Mici, dar puternici - exozomi, mesageri intercelulari noi în neurodegenerarea partea 4

Ce facilitează încorporarea -sinucleinei în exozomi? Alfa-sinucleina este asociată cu lizozomi [210] și endozomi extrași din creierul de șoarece [207], sugerând că -sinucleina poate fi recrutată în endozomii timpurii sau tardivi.

În ultimii ani, oamenii de știință au efectuat cercetări aprofundate cu privire la relația dintre sinucleina neuronală din creier și memorie. Rezultatele experimentale arată că sinucleina neuronală joacă un rol foarte important în creier, care afectează direct capacitatea de învățare și memorie a oamenilor. Comparând țesuturile cerebrale ale șoarecilor de laborator și ale șoarecilor normali, oamenii de știință au descoperit că conținutul de sinucleină neuronală din țesuturile cerebrale ale șoarecilor de laborator este mai mare decât cel al șoarecilor normali. Memoria șoarecilor de laborator este, de asemenea, mai bună decât cea a șoarecilor normali. Acest rezultat arată că sinucleina neuronală este strâns legată de capacitatea de învățare și memorie a animalelor. Odată cu dezvoltarea științei și tehnologiei, tot mai mulți oameni încep să acorde atenție sănătății creierului și să exploreze misterul memoriei. Oamenii încep să caute modalități de a îmbunătăți memoria din diverse aspecte, cum ar fi dieta, somnul, exercițiile fizice și activitățile culturale. Potrivit analizei experților, doar exercițiile fizice moderate, aportul alimentar sănătos, timpul rezonabil de odihnă și întărirea activităților culturale pot juca un rol pozitiv în creșterea conținutului de sinucleină neuronală, îmbunătățind astfel memoria creierului și capacitatea de învățare. Pe scurt, relația dintre sinucleina neuronală și memorie este foarte strânsă. Doar acordând mai multă atenție sănătății creierului și depunând eforturi mai mari putem îmbunătăți memoria și putem face față mai bine diferitelor teste din viață și de muncă. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche este un medicament tradițional chinezesc cu multe efecte unice, dintre care unul este îmbunătățirea memoriei. Efectul Cistanche provine din diferitele ingrediente active pe care le conține, inclusiv acid tanic, polizaharide, glicozide flavonoide etc. Aceste ingrediente pot promova sănătatea creierului în multe feluri.

Faceți clic pe cunoașteți suplimentele pentru a îmbunătăți memoria

Endozomii tardivi pot fuziona cu lizozomii pentru degradarea -sinucleinei sau pot duce la formarea de corpuri multiveziculoase pentru a elibera -sinucleina asociată cu exozomii.

Dovezile care sugerează că calea endozomală poate promova încorporarea -sinucleinei în exozomi provin din studiile de ubiquitinare. Davies și colegii săi au descoperit că -sinucleina este ubiquitinată de ligaza E3 Nedd4 și -sinucleina ubiquitinată este țintită către endozomi [211]. Acest proces este reglat negativ de USP8 [212].

SUMOilarea pare a fi un alt mecanism de sortare a sinucleinei în exozomi. Modificarea proteinei SUMO este un mecanism ESCRT independent de aubiquitină care pare să regleze eliberarea de sinucleină prin exozomi [213].

Sfingomielinaza neutră-2 hidrolizează sfingomielinele în ceramidă și fosfocolină. Inhibarea sfingomielinazei neutre-2 cu canabinol (DDL-112) timp de cinci săptămâni a redus agregatele de sinucleină și biogeneza exozomului și a îmbunătățit funcția motorie în modelul de șoarece PD [214].

O întrebare fundamentală pentru a înțelege patogeneza bolii Parkinson este modul în care exosomii transmit efectele toxice ale -sinucleinei. Exozomii pot ajuta patogeneza bolii Parkinson prin promovarea agregării -sinucleinei datorită compoziției lor lipidice și/sau proteice facilitând astfel absorbția -sinucleinei de către celule.

Mai multe studii au arătat că exosomii conțin -sinucleină ca oligomeri. Mai multe procese celulare și îmbogățirea anumitor molecule în interiorul celulelor provoacă oligomerizarea sinucleinei și adesea în combinație cu alte proteine. Lipidele gangliozide exosomale GM1 sau GM3 accelerează -sinucleinagregarea [215].

O combinație de ceramide și proteine ​​legate de neurodegenerare, inclusiv -sinucleină și tau în exozomi, este capabilă să inducă agregarea -sinucleinei de tip sălbatic [216]. Oxidarea a doi aminoacizi adiacenți, metionina [Met(38)] și tirozină [Tyr(39)], are ca rezultat agregarea -sinucleinei și agregarea semințelor a -sinucleinei.

Exozomii neuronali care conțin -sinucleină la internalizare pot provoca agregarea proteinelor intracelulare în astrocite, ducând la sinucleinopatii [217]. Nivelurile de Golgicomplex au localizat proteina 3 (GGA3) care leagă ARF, care conține urechea gamma adaptină, au fost reduse în substanța nigra postmortem a pacienților cu PD în comparație cu martorii.

GGA3 induce oligomerizarea -sinucleinei în endozomi, rezultând secreția de oligomeri ai -sinucleinei [218]. Într-un alt studiu, cercetătorii au raportat o interacțiune între -synuclein și proteina autofagie, LC3B, care a dus la formarea de agregate oligomerice insolubile în detergent.

Oligomerii alfa-sinucleinei sunt depuși pe suprafața endozomilor tardivi și în cele din urmă sunt secretați din celulele stem pluripotente umane prin exozomi [219]. O altă întrebare intrigantă este modul în care sinucleina toxică este transferată între celule. Mai multe studii au abordat transferul sinucleinei patologice din neuron la neuron și neuron la microglia și invers.

Primele dovezi pentru transmiterea -sinucleininei patogenezei bolii Parkinson au venit de la două grupuri independente de cercetare. Într-un studiu, neuronii din substanța neagră au fost transplantați în striatul unui individ cu boala Parkinson.

Când au fost examinați paisprezece ani mai târziu, neuronii transplantați au fost pozitivi pentru agregate de sinucleină similare neuronilor dopaminergici gazdă în substanța nigra a subiectului [220]. Simultan, Li și colegii au raportat constatări similare folosind doi subiecți umani cu boala Parkinson [221]. Aceste rezultate demonstrează că transmiterea de la celulă la celulă este un proces continuu, insidios.

Odată ce exozomii au fost stabiliți ca o entitate importantă în comunicarea intercelulară, au fost identificați exozomii ambalați cu -sinucleină. Transmiterea de la neuron la neuron are loc prin internalizarea exozomilor care conțin sinucleină în patologia bolii Parkinson [208].

Neuronii dopaminergici embrionari normali transplantați în striatul creierului de șobolan, supraexprimând sinucleina umană, au endocitozat rapid sinucleina și au fost găsiți în endozomii timpurii. Rezultatele acestui studiu au oferit un sprijin puternic datelor obținute în 2008 care au arătat transmiterea bolii in vivo [220–222]. Peroxidarea lipidelor este asociată cu debutul tardiv al bolii Parkinson.

Peroxidarea lipidelor are ca rezultat formarea de 4-hidroxinonenal. Expunerea neuronilor primari la acest produs crește agregarea sinucleinei endogene. Veziculele extracelulare eliberate de neuronii primari au conținut oligomeric citotoxic -sinucleină. Endocitoza acestor vezicule extracelulare a provocat degenerarea neuronilor sănătoși in vitro.

Injectarea veziculelor extracelulare neuronale care conțin -sinucleină oligomerică citotoxică în striatul șoarecilor normali sănătoși a dus la transmiterea patologiei -sinucleinei nu numai în striat, ci și în regiunile cerebrale înconjurătoare [223].

Implantarea de exozomi din celulele stem mezenchimale din măduva osoasă a salvat caracteristicile patogene ale bolii Parkinson prin modificarea micromediului inflamator din substanța nigra și repararea leziunii nervilor neuronilor dopaminergici. Acești exozomi au fost îmbogățiți cu Wnt5a [224]. Eforturile de salvare pe termen lung ale exozomilor nu sunt clare din studiu.

Microglia este o sabie cu două tăișuri în SNC, deoarece pot fi fie neuroprotectoare, fie neurotoxice. Incubarea liniei celulare microgliale BV2 cu -sinucleină a eliberat un număr crescut de exozomi îmbogățiți cu molecule MHC clasa II și TNF membranar. Internalizarea acestor exozomi de către neuroni a fost neurotoxică, sugerând un rol pentru microglia în neurodegenerarea indusă de sinucleină [225].

Întrebarea este cum este interiorizată -sinucleina de către microglia. Celulele microgliale exprimă selectiv receptorul Toll-like 2 (TLR2) care acționează ca un ligand al sinucleinei. Legarea -sinucleinei la TLR2 activează microglia. Deoarece -sinucleina este prezentă pe suprafața exozomilor, aceștia sunt interiorizați de microglia. Absorbția excesivă a exozomilor de către microglia determină un răspuns inflamator [226], inhibarea autofagiei și reducerea activității captatorului.

Fagocitoza redusă a exozomilor care conțin sinucleină a fost observată în microglia de șoarece și monocite umane de la donatori în vârstă. Această observație sugerează o predispoziție dependentă de vârstă la incidența proteinelor pliate greșit în boala Parkinson [227], care este în conformitate cu debutul s-a apărut predominant după 60 de ani.

În mod surprinzător, doar studii limitate au abordat rolul astrocitelor în patogeneza Parkinson, chiar dacă se știe că aceste celule joacă roluri importante în SNC. Menționat mai devreme în această secțiune, astrocitele internalizează exozomii neuronali care conțin -sinucleină.

În acest caz, -sinucleina a indus agregarea proteinelor intracelulare ale astrocitelor [217], interferând astfel cu funcția astrocitelor. Implicarea bolii Parkinson cu astrocitezină a provenit dintr-un alt studiu care a implicat mutații ale proteinei kinazei repetate bogate în leucină 2 (LRRK2). Proteina LRRK2 joacă un rol în traficul veziculelor, posibil prin fosforilarea substraturilor Rab GTPază [228].

Mutațiile genei LRRK2 sunt asociate cu boala Parkinson cu debut tardiv. În special, mutația G2019S a dus la creșterea activității kinazei LRRK2 prin autofosforilarea reziduului Ser la 1292 [229]. Proteina LRRK2 Ser(P)-1292 a fost detectată în exozomi din urina pacienților cu boala Parkinson [229,230].

Astrocitele generate din celule stem pluripotente induse de pacient LRRK2 G2019S (iPSC) au eliberat exozomi. Acești exozomi aveau o formă anormală și erau îmbogățiți cu LRRK2 și fosfo-S129 -sinucleină. Exozomi astrocitari LRRK2 G2019S internalizați de neuroni dopaminergici. Interesant, exozomii interiorizați s-au acumulat într-o măsură mai mare în neuriți în comparație cu soma, sugerând că exozomii astrocitari localizați pe neurite fie au interferat cu funcția neuronală, fie au fost procesați pentru reciclare prin neuriți [231].

Efectele neurotoxice ale -sinucleinei sunt cauzate de o creștere a Ca2+prin activarea canalelor de Ca2+ operate de tensiune și de o creștere semnificativă a sechestrării mitocondriale de Ca2+ [232]. Mai multe studii au examinat microARN ambalate în exozomi din fluidul cefalorahidian și plasma pacienților cu boala Parkinson, celule cultivate și modele de șobolan ale bolii Parkinson [233–236].

Mai multe microARN-uri au fost asociate în mod diferențial cu exozomi din probele bolnave în comparație cu martorii. Analizele căilor microARN-urilor cu prezență diferențială în exozomi au sugerat implicarea lor în următoarele căi: proteoliză mediată de ubiquitină, potențare pe termen lung, ghidare axonilor, sinapsa colinergică, joncțiunea gap, sinapsa dopaminergică și sinapsa glutamatergică.

Un microARN, miR23b-3p, a fost redus uimitor în exozomii bolii Parkinson. MicroARN-23b-3p se leagă de 30-regiunea netradusă a -sinucleinei. Reducerea miR-23b{-3p în exozomi duce la suprareglarea ARNm-sinucleinei [235], crescând astfel expresia -sinucleinproteinei în boala Parkinson.

Cauza de bază a bolii Parkinson nu este doar o creștere a -sinucleinei, ci o combinație a mai multor căi dereglate care conduc la etiologia bolii. Dereglarea continuă a acestor căi este probabil importantă pentru progresia bolii. Putem reseta dereglarea căilor afectate?

Cel puțin un studiu a examinat această posibilitate. Exozomii din celulele stem derivate din adipos (ADSC) sunt îmbogățiți cu miR-188-3p. Acest microARN vizează proteina repetitivă 3 bogată în leucină NAcht (NLRP3) și protein kinaza 5 de diviziune celulară (CDK5), iar ambele ținte sunt implicate în autofagie. Internalizarea exosomilor ADSC a redus autofagia în celulele MN9D [237].

Pe scurt, a existat un interes substanțial pentru cercetarea exozomilor în contextul bolii Parkinson. Din discuția de mai sus, este evident că exozomii sunt mediatori importanți ai transmiterii -sinucleinei între celulele creierului. În plus, capacitatea exozomilor de a transfera proteine ​​și miARN contribuie la patogeneză.

Scleroza laterală amiotrofică: Scleroza laterală amiotrofică (ALS) este o boală neurodegenerativă cu debut tardiv, fatală, cu o supraviețuire medie de numai 2-5 ani - afectează motoneuronii superiori care se proiectează de la cortex la trunchiul cerebral și măduva spinării, precum și la nivelul inferior. motoneuroni care se proiectează de la măduva spinării spre mușchi.

Pacienții dezvoltă paralizie musculară progresivă și decesul apare de obicei din cauza insuficienței respiratorii. Majoritatea cazurilor sunt sporadice, dar unele sunt cazuri familiale. ALS este caracterizată prin plierea greșită a Cu/Zn dismutază (SOD-1) [238] și a proteinei 43 de legare a ADN-ului TAR (TDP-43) [239].

SOD 1 este o enzimă citosolicmitocondrială implicată în eliminarea moleculelor de superoxid, în timp ce TDP-43 este o proteină de legare a ARN/ADN-ului nuclear foarte conservată, implicată în procesarea ARN. Modificările posttranslaționale, cum ar fi clivajul, hiperfosforilarea și ubiquitinarea TDP-43 pot duce la acumularea citoplasmatică și agregarea TDP-43. Atât SOD-1și TDP-43 sunt ambalate în exozomi [240,241].

Prin supraexprimarea atât a SOD-1 de tip sălbatic, cât și a celor mutante în celulele NSC-34 asemănătoare neuronului motor, Grad și colegii săi au observat că proteina SOD-1 pliată greșit a fost transferată de la celulă la celulă prin exozomi, în plus față de absorbția directă a agregatelor proteice SOD-1 prin micropinocitoză [241]. Studiile au sugerat că astrocitele pot juca un rol în patogeneza SLA.

Exozomii eliberați de culturile primare de astrocite care exprimă SOD-1 mutantă au transferat eficient proteina SOD-1 mutantă neuronilor spinali, provocând moartea selectivă a neuronului motor [242].

Un studiu care utilizează un model de șoarece transgenic SOD-1 a demonstrat că SOD-1 mutantă a fost îmbogățit în exozomi derivați atât din neuroni, cât și din astrocite, sugerând că aceste două tipuri de celule pot contribui la răspândirea patologiei în SLA [153]. TDP-43, o altă proteină implicată în patogeneza SLA, a fost detectată în exozomi purificați din lichidul cefalorahidian al pacienților cu SLA [243], susținând ideea că exozomii contribuie la propagarea bolii. Într-adevăr, fluidul cefalorahidian îmbogățit cu exozomi care conțin TDP-43-a fost capabil să promoveze acumularea de TDP-43 toxic în celulele gliomului uman U251 [244]. În plus, oligomerii TDP-43 prezenți inexozomi au fost transmisi intercelular [245]. Interesant este că nivelurile de TDP-43 exosomal (proteină de lungime completă și fragmente C-terminale) sunt reglate în creștere în creierul pacienților cu SLA.

Când celulele Neuro2a au fost expuse la exozomi din creierul ALS, TDP-43 a fost redistribuit în citoplasma celulelor Neuro2a [246]. În comparație cu alte boli neurodegenerative, cercetările asupra patogenezei acestei boli fatale devastatoare sunt mult mai limitate.

O mare parte din cercetări au fost efectuate in vitro. Odată cu perfecţionarea tehnicilor de izolare a exozomilor din ţesutul cerebral, se speră că vom avea o imagine mai clară a rolului jucat de exozomi în răspândirea SLA. Din discuţiile anterioare despre bolile neurodegenerative, este clar că exozomii oferă un vehicul pentru transmitere. a proteinelor pliate greșit (sau a proteinelor toxice) jucând astfel un rol în propagarea bolii.

Desigur, transmiterea proteinelor toxice prin exozomi nu este singurul mod de transmitere. Cu toate acestea, un aspect important de luat în considerare este faptul că exozomii pot oferi un mediu adecvat pentru ca proteinele să se agreeze și să rămână într-o formă agregată.

În acest moment, nu înțelegem dacă exozomii se află în centrul patologiei bolilor neurodegenerative sau dacă sunt eliberați ca urmare a procesului bolii. O mai bună înțelegere a modului în care proteinele toxice sunt împachetate în exozomi și a modului în care sunt transferate în celulele naive va oferi o perspectivă importantă asupra patogenezei bolilor devastatoare care implică proteinele pliate greșit.

Aceste informații vor oferi oportunități pentru strategii terapeutice îmbunătățite și tratamente personalizate, sperăm.

Dovezile acumulate sugerează că exozomii au capacitatea remarcabilă de a traversa bariera hemato-encefalică din ambele direcții. Exozomi transportă încărcături de proteine ​​membranare și citosolice și material genetic, cum ar fi ARNm, ARN-uri necodificatoare, inclusiv miARN-uri care altfel, în general, nu traversează membrana plasmatică.

S-a demonstrat că exozomii eliberați din celulele canceroase distrug bariera hemato-encefalică prin acțiunea microARN-181c, ducând la localizarea greșită a actinei și, probabil, ducând la distrugerea integrității barierei hemato-encefalice. O astfel de scurgere a barierei hematoencefalice este observată și în cazurile de neurodegenerare, adesea ca urmare a neuroinflamației.

În plus, ARNm-uri specifice glioblastomului au fost detectate în exozomi din circulația periferică [247]. Dovezile experimentale sugerează că exozomii pot traversa bariera hematoencefalică de la periferie și se pot localiza în creier. Analizele exozomilor marcați cu fluorescentor luciferază au demonstrat că aceștia se pot acumula în creier de la periferie [248,249].

Exozomii încărcați cu ARNsi au putut să își livreze încărcătura neuronilor, microgliilor și oligodendrocitelor din creier atunci când sunt administrați intravenos [208]. Exozomii derivați din celulele hematopoietice pot fi transferați în celulele Purkinje din creier și, important, au fost capabili să moduleze expresia genelor în aceste celule. Această observație sugerează că transferul exozomilor prin bariera hemato-encefalică poate avea implicații funcționale.

Capacitatea exozomilor de a traversa bariera hematoencefalică prezintă un potențial mare pentru exozomi ca sistem de administrare a medicamentelor. La fel de important este faptul că absorbția încărcăturii exosomale de către celulele primitoare poate avea un impact funcțional profund asupra SNC.

Astfel, înțelegerea modului în care exozomii traversează bariera hemato-encefalică bidirecțională poate avea un potențial terapeutic mare și o utilitate diagnostică. Observații finale: Deoarece câmpul exozomului este martor la o creștere exponențială, este probabil o subestimare să spunem că există o cerință pentru mai multă uniformitate izolarea și caracterizarea inexozomului. metode. Rafinarea izolării exozomilor într-o setare in vivo va permite descoperirea de noi funcții biologice ale exozomilor.

Multe studii exozomi au fost efectuate folosind celule cultivate in vitro. Studiile viitoare care implică cercetări clinice și animale vor fi cheia pentru deblocarea potențialului biologiei exozomilor. În special, o mai bună înțelegere a rolului jucat de exozomi în patogeneza neurodegenerării va deschide calea pentru noi căi terapeutice.

Acest lucru este semnificativ mai ales pe măsură ce îmbătrânirea populației crește și, odată cu aceasta, o incidență tot mai mare a bolilor neurodegenerative. Conținutul biologic al exozomilor poate fi valorificat pentru descoperirea biomarkerilor ajutând la studii de diagnostic și prognostic de urmărire. Acest lucru este de o importanță deosebită, deoarece exozomii sunt prezenți în majoritatea fluidelor biologice, iar încărcătura biologică este stabilă și protejată în limitele membranelor exozomilor.

Perspectiva de viitor a exozomilor în neurodegenerare: Deteriorarea lentă și progresivă a calității vieții pacienților care suferă de boli neurodegenerative are un efect devastator nu numai asupra pacienților, ci și asupra membrilor familiei și cadrelor medicale. Cercetătorii din întreaga lume sunt implicați în eforturile de identificare a biomarkerilor care vor detecta fără echivoc semnele precoce ale acestor boli paralizante. Disfuncția olfactiva care duce la pierderea (anosmie) sau reducerea (hiposmie) mirosului este considerată un semn precoce al bolilor neurodegenerative [250–252].

Din păcate, afectarea mirosului nu este doar bolile toneurodegenerative unice, deoarece expunerea la droguri de abuz cum ar fi alcoolul, infecțiile virale precum COVID-19, traumatismele sau sinuzita simplă sau polipoza nazală interferează, de asemenea, cu abilitățile olfactive [253-255].

Identificarea mutațiilor specifice genelor; niveluri de proteine ​​modificate post-translațional și/sau pliate greșit în LCR; și imagistica PET au avut contribuții semnificative la înțelegerea noastră a progresiei bolii. Mai recent, exozomii s-au dovedit foarte promițători în a ne ajuta să înțelegem patogeneza răspândirii bolii și în identificarea proteinelor unice asociate exozomilor, a ARN-urilor necodificatoare, a lipidelor sau a metaboliților ca biomarker ( s) pentru o anumită boală neurodegenerativă.

Descoperirea biomarkerilor pentru bolile neurodegenerative este deosebit de critică, deoarece aceste boli progresează în tăcere uneori timp de decenii înainte de manifestări clinice evidente. Moartea neuronală substanțială a avut loc deja în stadiile târzii ale bolii când se pune diagnosticul. Prin urmare, tratamentele actuale sunt doar paliative odată ce boala este diagnosticată în stadiile târzii ale bolii.

Identificarea modificărilor care au loc înainte de apariția semnelor vizibile de boală este, prin urmare, crucială pentru capacitatea noastră de a identifica biomarkeri ai bolii. Identificarea biomarkerilor în domeniul bolilor neurodegenerative este în prezent împiedicată din cauza lipsei de analiză sistematică a exozomilor de la începutul bolii.

Deoarece fluidele biologice sunt îmbogățite cu exozomi, analiza exozomilor în mod regulat de la membrii familiilor cu mutații cunoscute pentru boli neurodegenerative și modele de boli poate fi o oportunitate de a identifica biomarkeri. Cu toate acestea, astfel de studii necesită un angajament din partea agențiilor de finanțare, a membrilor familiei și a cercetătorilor, deoarece acestea sunt studii pe termen lung și au un preț substanțial.

Contribuții autorilor: ambii autori au contribuit în mod egal la scrierea acestui articol de recenzie. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Finanțare: Această cercetare a primit finanțare intramurală de la Departamentul de Anatomie și Fiziologie, Colegiul de Medicină Veterinară de la Universitatea de Stat din Kansas.

Declarația Comitetului de revizuire instituțională: Nu se aplică.

Declarație de consimțământ informat: Nu se aplică.

Declarație de disponibilitate a datelor: Nu se aplică.

Mulțumiri: Ne cerem scuze colegilor a căror activitate nu am putut să le includem în această recenzie din cauza limitărilor de spațiu. Autorii le mulțumesc lui Lekchnov, Konoșenko și KrämerAlbers pentru că ne-au permis să reutilizam figurile din manuscrisele lor respective, precum și pentru că ne-au oferit imagini originale de înaltă calitate ale figurilor. Autorii îi sunt datori lui John Wiley & Sons, Inc., Hindawi Publishers și Rockefeller University Press pentru că ne-au permis să reutilizam imagini din manuscrise publicate inițial într-unul dintre jurnalele lor. De asemenea, suntem recunoscători RockefellerUniversity Press pentru renunțarea la taxa de reutilizare a trei imagini dintr-un manuscris.

Conflicte de interese: Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Referințe

1. Kumari, M.; Duraiswami, S. Observații ultrastructurale asupra interacțiunii celulelor germinale Sertoli. Cytologia 1987, 52, 111–116.[CrossRef]

2. Chieregatti, E.; Meldolesi, J. Exocitoza reglementată: noi organele pentru scopuri non-secretorii. Nat. Pr. Mol. Cell Biol. 2005, 6.181–187. [CrossRef] [PubMed]

3. Schmid, SL; Sorkin, A.; Zerial, M. Endocitoza: trecut, prezent și viitor. Cold Spring Harb. Perspectivă. Biol. 2014, 6, A022509. [CrossRef] [PubMed]

4. Raposo, G.; Stoorvogel, W. Vezicule extracelulare: exosomi, microvezicule și prieteni. J. Cell Biol. 2013, 200, 373–383. [CrossRef][PubMed]

5. Tramvaie, EG; Lauter, CJ; Salem, N., Jr.; Heine, U. Exfolierea ecto-enzimelor membranare sub formă de micro-vezicule. Biochim.Biophys. Acta 1981, 645, 63–70. [CrossRef]

6. Canapea, Y.; Buzàs, EI; Di Vizio, D.; Gho, YS; Harrison, P.; Hill, AF; Lötvall, J.; Raposo, G.; Stahl, PD; Théry, C.; et al. O scurtă istorie a aproape EV-totul - Creșterea și creșterea veziculelor extracelulare. J. Extracell. Vezicule 2021, 10, e12144. [CrossRef]

7. Harding, C.; Heuser, J.; Stahl, P. Endocitoza mediată de receptor a transferinei și reciclarea receptorului transferinei în ratreticulocite. J. Cell Biol. 1983, 97, 329–339. [CrossRef]

8. Pan, BT; Blostein, R.; Johnstone, RM Pierderea receptorului de transferină în timpul maturării reticulocitelor de oaie in vitro. Abordarea animunologică. Biochim. J. 1983, 210, 37–47. [CrossRef]

9. Pan, BT; Teng, K.; Wu, C.; Adam, M.; Johnstone, RM Dovezi microscopice electronice pentru externalizarea receptorului de transferină în formă veziculoasă în reticulocitele de oaie. J. Cell Biol. 1985, 101, 942–948. [CrossRef]

10. Johnstone, RM; Adam, M.; Hammond, JR; Orr, L.; Turbide, C. Formarea veziculelor în timpul maturării reticulocitelor. Asocierea activităților membranei plasmatice cu veziculele eliberate (exozomi). J. Biol. Chim. 1987, 262, 9412. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com