Nisenbaum, R.; Barrett, DH; Reyes, M.; Reeves, factorii de stres pentru implementarea WC și o boală cronică cu mai multe simptome printre veteranii Războiului din Golf. J. Nerv. Ment. Dis. 2000, 188, 259–266. [CrossRef]

58. Sullivan, K.; Krengel, M.; Proctor, SP; Devine, S.; Heeren, T.; Funcționare cognitivă albă, RF la veteranii din războiul din Golf care caută tratament: utilizarea bromurii de piridostigmină și PTSD. J. Psychopathol. Comportament. Evalua. 2003, 25, 95–103. [CrossRef] 59. Patton, SE; O'Callaghan, JP; Miller, DB; Abou-Donia, MB Efectul administrării orale a tri-o-crezil fosfatului asupra fosforilării in vitro a proteinelor membranare și citosolice din creierul de pui. J. Neurochem. 1983, 41, 897–901. [CrossRef]

60. Lapadula, ES; Lapadula, DM; Abou-Donia, MB Modificări biochimice în nervul sciatic al găinilor tratate cu tri-o-cresyl fosfat: Creșterea fosforilării proteinelor citoscheletice. Neurochema. Int. 1992, 20, 247–255. [CrossRef]

61. Abou-Donia, MB Implicarea proteinelor citoscheletice în mecanismele neurotoxicității întârziate induse de esteri organofosforici. Clin. Exp. Farmacia. Physiol. 1995, 22, 358–359. [CrossRef]

62. Torres-Altoro, MI; Mathur, BN; Drerup, JM; Thomas, R.; Lovinger, DM; O'Callaghan, JP; Bibb, JA Organofosfații dereglează semnalizarea dopaminei, neurotransmisia glutamatergică și induc markeri de leziuni neuronale în striat. J. Neurochem. 2011, 119, 303–313. [CrossRef]

63. Reneman, L.; Schagen, SB; Mulder, M.; Mutsaerts, HJ; Hageman, G.; de Ruiter, MB Deficiența cognitivă și pierderea asociată a microstructurii albe a creierului la membrii echipajului de zbor expuși la vaporii de ulei de motor. Comportamentul imagisticii creierului. 2016, 10, 437–444. [CrossRef]

64. Petras, JM Soman neurotoxicitate. Fundam. apli. Toxicol. 1981, 1, 242. [CrossRef]

65. Abdel-Rahman, AA; Shetty, Alaska; Abou-Donia, MB Expunerea acută la sarin crește permeabilitatea barierei hematoencefalice și induce modificări neuropatologice în creierul șobolanului: relații doză-răspuns. Neuroscience 2002, 113, 721–741. [CrossRef]

66. Belgrad, J.; De Pace, R.; Fields, RD Autophagy in Myelinating Glia. J. Neurosci. 2020, 40, 256–266. [CrossRef] [PubMed]

67. Naughton, SX; Beck, WD; Wei, Z.; Qu, G.; Terry, AV, Jr. Compușii multifuncționali clorură de litiu și albastru de metilen atenuează efectele negative ale diizopropilfluorofosfatului asupra transportului axonal în neuronii corticali de șobolan. Toxicologie 2020, 431, 152379. [CrossRef]

68. Naughton, SX; Terry, AV, Jr. Neurotoxicitate în expunerea acută și repetată la organofosforici. Toxicologie 2018, 408, 101–112. [CrossRef]

69. Naughton, SX; Hernandez, CM; Beck, WD; Poddar, I.; Yanasak, N.; Lin, P.-C.; Terry, AV, Jr. Expunerile repetate la diizopropilfluorofosfat au ca rezultat perturbări structurale ale axonilor mielinizați și tulburări persistente ale transportului axonal în creierul șobolanilor. Toxicologie 2018, 406, 92–103. [CrossRef]

70. Gao, J.; Naughton, SX; Beck, WD; Hernandez, CM; Wu, G.; Wei, Z.; Yang, X.; Bartlett, MG; Terry, AV, Jr. Chlorpyrifos și chlorpyrifos oxon afectează transportul organelelor legate de membrană în axonii corticali de șobolan. Neurotoxicologie 2017, 62, 111–123. [CrossRef]

71. Qiang, L.; Rao, AN; Mostoslavsky, G.; James, MF; Confort, N.; Sullivan, K.; Baas, PW Reprogramarea celulelor de la veteranii Războiului din Golf în neuroni pentru a studia boala Războiului din Golf. Neurologie 2017, 88, 1968–1975. [CrossRef]

72. Hernandez, CM; Beck, WD; Naughton, SX; Poddar, I.; Adam, B.-L.; Yanasak, N.; Middleton, C.; Terry, AV, Jr. Expunerea repetată la clorpirifos duce la tulburări prelungite ale transportului axonal în creierul rozătoarelor vii. Neurotoxicologie 2015, 47, 17–26. [CrossRef]

73. Rao, AN; Patil, A.; Brodnik, ZD; Qiang, L.; Espana, RA; Sullivan, KA; Negru, MM; Baas, PW Creșterea farmacologică a acetilării microtubulilor corectează efectele exacerbate de stres ale organofosfaților asupra neuronilor. Trafic 2017, 18, 433–441. [CrossRef]

74. Terry, AV, Jr. Consecințele funcționale ale expunerii repetate la organofosforați: mecanisme potențiale non-colinergice. Pharmacol. Acolo. 2012, 134, 355–365. [CrossRef] [PubMed]

75. Joshi, U.; Pearson, A.; Evans, JE; Langlois, H.; Saltiel, N.; Ojo, J.; Klimas, N.; Sullivan, K.; Keegan, AP; Oberlin, S.; et al. Un metabolit permetrin este asociat cu răspunsuri imune adaptative în boala Războiului din Golf. Comportamentul creierului. Imun. 2019, 81, 545–559. [CrossRef] [PubMed]

76. Vojdani, A.; Thrasher, JD Anomalii imune celulare și umorale la veteranii Războiului din Golf. Mediul. Perspectiva Sănătății. 2004, 112, 840–846. [CrossRef] [PubMed]

77. Skowera, A.; Stewart, E.; Davis, ET; Cleare, AJ; Unwin, C.; Hull, L.; Ismail, K.; Hossain, G.; Wessely, SC; Peakman, M. Autoanticorpi antinucleari (ANA) la pacientii cu boli legate de razboiul din Golf si sindrom de oboseala cronica (CFS). Clin. Exp. Imunol. 2002, 129, 354–358. [CrossRef] [PubMed]

78. Hokama, Y.; Empey-Campora, C.; Hara, C.; Higa, N.; Siu, N.; Lau, R.; Kuribayashi, T.; Yabusaki, K. Fosfolipide în fază acută legate de cardiolipina mitocondriilor în serul pacienților cu sindrom de oboseală cronică (SFC), intoxicație cronică cu pește Ciguatera (CCFP) și alte boli atribuite substanțelor chimice, războiului din Golf și toxinelor marine. J. Clin. laborator. Anal. 2008, 22, 99–105.