Care sunt inhibitorii eficienți pentru tratarea cancerului și a fibrozei?---Partea 1

Contact: emily.li@wecistanche.com

Inhibitori cu molecule mici ai tranziției epiteliale-mezenchimale pentru tratamentul cancerului și fibrozei

Ya-Long Feng¹| Dan-Qian Chen¹| Nosratola D. Vaziri²| Yan Guo^1,3 |Ying-Yong Zhao¹

Abstract

Țesutfibroză șicancerambele duc la o morbiditate și mortalitate ridicate la nivel mondial; astfel, sunt necesare urgent strategii terapeutice eficiente. Deoarece rezistența la medicamente a fost raportată pe scară largă în țesutul fibrotic șicancer, dezvoltarea unei strategii pentru a descoperi noi obiective pentru o intervenție medicamentoasă direcționată este necesară pentru tratamentul eficient alfibrozășicancer. Deși mulți factori duc lafibrozășicancer, analiza fiziopatologică a demonstrat că țesutulfibrozăiar cancerul au un proces comun deepitelial-mezenchimalătranziție (EMT). EMT este asociată cu mulți mediatori, inclusiv factori de transcripție (melc, proteină de legare a cutiei E cu degete de zinc și traductor de semnal și activator al transcripției 3), căi de semnalizare (factor de creștere transformator-1, proteină RAC-serină/treonină). kinaza, Wnt, factorul nuclear-kappa B, receptorul activat de proliferarea peroxizomilor, Notch și RAS), proteinele de legare a ARN (ESRP1 și ESRP2) și microARN. Prin urmare, medicamentele care vizează EMT pot fi o terapie promițătoare împotriva ambelorfibrozăsi tumori. Un număr mare de compuși care sunt sintetizați sau derivați din produse naturale și derivații acestora suprimă EMT prin țintirea acestor mediatori înfibrozăsi cancer. Prin țintirea EMT, acești compuși au prezentat efecte anticancerigene în mai multe tipuri de cancer, iar unii dintre ei au prezentat și efecte antifibrotice. Prin urmaremedicamentele care vizează EMT nu numai că au atât antifibrotice cât șianticancerefecte dar exercită și efecte terapeutice eficiente asupra multiorganelorfibroza si cancerul, care oferă o terapie eficientă împotrivafibrozășicancer. Luate împreună, rezultatele evidențiate în această revizuire oferă noi concepte pentru descoperirea de noi medicamente antifibrotice și antitumorale.

CUVINTE CHEIE:cancer, epitelial-mezenchimalătranziție,fibroză, produs natural, moleculă mică, factor de transcripție, tumoră

cistanche poate trata fibroza si cancerul

1|INTRODUCERE

Țesutfibrozășicancersunt două cauze majore ale morbidității și mortalității umane ridicate la nivel mondial. Deși există mai multe terapii pentru cancer, inclusiv chimioterapia, chirurgia oncologică și radioterapie, este necesară o strategie terapeutică eficientă.1 Dintre aceste strategii terapeutice, chimioterapia este principalul instrument de vindecare a diferitelor tipuri de cancer. Rezistența terapeutică a medicamentelor anticanceroase, cum ar fi 5-fluorouracil, gemcitabină, gefitinib și trastuzumab, a fost observată pe scară largă în clinică.2 Cu toate acestea, din cauza lipsei de medicamente terapeutice eficiente, țesutulfibrozăîncă amenință sănătatea umană. Deși unele medicamente prezintă efecte antifibrotice, inclusiv inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, inhibitori de aldosteron, statine, blocanți ai receptorilor angiotensinei II de tip 1, receptori de endotelină, ‐blocante, acid acetilsalicilic și inhibitori ai metaloproteinazei matriceale (MMP), niciunul dintre ei nu este special conceput pentru a ţintăfibroză, iar efectele secundare aferente limitează utilizarea lor clinică pentru tratamentfibroză.3-6Astfel, tratamentele antifibrotice și anticancer sunt extrem de urgente, iar noile medicamente terapeutice ar trebui concepute pe baza unor ținte specifice care contribuie la progresia fibrozei și a tumorilor.

Epitelial-mezenchimalătranziția (EMT) este un proces reversibil de diferențiere terminală în care celulele epiteliale își renunță proprietățile și dobândesc un fenotip mai mezenchimal.7 EMT este un proces fundamental implicat pe scară largă în dezvoltarea și progresia diferitelor boli și există în principal trei tipuri de EMT8. (Figura 1). EMT de tip I este implicat în dezvoltarea embrionară și formarea organelor. EMT de tip II este critic pentru vindecarea rănilor șifibroză. EMT de tip III contribuie la progresia și metastazarea tumorilor.9 Studiile extensive au arătat că EMT a contribuit profund la producerea de miofibroblasti, care sunt celulele majore producătoare de cantități masive de colagen care duce la depunerea de colagen în dezvoltareafibroză.10 În plus, EMT conferă motilitate crescută și invazivitate celulelor tumorale derivate din epiteliu și promovează metastaza tumorală. Prin urmare,fibrozăși tumorile împărtășesc procesul comun de EMT, iar medicamentele care vizează în mod specific EMT pot prezenta atât efecte antifibroză, cât și antitumorale, ceea ce va oferi o strategie eficientă.împotriva fibrozei și tumorilor.

Moleculele mici au o istorie lungă de acționare ca medicamente pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, infecțiilor, insuficienței cardiace, diabetului, astmului, rinitei și tumorilor și cuprind aproximativ 75% dintre medicamentele anticancer aprobate de FDA din 1981 până în 2014.11 Recent, multe mici moleculele vizează EMT și prezintă efecte terapeutice bune asupra întârzierii țesutului progresivfibrozăși cancer în condiții experimentale.12-14 În plus, este de remarcat faptul că multe molecule mici, cum ar fi tivantinib, trametinib, sunitinib, nintedanib și binimetinib, sunt în curs de desfășurare a studiilor clinice pentru tratamentul tumorilor.2 Aceste cazuri arată perspective promițătoare pentru tratarea fibrozei și a cancerului, ceea ce încurajează cercetătorii să găsească medicamente eficiente cu molecule mici pentru tratareafibrozășicancer.

În această revizuire, descriem câțiva factori importanți de transcripție, căi de semnalizare, proteine ​​de legare a ARN și microARN (miARN) și câțiva regulatori noi care contribuie la EMT și prezintă în continuare câteva molecule mici care prezintă efecte terapeutice împotriva EMT. Direcționarea acestor mediatori cu acești compuși poate fi o strategie terapeutică promițătoare de tratatfibrozășicancer.

2|MOLECULE MICI IMPOTRIVA EMT

Câteva recenzii excelente au discutat bine mecanismele EMT.15 Pe scurt, analizele histologice și patologice arată că celulele epiteliale sunt prezente în straturi unicelulare sau multistrat și prezintă polaritate apical-bazală. Celulele epiteliale nu numai că interacționează cu membrana bazală cu integrinele, ci și comunică între ele prin joncțiuni intercelulare specializate, inclusiv desmozomi, joncțiuni strânse subapicale, joncțiuni aderente și joncțiuni gap împrăștiate. Aceste interacțiuni ajută la menținerea integrității și funcției epiteliului. Cu toate acestea, unii stimuli conduc EMT în condiții patologice. În timpul procesului de EMT, joncțiunile celulei epiteliale-celulă sunt dizolvate, iar celulele epiteliale își pierd polaritatea apicală-bazală și capătă polaritatea față-spate. În plus, arhitectura citoscheletică este reorganizată, iar expresia E-cadherinei este înlocuită cu expresia N-caderinei, care îmbunătățește motilitatea și invazivitatea celulelor. Înfibroză, celulele asemănătoare mezenchimatoase se transformă în miofibroblaste, care pot fi activate pentru a produce colagen în exces, iar în tumori, aceste celule asemănătoare mezenchimatoase migrează împreună cu sistemul circulator într-o locație secundară unde formează o tumoră secundară prin tranziția mezenchimato-epitelială (MET). ).16Este de remarcat acel ţesutfibrozăși tumorile împărtășesc procesul comun de EMT, ceea ce sugerează că țintirea EMT poate fi o strategie eficientă pentru a trata ambelefibrozăși tumori (Figura 1). EMT este reglementată de diverși mediatori, cum ar fi factorii de transcripție, căile de semnalizare, proteinele care leagă ARN și miARN. În plus, există multe molecule mici care prezintă efecte terapeutice eficiente asupra țesutuluifibrozăși tumori prin suprimarea EMT prin țintirea acestor mediatori.

2.1|Inhibarea factorilor de transcripție de către molecule mici

Factorii de transcripție precum Snail, Twist, zinc-finger E-box-binding homeobox (ZEB) și traductorul de semnal și activatorul transcripției 3 (STAT3) sunt activați devreme și joacă roluri centrale în EMT. Ei nu numai că reprimă fenotipul epitelial, dar activează și fenotipul mezenchimal individual sau prin cooperare cu alți factori de transcripție. Astfel, inhibarea activării factorilor de transcripție poate fi o modalitate eficientă de a bloca EMT pentru a tratafibrozăsi tumori. Într-adevăr, mulți compuși intervin în mod semnificativ înfibrozăși tumori prin suprimarea activării factorilor de transcripție.

2.1.1|Factorii de transcripție ai melcilor

Melcul este un represor transcripțional cu degete de zinc care constă din trei izoforme, Snail1, Snail2 și Snail3. Printre acestea, Snail1 și Snail2 sunt activate în EMT în timpul dezvoltării, fibrozei șicancer. Reglarea în sus a Snail1 se găsește în multe tipuri diferite decancercum ar fi gastric, colorectal și prostatăcancer.17-19 În plus, supraexprimarea Snail1 a îmbunătățit motilitatea și invazia celulelor canceroase de prostată, iar tăcerea lui Snail a suprimat în mod remarcabil aderența, migrarea și invazia celulelor Hep-2.19 Studii suplimentare au arătat că distrugerea Melcul a blocat EMT, care a fost însoțită de reglarea în jos a expresiei MMP-2, MMP-9, vimentină, N-cadherină și fibronectină.19 În plus, expresia melcului a fost demonstrată în diferite stadii ale rinichilor.fibrozăși reactivarea fibrozei renale induse de melc20 (Figura 2). În plus, factorul hipoxie-inductible 1 (HIF-1) a mediat EMT prin reglarea Snail și a căii de semnalizare a ‐cateninei în fibroza pulmonară precoce indusă de paraquat.21 Pe baza acestor constatări, s-a sugerat că Snail a jucat un rol cheie în EMT în timpul EMT.fibroza si cancerul, iar inhibarea țintită a expresiei melcului ar putea fi o terapie eficientă de tratatfibrozăsi tumori.

Metformina este un medicament de primă linie pentru tratarea diabetului zaharat de tip II, care a demonstrat un efect terapeutic asupra multorcancere. Studii ulterioare au arătat că metforminul a crescut expresia E-cadherinei, miR-200a, miR-200c și miR-429 și a scăzut expresia miR-34a, vimentinei, Snail1 și ZEB1 în factorul de creștere transformator (TGF-)-indus EMT în colo-rectalcancerliniile celulare SW480 și HCT‐116 (Tabelul 1).57 În plus, unii compuși derivați din produse naturale au demonstrat, de asemenea, o intervenție semnificativă înfibrozăși tumori prin țintirea melcilor (Tabelul 1). Toosendanin, un triterpenoid izolat din Melia toosendan Sieb. et Zucc (Meliaceae), este utilizat pentru prevenirea și controlul dăunătorilor agricoli.97 Recent, sa raportat că toosendanin a inhibat semnificativ EMT indusă de TNF‐1 în plămâni.cancercelulele prin calea kinazei reglate de semnal extracelular (ERK)/melc și a suprimat EMT și creșterea tumorii în cancerul pancreatic prin dezactivarea căii RAC-serină/treonin-protein kinaza (Akt)/ținta mecanicistă a rapamicinei (mTOR) (Figura 2) , ceea ce sugerează că toosendanin este un agent farmacologic promițător pentru tratamentul cancerului.22,23 Un studiu recent a dezvăluit că referința a crescut sensibilitatea la oxaliplatină prin inhibarea EMT prin calea Snail.19 În plus, penicilina este un compus diterpenoid major extras din Rabdosia rubescens. (Hemsl.) Hara a prezentat un efect terapeutic asupra EMT indusă de TNF și asupra metastazelor cancerului colorectal prin țintirea căii Akt/glicogen sinteta kinaza-3 (GSK3)/Snail31 (Figura 2). Mai mult, acidul ferulic este o componentă bioactivă derivată din Ligusticum chuanxiong Hort care a suprimat EMT indus de TGF-1 prin inhibarea căii de semnalizare Smad/integran-linked kinaze/Snail într-o linie de celule epiteliale tubulare proximale renale (NRK-52E), sugerând că ferulic. acidul ar putea fi un puternicfibrozăantagonist.

2.1.2|Factorii de transcripție ZEB

Cei doi membri ai familiei ZEB, ZEB1 și ZEB2, sunt inhibitori transcripționali care sunt implicați în proliferarea celulară, migrare, invazie și apoptoză. Studii ample au confirmat că ZEB1 este suprareglat în EMT și joacă un rol cheie în dezvoltarea tumorilor și a fibrozei. carcinom celular prin reglarea în jos a ZEB1 și ZEB2.101 În plus, expresia heterogenă a ZEB1 indusă de EMT a jucat un rol important în metastaze prin reglarea miR-200c.102 În plus, miR-302a-3pexerted are un rol protector prin inhibarea ZEB1 și EMT la diabeticiboală de rinichi.103 Aceste rezultate sugerează că diferiți mediatori contribuie la EMT prin calea de semnalizare ZEB, sugerând că ZEB este o țintă promițătoare pentru tratamentulfibrozăsi tumori.

Decitabina este un medicament utilizat pentru a trata sindroamele mielodisplazice care au inhibat EMT prin reglarea căii de semnalizare miR-200/ZEB în celulele PC9 de cancer pulmonar fără celule mici.58 În plus, un studiu clinic de fază Ib/II a dezvăluit că decitabină în doză mică. a sporit eficacitatea imunoterapiei la pacienții cu cancer de tract alimentar recidivat/refractar rezistent la medicamente, făcându-l o terapie atractivă pentru cancer.

Silibinina, o componentă bioactivă din Silybum marianum (L.) Gaertn., a prezentat proprietăți anticanceroase în mai multe tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de vezică urinară și pulmonar (Tabelul 1). Studii recente au arătat că silibinina a inversat EMT prin inhibarea expresiei ZEB1, vimentinei și MMP-2, precum și transactivarea ‐cateninei în metastazele cancerului vezicii urinare. ) sau decitabina a suprimat EMT în cancerul pulmonar non-small‐cell.105 Aceste studii sugerează că silibinina este un medicament candidat important împotriva cancerului. Honokiol a fost extras din conurile de semințe de Magnolia grandiflora L. și a arătat un efect terapeutic asupra diferitelor tipuri de cancer. Honokiol a inhibat eficient EMT în cancerul de sân prin axa STAT3/ZEB1/E-cadherin (Figura 2) și a inversat EMT în carcinomul cu celule renale prin miR-141/ZEB2 (Tabelul 1).

2.1.3|STAT3STAT3

un membru al familiei de proteine ​​STAT poate fi fosforilat ca factor de transcripție și joacă un rol cheie în diferite procese celulare, inclusiv creșterea celulelor, apoptoza și diferențierea. Hipoxia este un mediator cheie care induce EMT în timpul inițierii tumorii și metastazei, iar STAT3 promovează expresia HIF-1 pentru a induce EMT prin legarea de promotorul HIF-1. În plus, STAT3 a fost identificat ca un regulator pozitiv care a agravat EMT indusă de TGF-1.106 În special, calea de semnalizare JAK2/STAT3 a avut un efect semnificativ asupra EMT în mai multe tipuri de cancer.107,108 În plus, STAT3 a cooperat cu alți factori de transcripție promovând EMT, cum ar fi Twist și ZEB1.109 De exemplu, expresia p-STAT3 (Tyr-705) și ZEB1 a fost asociată pozitiv cu metastazele și au îmbunătățit în mod cooperativ EMT în carcinomul colorectal.110 Mai mult, STAT3 a fost reglat în sens pozitiv în TGF- EMT indusă de 1 în timpul renalfibroză, ceea ce implică faptul că STAT3 este o țintă inovatoare pentru prevenirea fibrozei.111 În plus, există mulți mediatori care induc EMT prin activarea lui STAT3, cum ar fi Pin1, HOXB8, miR-30d și IL-6.

Bromura de sepantroniu este un inhibitor al survivinei care prezintă proprietăți anticancerigene în mai multe tipuri de cancer. Un studiu recent a arătat că bromura de sepantroniu a redus invazia glioblastomului indusă de radiații și a inversat EMT prin țintirea STAT3.

Tanshinone IIA este o componentă bioactivă majoră a renumitei plante medicinale Salvia miltiorrhiza despre care sa raportat că atenuează proliferarea celulelor canceroase ale vezicii urinare (Tabelul 1). Studii ulterioare au arătat că tanshinone IIA a suprimat EMT în celulele canceroase ale vezicii urinare prin modularea căii de semnalizare STAT3-CCL2.32 În plus, tanshinone IIA a blocat EMT prin reglarea căii TGF-/Smad în peritoneul.fibroză.116 Din aceste date, s-a sugerat că compușii care vizează EMT ar putea avea atât proprietăți antifibrotice, cât și anticancerigene. În plus, polifilina I, o saponină steroidică derivată din Paris polyphylla, a demonstrat proprietăți antiinflamatorii și anticancerigene. S-a sugerat că polifilina I, care a inversat EMT prin modularea căii IL-6/STAT3, a servit ca o soluție nouă pentru a cuceri rezistența EGFR-TKI în cancerul pulmonar fără celule mici 82 (Figura 2). Prin urmare, tratamentul combinat cu polifilină I și erlotinib este o terapie promițătoare pentru pacienții cu cancer pulmonar pentru a consolida eficacitatea medicamentului și a reduce rezistența la medicamente.82 Celălalt compus, quercetina, este un flavonoid distribuit pe scară largă în fructe, legume și băuturi care prezintă antioxidanți. proprietăți inflamatorii și anticancerigene. Quercetina a inversat EMT indusă de IL-6 în celulele canceroase pancreatice prin STAT3.44 În mod colectiv, datele indică faptul că utilizarea compușilor care vizează STAT3 ar putea fi o abordare eficientă pentru vindecare.fibroza si cancerul.

2.2|Direcționarea căilor de semnalizare împotriva EMT prin molecule mici

Multe căi de semnalizare, cum ar fi TGF-1, factorul nuclear κB (NF-κB), Wnt, Akt, receptorul activat de proliferarea peroxizomilor (PPAR) și căile Notch și sistemul renină-angiotensină (RAS) contribuie la EMT. Direcționarea acestor căi de semnalizare poate fi eficientă pentru tratamentulfibrozăși tumori și multe molecule mici care vizează aceste căi de semnalizare inversează EMTfibrozăsi tumori.

2.2.1|Calea de semnalizare TGF-1

TGF-1 joacă un rol crucial în diferite funcții celulare, inclusiv creșterea celulelor, proliferarea, diferențierea și apoptoza și este considerat un mediator cheie în EMT în timpul proceselor de formare a tumorii șifibroză.117 Multe componente contribuie la EMT prin calea de semnalizare a TGF-1, ceea ce indică faptul că inhibarea căii de semnalizare a TGF-1 poate fi eficientă în tratamentul cancerului șifibroză. Câteva recenzii excelente au discutat rolul căii de semnalizare a TGF-1 în tumori șifibrozăbine.117,118 Aici, prezentăm câteva molecule mici importante care suprimă EMT în tumori și fibroză prin țintirea căii de semnalizare a TGF-1 (Tabelul 1).

Galunisertib, cunoscut și sub denumirea de LY2109761, este un inhibitor al receptorului kinazei TGF care a reglat în mod specific fosforilarea Smad2 și a suprareglat expresia E-cadherinei în liniile celulare de carcinom hepatocelular uman de cultură, ceea ce înseamnă că ar putea suprima EMT. studii efectuate la pacienți cu glioblastom, cancer pancreatic și carcinom hepatocelular.62 Nobiletin este un compus flavonoid izolat din Citrus depressa care a suprimat EMT prin antagonizarea căii de semnalizare TGF-1/Smad în celulele umane canceroase pulmonare fără celule mici.42 În plus. Oridonina este un diterpenoid din Rabdosia rubescens (Hemsl.) Hara a inhibat EMT prin blocarea TGF-1/Smad2/3 în osteosarcom. fibrogeneza la șoarecii db/db care au prezentat nefropatie diabetică semnificativă.63 În plus, oximatrina, un alcaloid bioactiv din Sophora japonica L., a atenuat EMT indusă de hig. h glucoză prin inhibarea căii de semnalizare TGF-1/Smad în celulele NRK-52E, indicând faptul că oximatrina ar putea fi un agent terapeutic pentru nefropatia diabetică.64 Izoviolantin, un flavonoid izolat din Dendrobium officinale Kimura et Migo, a suprimat E-MT indus de TGF prin TGF-1. inhibarea căilor de semnalizare TGF-1/Smad și fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI3K)/Akt/mTOR în celulele carcinomului hepatocelular.46 În plus, vitamina D, un inhibitor binecunoscut al EMT, a inhibat EMT prin reglarea negativă a TGF-1. calea de semnalizare în celulele epiteliale bronșice umane și MART-10 (un analog al vitaminei D) a suprimat metastaza prin reglarea în jos a EMT în celulele canceroase pancreatice.

2.2.2|Calea de semnalizare NF-κB

Calea de semnalizare NF-κB este implicată pe scară largă în activități celulare multiple, cum ar fi proliferarea celulară, apoptoza, invazia și inflamația. NF-κB joacă un rol vital în inflamația țesuturilorfibrozăși inhibarea activității NF-κB a redus inflamația și îmbunătățește recuperarea din fibroza hepatică indusă de CCl4.121 În plus, NF-κB a contribuit la inflamație, apoptoză, creștere, migrare și invazia celulelor canceroase.122,123 Recent, s-a descoperit că mediatorul de Transcripția ARN polimerazei II, subunitatea 28 (MED28) a modulat EMT prin celulele canceroase de sân inumane NF-κB, ceea ce sugerează că calea de semnalizare NF-κB joacă, de asemenea, un rol cheie în procesul de EMT.124 Prin urmare, țintirea semnalizării NF-κB calea poate fi o alegere bună pentru a trata fibroza și tumorile.

Osthole, o componentă dominantă în Cnidium monnieri (L.) Cuss. a prezentat diverse activități biologice, inclusiv efecte neuroprotectoare, osteogene, de protecție cardiovasculară, imunomodulatoare, hepatoprotectoare și antimicrobiene. S-a descoperit că Osthole blochează EMT indusă de TGF-1, aderența, migrarea și invazia prin inactivarea căilor NF-κB/melc în celulele A549 (Tabelul 1).92 În plus, ostiolul a atenuat, de asemenea, factorul de creștere asemănător insulinei. EMT indusă de 1 de calea PI3K/Akt și EMT indusă de factorul de creștere a hepatocitelor prin calea c-Met/Akt/mTOR în celulele canceroase ale creierului uman.125 Pterostilbenul este un stilben care conține afine care a blocat eficient EMT în tulpina cancerului de sân. celulele prin circuitul NF-κB/miR-488.90 În plus, pterostilbenul a reglat negativ EMT și a inhibat metastaza cancerului de sân triplu negativ prin inducerea expresiei miR-205.

Scleroția din Polyporus umbellatus (Pers.) Cartofii prăjiți sunt utilizate pe scară largă pentru a promova urinarea și pentru a preveni umezeala.127 Studiile noastre anterioare au demonstrat sistematic că ergosta‐4,6,8(14),22‐terrain‐3‐one (ergon) izolat din Polyporus umbellatus (Pers.) Cartofii prăjiți au prezentat efecte antitumorale, diuretice și renoprotective semnificative.128-135 Studiul nostru recent a demonstrat că ergonul a inhibat semnalizarea NF-κB și expresia ‐SMA la șobolani nefrectomizați și cu obstrucție ureterală unilaterală 5/6 (Figura 2 și Tabelul 1).

2.2.3|Calea de semnalizare Wnt

Calea de semnalizare Wnt este o cascadă de semnalizare de dezvoltare conservată evolutiv, care joacă un rol critic în reglarea dezvoltării organelor și a homeostaziei țesuturilor. Receptorul 5 (LGR5) cuplat cu proteina G bogat în leucină (LGR5) este un nou marker funcțional în celulele stem gliom care promovează EMT prin activarea căii de semnalizare Wnt/-catenina. proprietăți asemănătoare și EMT indusă de cisplatină de către calea de semnalizare Wnt/-catenina în carcinomul cu celule scuamoase ale limbii.139 În plus, celulele stromale mezenchimale ale măduvei osoase au suprimat EMT prin inhibarea căii de semnalizare Wnt/-cateninei în sistemul pulmonar indus de silice.fibroză.140 Studiul nostru anterior a arătat activarea căii de semnalizare canonice Wnt/-cateninei însoțită de reglarea în sus a exprimării proteinelor proinflamatorii și pro-oxidative în calea de semnalizare NF-κB și reglarea în jos a căii de semnalizare antiinflamatorii Nrf2 la pacienții cu boli cronice. boala de rinichi în comparație cu calea de semnalizare Nrf2 la martorii sănătoși.

Mulți compuși inhibă calea de semnalizare Wnt, iar acești compuși pot suprima EMT încancerșifibroză(Tabelul 1).142 FH535, un inhibitor al ‐cateninei/Tcf, nu numai că a crescut radiosensibilitatea, ci și a suprimat EMT în linia celulară de cancer esofagian radiorezistent KYSE-150R, ceea ce a indicat că inhibitorii căii de semnalizare Wnt ar putea fi agenți anticancer eficienți cu potențialul de a fi medicamente anticanceroase.65 În plus, sa raportat că FH535 a atenuat mai multe tipuri de cancer, inclusiv cancerul colorectal, cancerul gastric și carcinomul hepatocelular.143-145 Isoquercitrina, un flavonoid bioactiv din Bidens bipinnata L., a inhibat calea de semnalizare theWnt/ ‐catenina și EMT indusă de factorul de creștere a hepatocitelor/factor de dispersie în celulele NBT-II.146 În plus, salinomicina a fost utilizată anterior ca antibiotic și a arătat, de asemenea, o activitate anticanceroasă semnificativă prin suprimarea EMT.95,147,148 EMT inhibată de salinomicină de către suprimarea căii de semnalizare Wnt/-catenina în celulele epiteliale de cancer ovarian, indicând faptul că moleculele mici care vizează calea de semnalizare Wnt/-catenina ar putea avea o proprietățile cancerului prin inversarea EMT.95 Poria cocos (Polyporaceae) este o ciupercă binecunoscută care prezintă un efect terapeutic eficient pentruîmbunătățirea funcției renaleîn clinică.149,150 Studiile noastre anterioare au confirmat că extractele din stratul superficial de Poria cocos prezintă efecte antihiperlipidemice, diuretice și renoprotectoare remarcabile.151-158 Recent, grupul nostru a izolat peste 90 de compuși triterpenoizi din stratul de suprafață al Poria cocos. , dintre care unele au prezentat proprietăți antifibrotice semnificative.159-161 Noile triterpenoide, inclusiv acidul poricoicZC, acidul periodic ZD și acidul periodic ZE, au redus semnificativ expresia Wnt1, ‐catenina activă, Snail, Twist, MMP-7, PAI ‐1 și FSP1 în celulele HK‐2 induse de TGF‐1 și angiotensina II și șoareci cu ocluzie ureterală unilaterală29 (Figura 2 și Tabelul 1). În plus, noile triterpenoide, inclusiv acidul poricoic ZG și acidul poricoic ZH, au îmbunătățitfibrozăprin țintirea fosforilării semnalizării Smad3 și a căii de semnalizare Wnt/-catenine162 (Figura 2 și Tabelul 1).

Rizomul Alismatis (AR), rizomul uscat al Alisma Orientale (Sam.) Julep a prezentat efecte diuretice, antihiperlipidemice și renoprotectoare163, care au fost confirmate și de studiile noastre anterioare.164-167 Studiul nostru recent a demonstrat că triterpenoidul a fost componenta principală a AR,30 și studii ulterioare au arătat că noul triterpenoid tetraciclic 25-O-metilare F a inhibat EMT prin suprimarea căii de semnalizare Wnt/-catenina, precum și fosforilarea semnalizării Smad3 atât în ​​celulele NRK-52E, cât și NRK-49F30 (Figura 2). și Tabelul 1). În plus, s-a observat, de asemenea, că ergonul a inhibat acumularea de matrice extracelulară în celulele HK-2 și a atenuat leziunea podocitelor prin inhibarea activării căii de semnalizare Wnt/-catenina indusă de angiotensina II.81 Luate împreună, aceste date indică faptul că triterpenoidul și steroidul tetraciclic. compușii prezintă proprietăți antifibrotice semnificative înfibroza renala.