Evaziunea uimitoare a anticorpilor manifestată de varianta Omicron a SARS-CoV-2

Contact: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Lihong Liu1,7, Sho Iketani1,2,7, Yicheng Guo1,7, Jasper FW. Chan3,4,7, Maple Wang1,7, Liyuan Liu5,7, Yang Luo1,

Hin Chu3,4, Yiming Huang5, Manoj S. Nair1, Jian Yu1, Kenn KH. Chik4, Terrence TT. Yuen3, Chemin Yoon3, Kelvin KW. la 3,4,

Honglin Chen3,4, Michael T. Yin1,6, Magdalena E. Sobieszczyk1,6, Yaoxing Huang1, Harris H. Wang5, Zizhang Sheng1, Kwok-Yung Yuen3,4 & David D. Ho1,2,6

1 Aaron Diamond AIDS Research Center, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, 10032, SUA.

2 Departamentul de Microbiologie și Imunologie, Universitatea Columbia Vagelos Colegiul Medicilor și Chirurgilor, New York, NY, 10032, SUA.

3 Laboratorul cheie de stat de boli infecțioase emergente, Centrul Carol Yu pentru infecții, Departamentul de Microbiologie, Facultatea de Medicină Li Ka Shing, Universitatea din Hong Kong, Pokfulam, Regiunea Administrativă Specială Hong Kong, Hong Kong, China.

4 Centrul pentru Virologie, Vaccinologie și Terapie, Parcul Științific și Tehnologic din Hong Kong, Regiunea Administrativă Specială Hong Kong, Hong Kong, China.

5 Departamentul de Biologie a Sistemelor, Universitatea Columbia Vagelos Colegiul Medicilor și Chirurgilor, New York, NY, 10032, SUA.

6 Division of Infectious Diseases, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, 10032, SUA.

7 Acești autori au contribuit în mod egal: Lihong Liu, Sho Iketani, Yicheng Guo, Jasper FW. Chan, Maple Wang, Liyuan Liu

Varianta Omicron (B.1.1.529) a SARS-CoV-2 (sindromul respirator acut sever coronavirus 2) a fost detectată doar recent în sudul Africii, dar răspândirea sa ulterioară a fost extinsă, atât la nivel regional, cât și la nivel global1. Este de așteptat să devină dominantă în următoarele săptămâni2, probabil datorită transmisibilității sporite. O caracteristică izbitoare a acestei variante este numărul mare de mutații în vârf3 care reprezintă o amenințare la adresa eficacității vaccinurilor și a terapiilor cu anticorpi actuale COVID-19 (boala coronavirusului 2019). Această îngrijorare este amplificată de concluziile studiului nostru. Am constatat că B.1.1.529 este puternic rezistent la neutralizarea cu ser nu numai de la pacienții convalescenți, ci și de la indivizii vaccinați cu unul dintre cele patru vaccinuri COVID-19 utilizate pe scară largă. Chiar și serul de la persoane vaccinate și stimulat cu vaccinuri pe bază de ARNm a prezentat o activitate neutralizantă substanțial diminuată împotriva B.1.1.529. Evaluând un grup de anticorpi monoclonali la toate grupurile de epitop cunoscute de pe proteina spike, am observat că activitatea a 17 dintre cei 19 anticorpi testați a fost fie desființată, fie afectată, inclusiv a celor autorizați sau aprobati în prezent pentru utilizare la pacienți. În plus, am identificat și patru noi mutații spike (S371L, N440K, G446S și Q493R) care conferă o rezistență mai mare a anticorpilor la B.1.1.529. Varianta Omicron reprezintă o amenințare serioasă pentru multe vaccinuri și terapii COVID-19 existente, forțând dezvoltarea de noi intervenții care anticipează traiectoria evolutivă a SARS-CoV-2.

imbunatateste imunitatea supliment cistanche

The COVID-19 (coronavirus disease 2019) pandemic rages on, as the causative agent, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2), continues to evolve. Many diverse viral variants have emerged (Fig. 1a), each characterized by mutations in the spike protein that raise concerns of both antibody evasion and enhanced transmission. The Beta (B.1.351) variant was found to be most refractory to antibody neutralization4 and thus compromised the efficacy of vaccines5–7 and therapeutic antibodies. The Alpha (B.1.1.7) variant became dominant globally in early 2021 due to an edge in transmission8 only to be replaced by the Delta (B.1.617.2) variant, which exhibited an even greater propensity to spread coupled with a moderate level of antibody resistance9. Then came the Omicron (B.1.1.529) variant, first detected in southern Africa in November 20213,10,11 (Fig. 1a). It has since spread rapidly in the region, as well as to over 60 countries, gaining traction even where the Delta variant is prevalent. The short doubling time (2-3 days) of Omicron cases suggests it could become dominant soon2. Moreover, its spike protein contains an alarming number of >30 de mutații (Fig. 1b și Extended Data Fig. 1), inclusiv cel puțin 15 în domeniul de legare la receptor (RBD), ținta principală pentru anticorpii de neutralizare. Aceste mutații cu vârf extinse ridică spectrul că vaccinurile actuale și anticorpii terapeutici ar fi foarte compromise. Această îngrijorare este amplificată de constatările pe care le raportăm acum.

cistanche echinacoside: îmbunătățește imunitatea

Neutralizarea serică a B.1.1.529

We first examined the neutralizing activity of serum collected in the Spring of 2020 from COVID-19 patients, who were presumably infected with the wild-type SARS-CoV-2 (9-120 days post-symptoms) (see Methods and Extended Data Table 1). Samples from 10 individuals were tested for neutralization against both D614G (WT) and B.1.1.529 pseudoviruses. While robust titers were observed against D614G, a significant drop (>32-fold) in ID50 (50% infectious dose) titers was observed against B.1.1.529, with only 2 samples showing titers above the limit of detection (LOD) (Fig. 1c and Extended Data Fig. 2a). We then assessed the neutralizing activity of sera from individuals who received one of the four widely used COVID-19 vaccines: BNT162b2 (Pfizer, 15-213 days post-vaccination), mRNA-1273 (Moderna, 6-177 days post-vaccination), Ad26.COV2.S ( Johnson & Johnson, 50-186 days post-vaccination), and ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca, 91-159 days post-vaccination) (see Methods and Extended Data Table 2). In all cases, a substantial loss in neutralizing potency was observed against B.1.1.529 (Fig. 1d and Extended Data Fig. 2b-f). For the two mRNA-based vaccines, BNT162b2 and mRNA-1273, a >21-fold and >S-a observat, respectiv, o scădere de 8.6-ori a ID50. Remarcăm că, pentru aceste două grupuri, am ales în mod specific eșantioane cu titruri mari, astfel încât modificarea de pliere a titrului ar putea fi mai bine cuantificată, astfel încât diferența dintre numărul de probe cu titruri peste LOD (6/13 pentru BNT162b2 față de 11 /12 pentru ARNm-1273) poate fi parțial favorabil. În cadrul grupurilor Ad26.COV2.S și ChAdOx1 nCOV- 19, toate probele au fost sub LOD față de B.1.1.529, cu excepția a două mostre Ad26.COV2.S de la pacienți cu antecedente de SARS-CoV{ {21}} infecție (Fig. 1d). Colectiv, aceste rezultate sugerează că persoanele care au fost anterior infectate sau complet vaccinate rămân expuse riscului de infecție cu B.1.1.529.

Fig. 1|RezistentaB.1.1.529toneutralizarebysera. A,

Fig.2 RezistențaB.1.1.529toneutralizare prin anticorpi monoclonali. Amprente de anticorpi direcționați de RBD, cu mutații în B.1.1.529 evidențiate cu cyan. Anticorpii autorizați aprobați sunt cu caractere aldine. Reziduurile motivului de legare la receptor (RBM) sunt evidențiate cu galben. Reziduurile supersite-ului NTD sunt evidențiate în roz deschis. c, Neutralizarea pseudovirusurilor D614G și B.1.1.529 prin mAb-uri direcționate RBD și NTD. d, Neutralizare D614G și B.1.1.529 plus pseudovirusuri R346K prin mAb-uri direcționate RBD și NTD. Datele reprezintă unul dintre cele două experimente independente.

Acum, vaccinurile de rapel sunt administrate de rutină în multe țări la 6 luni după vaccinarea completă. Prin urmare, am examinat, de asemenea, activitatea de neutralizare a serului a persoanelor care au primit trei vaccinări ARNm omoloage (13 cu BNT162b2 și 2 cu ARNm-1273, 14-90 zile după vaccinare). Fiecare probă a arătat o activitate mai mică în neutralizarea B.1.1.529, cu o scădere medie de 6,5-ori în comparație cu WT (Fig. 1d). Deși toate probele au avut titruri peste LOD, inactivitatea de pierdere substanțială poate încă reprezenta un risc pentru infecția cu B.1.1.529, în ciuda vaccinării de rapel.

We then confirmed the above findings by testing a subset of the BNT162b2 and mRNA-1273 vaccine serum samples using authentic SARS-CoV-2 isolates: wild type and B.1.1.529. Again, a substantial decrease in the neutralization of B.1.1.529 was observed, with mean drops of >6.0-fold and >4.1-ori pentru grupul complet vaccinat și, respectiv, grupul stimulat (Fig. 1e).

beneficiu de cistanche si extract de cistanche: imbunatateste imunitatea

Neutralizarea anticorpilor B.1.1.529

To understand the types of antibodies in serum that lost neutralizing activity against B.1.1.529, we assessed the neutralization profile of 19 well-characterized monoclonal antibodies (mAbs) to the spike protein, including 17 directed to RBD and 2 directed to the N-terminal domain (NTD). We included mAbs that have been authorized or approved for clinical use, either individually or in combination: REGN10987 (imdevimab)12, REGN10933 (casirivimab)12, COV2-2196 (tixagevimab)13, COV2-2130 (cilgavimab)13, LY-CoV555 (bamlanivimab)14, CB6 (etesevimab)15, Brii-196 (amubarvimab)16, Brii-198 (romlusevimab)16, and S309 (sotrovimab)17. We also included other mAbs of interest: 910-3018, ADG-219, DH104720, S2X25921, and our antibodies 1-20, 2-15, 2-7, 4-18, 5-7, and 10-4022–24. The footprints of mAbs with structures available were drawn in relation to the mutations found in B.1.1.529 RBD (Fig. 2a) and NTD (Fig. 2b). The risk to each of the 4 classes25 of RBD mAbs, as well as to the NTD mAbs, was immediately apparent. Indeed, neutralization studies on B.1.1.529 pseudovirus showed that 17 of the 19 mAbs tested lost neutralizing activity completely or partially (Fig. 2c and Extended Data Fig. 3). The potency of class 1 and class 2 RBD mAbs all dropped by >100-ori, la fel ca mAb-urile mai puternice din clasa 3 RBD (REGN10987, COV2-2130 și 2-7). Activitățile S309 și Brii-198 au fost cruțate. Toți mAb din clasa 4 RBD și-au pierdut potența de neutralizare față de B.1.1.529 de cel puțin 10-ori, la fel ca mAb direcționat către supersite-ul antigenic26 (4-18) sau site-ul alternativ23 (5-7 ) pe NTD. În mod surprinzător, toate cele patru combinații de medicamente mAb în uz clinic și-au pierdut activitate substanțială împotriva B.1.1.529, probabil eliminând sau diminuând eficacitatea acestora la pacienți.

Aproximativ 10% dintre virusurile B.1.1.529 din GISAID1 (Inițiativa globală privind partajarea tuturor datelor despre gripă) conțin și o mutație RBD suplimentară, R346K, care este mutația definitorie pentru varianta Mu (B.1.621)27. Prin urmare, am construit un alt pseudovirus (B.1.1.529 plus R346K) care conține această mutație pentru testare suplimentară folosind același panou de mAbs (Fig. 2d). Constatările generale seamănă cu cele prezentate deja în Fig. 2c, cu excepția faptului că activitatea de neutralizare a Brii 198 a fost abolită. De fapt, aproape întregul panou de anticorpi a fost în esență inactiv împotriva acestei forme minore a variantei Omicron. Schimbările de ori în IC50 ale mAb-urilor față de B.1.1.529 și B.1.1.529 plus R346K în raport cu D614G sunt rezumate în primele două rânduri din Fig. 3a. Pierderea remarcabilă de activitate observată pentru toate clasele de mAb împotriva B.1.1.529 sugerează că poate același lucru se întâmplă în serul pacienților convalescenți și al persoanelor vaccinate.

Mutații care conferă rezistență la anticorpi

Pentru a înțelege mutațiile specifice B.1.1.529 care conferă rezistență la anticorpi, apoi am testat individual același panou de 19 mAb împotriva pseudovirusurilor pentru fiecare dintre cele 34 de mutații (excluzând D614G) găsite în B.1.1.529 sau B.1.1.529. plus R346K. Descoperirile noastre nu numai că au confirmat rolul mutațiilor cunoscute la reziduurile spike 142-145, 417, 484 și 501 în conferirea rezistenței la anticorpi NTD sau RBD (clasa 1 sau clasa 2), dar au dezvăluit și câteva mutații care anterior nu erau cunoscute. să aibă importanță funcțională pentru neutralizare (Fig. 3a și Extended Data Fig. 4). Q493R, care s-a arătat anterior că afectează legarea CB6 și LY-CoV55528, precum și serurile policlonale29, a mediat rezistența la CB6 (clasa 1), precum și la LY-CoV555 și 2-15 (clasa 2), constatări care ar putea fi explicată prin abolirea legăturilor de hidrogen din cauza lanțului lateral lung al argininei și a ciocnirilor sterice induse cu CDRH3 în acești anticorpi (Fig. 3b, panourile din stânga).

Atât N440K, cât și G446S au mediat rezistența la REGN10987 și 2-7 (clasa 3), observații care ar putea fi explicate și prin obstacole sterice (Fig. 3b, panourile din mijloc). Cea mai frapantă și poate neașteptată constatare a fost că S371L a afectat în mare măsură neutralizarea de către mAb în toate cele 4 clase RBD (Fig. 3a și Extended Data Fig. 4). În timp ce mecanismul precis al acestei rezistențe este necunoscut, modelarea in silico a sugerat două posibilități (Fig. 3b, panouri din dreapta). În primul rând, în starea RBD-down, mutarea Ser în Leu are ca rezultat o interferență cu glicanul N343, modificându-i astfel conformația și afectând anticorpii de clasa 3 care se leagă de obicei la această regiune. În al doilea rând, în starea RBD-up, S371L poate modifica conformația locală a buclei constând din S371-S{373-S375, afectând astfel legarea anticorpilor de clasa 4 care vizează în general o porțiune a acestei bucle24 . Nu este clar cum sunt afectați mAb-urile RBD din clasa 1 și clasa 2 de această mutație.

Evoluția SARS-CoV-2 la anticorpi

Pentru a obține o perspectivă asupra rezistenței anticorpilor a B.1.1.529 în raport cu variantele anterioare SARS-CoV-2, am evaluat activitatea de neutralizare a aceluiași grup de mAb neutralizanți împotriva pseudovirusurilor pentru B.1.1.78, B.1.52630 , B.1.42931, B.1.617.29, P.132 și B.1.35133. Este evident din aceste rezultate (Fig. 4 și Extended Data Fig. 5) că variantele anterioare au dezvoltat rezistență numai la anticorpii NTD și la anticorpii RBD clasa 1 și clasa 2. Aici B.1.1.529, cu sau fără R346K, a făcut un salt mutațional mare devenind nu numai aproape complet rezistent la anticorpii RBD de clasă 1 și clasa 2, dar și rezistență substanțială la anticorpii RBD de clasa 3 și clasa 4. B.1.1.529 este acum cel mai complet „scăpat” de la neutralizare de către anticorpii disponibili în prezent.

beneficiul suplimentului de cistanche: îmbunătățirea imunității

Discuţie

Varianta Omicron a stârnit teamă aproape de îndată ce a fost detectată că se răspândește în Africa de Sud. Că această nouă variantă s-ar transmite mai ușor s-a adeverit în săptămânile următoare2. Mutațiile extinse găsite în proteina sa spike au ridicat îngrijorarea că eficacitatea vaccinurilor actuale COVID-19 și a terapiilor cu anticorpi ar putea fi compromisă. Într-adevăr, în acest studiu, serurile de la pacienții convalescenți (Fig. 1c) și cei vaccinați (Fig. 1d și 1e) au prezentat o activitate de neutralizare semnificativ redusă împotriva B.1.1.529. Alte studii au găsit pierderi similare34–38. Aceste constatări sunt în concordanță cu datele clinice emergente privind varianta Omicron care demonstrează rate mai mari de reinfecție11 și progrese ale vaccinului. De fapt, rapoarte recente au arătat că eficacitatea a două doze de vaccin BNT162b2 a scăzut de la peste 90% împotriva tulpinii originale SARS-CoV-2 la aproximativ 40% și 33% față de B.1.1.529 în Regatul Unit39 și, respectiv, Africa de Sud40. Chiar și o a treia injecție de rapel poate să nu protejeze în mod adecvat împotriva infecției cu Omicron39,41, deși protecția împotriva unei boli face totuși recomandabilă administrarea de vaccinuri de rapel. Vaccinurile care au generat titruri de neutralizare mai mici35,42 se așteaptă să se descurce mai rău față de B.1.1.529.

Natura pierderii activității de neutralizare a serului față de B.1.1.529 a putut fi deslușită din descoperirile noastre pe un panou de mAb îndreptați către vârful viral. Activitățile de neutralizare ale tuturor celor patru clase majore de mAb RBD și două clase distincte de mAb NTD sunt fie abolite, fie afectate (Figurile 2c și 2d). În plus față de mutațiile identificate anterior care conferă rezistență la anticorpi4, am descoperit patru noi mutații spike cu consecințe funcționale. Q493R conferă rezistență unor mAb-uri RBD din clasa 1 și clasa 2; N440K și G446S conferă rezistență unor mAb-uri RBD de clasa 3, iar S371L conferă rezistență globală multor mAb-uri RBD prin mecanisme care nu sunt încă evidente. În timpul efectuării acestor studii mAb, am observat, de asemenea, că aproape toate medicamentele mAb autorizate sau aprobate în prezent devin slabe sau inactive de către B.1.1.529 (Figurile 2c și 3a). De fapt, varianta Omicron care conține R346K aproape aplatizează peisajul terapiei cu anticorpi pentru COVID-19 (Fig. 2d și 3a).

Comunitatea științifică a urmărit variantele SARS-CoV-2 timp de un an. Pe măsură ce au apărut din ce în ce mai multe, intervențiile noastre îndreptate spre vârf au devenit din ce în ce mai ineficiente. Varianta Omicron a pus acum un semn de exclamare pe acest punct. Nu este prea exagerat să credem că acest SARS-CoV-2 este acum doar la o mutație sau două de a fi pan-rezistent la anticorpii actuali, fie monoclonali, fie policlonali. Trebuie să elaborăm strategii care să anticipeze direcția de evoluție a virusului și să dezvoltăm agenți care vizează elemente virale mai bine conservate.

supliment cistanche: imbunatateste imunitatea

Referinţă

1. Shu, Y. & McCauley, J. GISAID: Inițiativa globală privind partajarea tuturor datelor despre gripă - de la viziune la realitate.

2. Grabowski, F., Kochańczyk, M. & Lipniacki, T. Tulpina Omicron se răspândește cu un timp de dublare de 3,2—3,6 zile în provincia Gauteng din Africa de Sud, care a obținut imunitate de turmă la varianta Delta. medRxiv,

3. Scott, L. şi colab. Urmăriți răspândirea lui Omicron cu date moleculare. Știință, eabn4543,

4. Wang, P. şi colab. Rezistența la anticorpi a variantelor SARS-CoV-2 B.1.351 și B.1.1.7. Natura 593, 130-135,

5. Abu-Raddad, LJ, Chemaitelly, H., Butt, AA &National Study Group for, C.-V. Eficacitatea vaccinului BNT162b2 Covid-19 împotriva variantelor B.1.1.7 și B.1.351. N Engl J Med 385, 187-189, https://doi.org/10.1056/NEJMc2104974 (2021).

6. Madhi, SA și colab. Eficacitatea vaccinului ChAdOx1 nCoV-19 Covid-19 împotriva variantei B.1.351. N Engl J Med 384, 1885-1898,(2021).

7. Sadoff, J. şi colab. Siguranța și eficacitatea vaccinului Ad26.COV2.S în doză unică împotriva Covid-19. N Engl J Med 384, 2187-2201.

8. Davies, NG şi colab. Transmisibilitatea estimată și impactul descendenței SARS-CoV-2 B.1.1.7 în Anglia. Știința 372.

9. Mlcochova, P. et al. SARS-CoV-2 B.1.617.2 Replicarea variantei Delta și evaziunea imună. Natura 599, 114-119.

10. Hadfield, J. şi colab. Nextstrain: urmărirea în timp real a evoluției patogenului. Bioinformatica 34, 4121-4123.

11. Pulliam, JRC și colab. Risc crescut de reinfecție cu SARS-CoV-2 asociat cu apariția variantei Omicron în Africa de Sud. medRxiv.

12. Hansen, J. şi colab. Studiile pe șoareci umanizați și oameni convalescenți au condus la un cocktail de anticorpi SARS-CoV-2. Știința 369, 1010-1014.

13. Zost, SJ și colab. Anticorpi umani cu potențial neutralizare și protecție împotriva SARS-CoV-2. Natura 584, 443-449.

14. Jones, BE și colab. Anticorpul neutralizant, LY-CoV555, protejează împotriva infecției cu SARS-CoV-2 la primatele non-umane. Sci Transl Med 13.

15. Shi, R. şi colab. Un anticorp uman neutralizant vizează locul de legare la receptor al SARS-CoV-2. Natura 584, 120-124.

16. Ju, B. şi colab. Anticorpi umani neutralizanți provocați de infecția cu SARS-CoV-2. Natura 584, 115-119.

17. Pinto, D. și colab. Neutralizarea încrucișată a SARS-CoV-2 de către un anticorp uman monoclonal SARS-CoV. Natura 583, 290-295.

18. Banach, BB și colab. Semnăturile asociate cu lanțuri grele și ușoare contribuie la neutralizarea puternică a SARS-CoV-2 în răspunsurile anticorpilor publici. Cell Rep 37, 109771.

19. Rappazzo, CG et al. Activitate largă și puternică împotriva virusurilor asemănătoare SARS de către un anticorp monoclonal uman conceput. Știința 371, 823-829.

20. Li, D. şi colab. Funcțiile in vitro și in vivo ale anticorpilor de creștere și neutralizare a infecției cu SARS-CoV-2. Celula 184, 4203-4219 e4232.

21. Tortorici, MA et al. Neutralizare largă a sarbecovirusului de către un anticorp monoclonal uman. Nature 597, 103-108, https://doi.org/10.1038/s41586-021-03817-4 (2021).

22. Liu, L. et al. Anticorpi neutralizanți potenți împotriva mai multor epitopi de pe vârful SARS-CoV-2. Nature 584, 450-456, https://doi.org/10.1038/s41586-020-2571-7 (2020).

23. Cerutti, G. et al. Anticorpul de neutralizare 5-7 definește un loc distinct de vulnerabilitate în domeniul N-terminal cu vârf SARS-CoV-2. Reprezentant celular 37.

24. Liu, L. et al. Izolarea și analiza comparativă a anticorpilor care neutralizează în linii mari sarbecovirusurile.

25. Barnes, CO și colab. Structurile de anticorpi neutralizanți SARS-CoV-2 informează strategiile terapeutice.

26. Cerutti, G. et al. Anticorpii potenți de neutralizare a SARS-CoV-2 direcționați împotriva domeniului N-terminal vârfului vizează un singur supersite. Cell Host Microbe 29, 819-833 e817.

27. Uriu, K. et al. Neutralizarea variantei SARS-CoV-2 Mu prin ser de convalescent și vaccin. N Engl J Med.

28. Starr, TN, Greaney, AJ, Dingens, AS și Bloom, JD Harta completă a mutațiilor SARS-CoV-2 RBD care scapă anticorpului monoclonal LY-CoV555 și cocktail-ul acestuia cu LY-CoV016. Cell Rep Med 2, 100255.

29. Amanat, F. et al. Vaccinarea ARNm SARS-CoV-2 induce anticorpi diverși din punct de vedere funcțional la NTD, RBD și S2. Celula 184, 3936-3948 e3910.

30. Annavajhala, MK și colab. Apariția și extinderea SARS-CoV-2 B.1.526 după identificare la New York. Natura 597, 703-708.

31. Zhang, W. şi colab. Apariția unei noi variante SARS-CoV-2 în California de Sud. JAMA 325, 1324-1326.

32. Faria, NR et al. Genomica și epidemiologia liniei P.1 SARS-CoV-2 în Manaus, Brazilia.

33. Din punct de vedere juridic, H. et al. Detectarea unei variante de îngrijorare a SARS-CoV-2 în Africa de Sud. Natura 592, 438-443.

34. Schmidt, F. şi colab. Proprietățile de neutralizare cu plasmă ale variantei SARS-CoV-2 Omicron. medRxiv (2021).

35. Garcia-Beltran, WF et al. Rapelurile de vaccin COVID-19 pe bază de ARNm induc imunitatea neutralizantă împotriva variantei Omicron SARS-CoV-2.

36. Cameroni, E. et al. Anticorpii de neutralizare larg depășesc schimbarea omicronantigenică a SARS-CoV-2. bioRxiv (2021).

37. Doria-Rose, NA et al. Vaccinul de amplificare a mARN-1273 reduce evadarea omicronilor SARS-CoV-2 de la anticorpii neutralizanți. medRxiv (2021).

38. Planas, D. et al. Scăpare considerabilă a variantei SARS-CoV-2 Omicron la neutralizarea anticorpilor. bioRxiv (2021).

39. Andrews, N. şi colab. Eficacitatea vaccinurilor COVID-19 împotriva variantei de îngrijorare Omicron (B.1.1.529). medRxiv.

40. Wroughton, L. în The Washington Post (2021).

41. Kuhlmann, C. şi colab. Infecții inovatoare cu varianta Omicron SARS-CoV-2 în ciuda dozei de rapel de vaccin ARNm. SSRN.

42. Cromer, D. şi colab. Titrurile de anticorpi de neutralizare ca predictori ai protecției împotriva variantelor SARS-CoV-2 și impactul stimulării: o meta-analiză. Microb Lancet.