Terapia cu celule stem pentru boala Alzheimer: o privire de ansamblu asupra modelelor experimentale și a realității Partea 2

2.1.3|hUCB-MSCS

Caracteristicile benefice ale hUCB-MSC includ colectarea neinvazivă, hipoimunogenitatea, tropismul superior, potențialele de diferențiere ridicate și activitatea paracrină.

Imunogenitatea scăzută se referă la o substanță care provoacă un răspuns imun redus sau deloc în corpul uman. Substanțele cu imunogenitate scăzută sunt adesea folosite la fabricarea de produse precum dispozitivele medicale și produsele farmaceutice. În sistemul imunitar uman, celulele de memorie sunt un tip special de celule care pot păstra un răspuns imunitar rapid și eficient la o substanță externă, astfel încât aceasta să poată răspunde la aceasta mai rapid și mai eficient atunci când substanța este reîntâlnită în viitor. Mulți oameni cred că substanțele cu imunogenitate scăzută pot avea efecte adverse asupra celulelor de memorie ale corpului, dar, de fapt, nu există o relație directă între imunogenitatea scăzută și memorie.

Deși substanțele slab imunogene în sine nu afectează în mod direct memoria, ele pot afecta răspunsul imun la anumite medicamente. De exemplu, dispozitivele medicale sau medicamentele fabricate folosind substanțe slab imunogene pot reduce disconfortul și răspunsurile imune ale pacienților în timpul tratamentului, îmbunătățind astfel experiența și eficacitatea tratamentului pacientului.

Substanțele imunogene scăzute sunt utilizate pe scară largă în știința medicală. Cele mai multe materiale plastice biodegradabile, dispozitivele implantabile și multe produse farmaceutice utilizate în mod obișnuit sunt fabricate din substanțe cu imunogen scăzut. Aceste produse nu numai că se pot adapta mai bine la corpul uman și pot reduce stimularea sistemului imunitar, dar pot, de asemenea, să trateze eficient bolile și să îmbunătățească calitatea vieții umane. Prin urmare, substanțele slab imunogene sunt una dintre realizările importante ale medicinei moderne și ale științelor vieții. Ele sunt utilizate pe scară largă în domeniul medical și al sănătății și au adus o mare contribuție la sănătatea umană.

Pe scurt, nu există o relație directă între imunogenitatea scăzută și memorie. În domeniile medicinei și științelor vieții, au fost utilizate pe scară largă substanțele cu imunogen scăzut, care pot trata eficient bolile și pot îmbunătăți experiența și eficacitatea tratamentului pacienților. Ele sunt una dintre realizările importante ale medicinei moderne și științelor vieții. Acest lucru arată că trebuie să îmbunătățim memoria. Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria, deoarece Cistanche deserticola are efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-îmbătrânire, care pot ajuta la reducerea oxidarii și a reacțiilor inflamatorii din creier, protejând astfel sănătatea sistemului nervos. În plus, Cistanche deserticola poate, de asemenea, să promoveze creșterea și repararea celulelor nervoase, sporind astfel conectivitatea și funcția rețelelor neuronale. Aceste efecte pot ajuta la îmbunătățirea memoriei, a învățării și a vitezei de gândire și pot preveni, de asemenea, dezvoltarea disfuncției cognitive și a bolilor neurodegenerative. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria, deoarece Cistanche deserticola are efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-îmbătrânire, care pot ajuta la reducerea oxidarii și a reacțiilor inflamatorii din creier, protejând astfel sănătatea sistemului nervos. În plus, Cistanche deserticola poate promova, de asemenea, creșterea și repararea celulelor nervoase, sporind astfel conectivitatea și funcția rețelelor neuronale. Aceste efecte pot ajuta la îmbunătățirea memoriei, a învățării și a vitezei de gândire și pot preveni, de asemenea, dezvoltarea disfuncției cognitive și a bolilor neurodegenerative.

Faceți clic pe cunoașteți modalități de îmbunătățire a funcției creierului

Efectele terapeutice ale hUCB-MSC au fost verificate la șoareci FAD de 5 × și Sprague-Dawleyrats netransgenici.37,39,40 Mai mult, siguranța și eficacitatea acestora au fost, de asemenea, evaluate prin studii clinice de fază I/IIa (NCT02054208) la pacienții cu boala Alzheimer. .37

Secretomul hUCB-MSC include molecule multifuncționale, cum ar fi efectul inhibitor al galectinei-3 asupra fosforilării aberante a tau, rolul ICAM-1 în îndepărtarea plăcilor A și efectul factorului de creștere/diferențiere 15 (GDF15) asupra neurogenezei în modelele AD.39,41,42 hUCB-MSC-urile pot reduce semnificativ patologia AD dependentă de A, așa cum este demonstrat de sistemul de co-cultură a hUCB-MSC-uri și neuronii hipocampali primari de șoarece.

Trombospondina paracrină-1 (TSP{-1) a hUCB-MSC poate salva neuronii din pierderea densității sinaptice indusă de peptida A, îmbunătățind astfel funcția cognitivă în modelul de șoarece asemănător AD.37

2.1.4|ESCS

Celulele precursoare neuronale derivate din ESC de șoarece transplantate se pot transdiferenția în fenotipul celulelor colinergice, îmbunătățind performanța memoriei spațiale la șobolanii asemănători AD induși de acid ibotenic.43 Când ESC-urile umane sunt transplantate în felia hipocampală de șoarece, generarea stabilă de neuroni colinergici promovează formarea și funcționarea sinapselor. .44

Un alt studiu raportează că ESC-urile umane se pot transforma în subtipuri neuronale GABAergice și colinergice, ceea ce duce la îmbunătățiri ale memoriei spațiale și ale capacității de învățare la modelele de șoarece.45 Transplantul cranian al ESC-urilor umane poate salva afectarea cognitivă la nuderații atimici tratați cu radiații.46

Deși transplantul ESC a demonstrat capacitatea de a îmbunătăți funcția cognitivă în modelele de rozătoare, semnificația sa clinică este limitată din cauza creșterii celulelor pluripotente necontrolate și a tumorigenezei.47 În ciuda multor cercetări preclinice, există limitări etice și imunogene inerente în utilizarea terapiilor alogene bazate pe ESC. 48

2.1.5|iPSCS

iPSC-urile sunt un produs al surselor autologe care utilizează tehnologia celulară de ultimă oră. IPSC-urile umane au fost generate din fibroblaste primare care sunt izolate de la pacienții cu AD familială sau de la indivizi sănătoși.49 În iPSC-urile de la AD sporadic, APOE4 poate fi convertit în APOE3 pentru a atenua mai multe patologii legate de AD, cum ar fi agregatele A și tau hiperfosforilat.50,51.

Transplantul de iPSC a arătat supraviețuirea și eficacitatea pe termen lung în studiile preclinice, inclusiv modelul de rozătoare cu accident vascular cerebral ischemic și șoarecii transgenici APP.52,53 Efectul terapeutic al celulelor somatice derivate din iPSC asupra pacienților cu AD familial este evaluat prin studiul clinic NCT00874783.

Precursorii derivați de HumaniPSC se pot diferenția în neuroni colinergici maturi și formează rețele sinaptice, îmbunătățind funcția neurologică și ameliorând afectarea memoriei.52,54 iPSC-NSC-urile pot reduce factorii proinflamatori printr-un efect de observator asociat neurotrofinei după implantarea lor în hipocampul ipsilezional.53.

Cu toate acestea, beneficiile iPSC autologe sunt limitate de neuropatologia fenotipică a neuronilor generați de la pacienții cu AD, inclusiv niveluri anormale de A, creșterea p-tau, scăderea lungimii neuritale și susceptibilitatea la provocarea inflamatorie.55–57.

2.2|Metode de livrare a celulelor stem

2.2.1|intravenos

Administrarea intravenoasă este o metodă relativ convenabilă pentru livrarea celulelor stem, care poate fi implementată de mai multe ori prin vena periferică. Cu toate acestea, celulele stem transfuzate călătoresc în circulația sistemică și se pot infiltra în diferite organe, cu o acumulare deosebit de mare în plămâni.

Celulele stem injectate prin vena cozii au nevoie de timp pentru a traversa bariera hemato-encefalică și pentru a intra în hipocamp pentru activități funcționale. Prin urmare, eficiența terapeutică a metodei intravenoase trebuie îmbunătățită.

2.2.2|Intrahipocampal

Livrarea intrahipocampală evită bariera hemato-encefalică, dar necesită un 3-dispozitiv de poziționare dimensională și un sistem de imagistică. Mai mult, injecția stereotactică este o operație traumatică care ajunge în zona funcțională a hipocampului.

Prin urmare, este nepotrivit să se efectueze injecții multiple, ceea ce limitează aplicarea clinică a acesteia. În plus, presiunea locală poate fi crescută după ce celulele stem sunt injectate în hipocamp.

Această schimbare de presiune poate genera un impact fizic, dar influența sa potențială rămâne de determinat. În schimb, livrarea venelor periferice nu are acest tip de problemă.

2.2.3|Intracerebroventricular

Metoda intracerebroventriculară este similară cu administrarea intrahipocampică și necesită, de asemenea, un 3-dispozitiv de poziționare dimensională și un sistem de imagistică. Presiunea fizică în ventriculul cerebral este crescută după injectarea de celule stem.

Prin urmare, presiunea fizică a țesutului cerebral este proporțională cu volumul celulelor stem transplantate și depinde de metoda de livrare. Uneori, chiar dacă se folosește același tip de celulă (de exemplu, BM-MSC), volumul celulelor stem trebuie ajustat datorită procedurilor de livrare diferite.11

2.2.4|intranazală

Calea intranazală este o modalitate neinvazivă și convenabilă care poate administra cu ușurință și în mod repetat medicamente, exozomi și celule stem la creier.58,59 Această metodă fără leziuni arată fezabilitatea clinică și are avantaje importante față de injectarea convențională sau transplantul intracranian.60 Livrarea intranazală a celule stem au fost efectuate la șoareci transgenici APP/PS1, iar îmbunătățirea funcțională a fost verificată.59

În prezent, nanotehnologia a fost combinată cu administrarea intranazală a celulelor stem, care a prezentat un efect sinergic asupra tratamentului bolilor neurologice.60,61 Eficiența terapeutică a administrării intranazale nu a fost încă dovedită.

2.3|Mecanismul funcțional al celulelor stem

Studiile preclinice au arătat că există o rețea complexă de semnal implicată în îmbunătățirea funcției cognitive după terapia cu celule stem. Căile semnalelor reprezentative și mecanismele potențiale sunt rezumate după cum urmează.

2.3.1|Neurogeneza/Sinaptogeneza

Celulele stem transplantate contribuie la neurogeneza hipocampului și plasticitatea sinaptică (Figura 2). hUCB-MSC-urile pot fi injectate stereotactic în hipocampul șoarecilor transgenici APP/PS1, ceea ce stimulează neurogeneza și plasticitatea sinaptică prin GDF paracrin-15.39

AD-MSC-urile îmbunătățesc neurogeneza endogenă atât în ​​zonele subgranulare cât și subventriculare și reduc declinul cognitiv la șoarecii APP/PS1.62 BM-MSC-urile sunt transfuzate în șoarecii APP/PS1 prin vena cozii pentru a promova neurogeneza hipocampului.

Celulele stem transplantate pot regla în sus expresia galectinei-3, activa calea de semnalizare Wnt și facilitează secreția de citokine autocrine și paracrine, cum ar fi BDNF și NGF, care sunt asociate cu îmbunătățirea capacității cognitive.39,64. –66

2.3.2|Patologii amiloide și tau

Depunerea agregatelor A și formarea de unghiuri neurofibrilare sunt legate de moartea neuronului și pierderea sinaptică. Administrarea hUCB-MSC atenuează hiperfosforilarea tau și ameliorează afectarea memoriei la șoareci.

În plus, această secreție de galectină esențială-3 participă la îndepărtarea încurcăturilor aberranttau prin modularea interacțiunilor proteină-proteină.42 Transplantul intrahipocampal de hAM-MSC scade remarcabil depozitele de A și îmbunătățește funcția memoriei la șoarecii APP/PS1.67

BMMSC nu numai că reduc producția de peptide A în cortex și hipocamp, dar promovează și degradarea și transportul proteinelor A. Mai mult, BM-MSC-urile pot atenua nivelul de fosforilare al proteinei tau la șoarecii APP/PS1.11

2.3.3|Inflamație și imunoreglare

Efectul terapeutic al BM-MSC asupra șoarecilor transgenici APP/PS1 implică mecanisme de imunoreglare, inclusiv recrutarea monocitelor periferice, polarizarea microglială M1/M2, citokine pro-/antiinflamatorii, plasticitatea sinaptică mediată de neurotrofine și așa mai departe.68

BM-MSC-urile pot regla activitatea imună a micromediului prin inhibarea activării excesive a microgliei. Expresia TNF- și IL-1 proinflamatorii este reglată în jos, în timp ce nivelul IL-10 antiinflamator este reglat în sus.

Mai mult decât atât, BM-MSC reduc dramatic numărul de astrocite și microglia.69,70 MSC-urile umane derivate din sângele menstrual pot reduce nivelul mai multor citokine proinflamatorii, cum ar fi IL-1 și TNF-, care sunt asociate cu o microglia alterată. fenotip la șoarecii transgenici APP/PS1.71 Inflamația/imunorreglarea este o axă cheie asociată cu îmbunătățirea funcției sinaptice și a performanței cognitive.

2.3.4|Citokine paracrine și autocrine

HUCB-MSC-urile injectate pot secreta GDF-15 paracrin în hipocampul șoarecilor transgenici APP/PS1, ceea ce promovează neurogeneza și formarea sinapselor.39 De asemenea, hUCB-MSC-urile produc galectină-3 pentru a reduce hiperfosforilarea tau, reducând astfel încurcăturile tau aberante.42 BM-MSC-urile pot stimula angiogeneza hipocampului prin expresia factorului de creștere endotelial vascular (VEGF).70

Mai mult, BM-MSC reglează expresia Nrf2, reduc stresul oxidativ și scad apoptoza neuronală.72,73 Reglarea în sus a factorilor neurotrofici precum BDNF și NGF crește numărul de neuroni NeuN-pozitivi și stimulează reparația neuronală.63,74,75.

2.3.5|Îmbunătățirea formării sinapselor

BM-MSC-urile transplantate au efecte asupra formării sinapselor și asupra neurogenezei endogene. Mecanismele potențiale implică (i) generarea de factori neurotrofici, transplantul de celule stem îmbunătățind performanța cognitivă, ceea ce poate contribui la recuperarea conectivității sinaptice prin eliberarea de neurotrofine (de exemplu, proteina asociată creșterii-43 [GAP{{3] }}], BDNF)73,76; și (ii) proliferarea celulelor T reglatoare.

Imunoreglarea sistemului nervos central depinde de interacțiunea dintre microglia și celulele T. Proliferarea mediată de microglia a celulelor Th2 reactive A este legată de expresia citokinelor IL{3}} și IL-10, care pot contrabalansa nivelul toxic de oxid nitric (NO) indus de proteina A.77,78.

MSC-urile pot stimula proliferarea celulelor T reglatoare.79,80 Celulele T mediază plasticitatea sinaptică prin modelarea diafoniei celulelor imune distincte sau a rețelelor imune specializate.

For more information:1950477648nn@gmail.com