Rezumatul progresului în tratamentul glomerulonefritei în 2022
Feb 07, 2023
Tocmai a trecut 2022, iar anul acesta s-au înregistrat progrese semnificative în tratamentul nefropatiei cu imunoglobuline A (IgA) și al nefritei lupusului (LN). În special în domeniul bolii cu modificări minime (MCD), au fost descoperiți potențiali noi biomarkeri, care pot avea un impact uriaș asupra diagnosticului, tratamentului și prognosticului MCD și chiar a unei alte glomerulonefrite mediate imun.
Faceți clic pentru beneficiile cistanche pentru boli de rinichi
În februarie 2023, revista Nature Review of Nephrology a publicat un rezumat anual al conținutului de mai sus de către oamenii de știință americani și există 5 puncte fierbinți de progres care merită atenție. Acest articol interpretează revizuirea bazată pe lansarea de noi medicamente relevante în China și progresul cercetării clinice pentru referința cititorilor.
Progresul 1: Utilizarea glucocorticoizilor trebuie redusă la pacienții cu nefropatie IgA
Din cauza problemelor instabile de eficacitate și siguranță, aplicarea glucocorticoizilor la pacienții cu nefropatie IgA a fost controversată.
În 2022, studiul TESTING a confirmat că, în comparație cu glucocorticoizii cu doză completă, pacienții cu nefropatie IgA ar trebui să primească glucocorticoizi în doză redusă. Un total de 503 de pacienți diagnosticați cu nefropatie IgA au fost incluși în studiu. Proteina medie în urină de 24-oră a fost de 2,46 g/zi, iar rata medie estimată de filtrare glomerulară (eGFR) a fost de 61,5 ml/min/1,73㎡.
Este de remarcat faptul că 75% dintre pacienții din acest studiu provin din China. Subiecții au fost împărțiți aleatoriu în grupul cu metilprednisolon și grupul placebo. Doza inițială a grupului de metilprednisolon a fost de 0,6~0,8mg/kg/zi, doza maximă a fost de 48mg/zi, iar reducerea lunară a fost de 4mg/zi, iar antibioticele au fost utilizate pentru previne pneumonia. După o perioadă medie de urmărire de 4,2 ani, 28,8% dintre pacienții din grupul cu metilprednisolon au prezentat evenimente compozite renale (scăderea cu 40% a eGFR, insuficiență renală sau deces din cauza bolii renale), comparativ cu 43,1% în grupul placebo.
Comparativ cu grupul placebo, riscul de scădere a funcției renale în grupul cu metilprednisolon a fost redus cu 47% (HR=0,53 [95% CI0.{39-0,72], P<0.001), and the full-dose methylprednisolone treatment regimen could reduce the risk of renal function decline by 42%. % risk of decreased renal function (HR=0.58, 95% CI, 0.41-0.81), and reduced methylprednisolone (0.4mg/kg/d, maximum 32mg/d) treatment can reduce the risk by 73% (HR= 0.27; 95% CI, 0.11-0.65). Interestingly, there were significantly fewer serious adverse events in the reduced-dose methylprednisolone group compared with the full-dose methylprednisolone group (10.9% vs 2.8%).
Studiul TESTING a adus o contribuție deosebită la tratamentul standardizat al hormonilor pentru nefropatia IgA și a furnizat dovezi medicale solide, bazate pe dovezi, pentru revizuirea ghidurilor internaționale KDIGO pentru glomerulonefrită. Acest studiu demonstrează încă o dată că prin schimbarea regimului de terapie hormonală pentru nefropatia IgA, este posibil să se evite reacțiile adverse legate de medicamente fără a reduce eficacitatea glucocorticoizilor, ceea ce este de ajutor pentru prognosticul pacienților1.
Progresul 2: Tratamentul NEFECON al nefropatiei IgA reduce semnificativ proteinuria și întârzie scăderea eGFR
O serie de studii au arătat că imunitatea mucoasei intestinale este o sursă importantă de nefropatie IgA. În circumstanțe normale, IgA1 cu deficit de galactoză (GD-IgA1) este produsă în principal în plasturii Peyer din ileonul terminal și poate fi secretată direct în tractul intestinal, doar o cantitate mică intră în circulația sistemică. Cu toate acestea, pentru pacienții cu nefropatie IgA, o cantitate mare de GD-IgA1 se va rătăci în circulația sistemică, care este o cauză importantă a nefropatiei IgA. NEFECON (Capsule de Budesonide cu eliberare întârziată) este un medicament terapeutic ideal, care poate elibera cu precizie budesonida în ileonul terminal, poate reduce producția de GD-IgA1 și apoi poate trata nefropatia IgA în stadiul amonte al patogenezei1.
Studiul NeflgArd a evaluat eficacitatea și siguranța NEFECON la pacienții cu nefropatie IgA. Pacienții înrolați au fost pacienți cu nefropatie IgA confirmată prin biopsie, cu eGFR mai mare sau egal cu 35 ml/min/1,73㎡, proteinurie mai mare sau egală cu 1 g/zi sau raport proteină-creatinină din urină (UPCR) mai mare sau egal cu {{ 7}}.8g/g, toți pacienții au primit doza maximă de terapie cu inhibitori de renină a angiotensinei (RASi). După 9 luni, NEFECON 16 mg administrat o dată pe zi a redus semnificativ UPCR sau nivelurile de proteinurie ale pacienților, comparativ cu placebo.
La 9 luni, nivelurile de proteinurie au fost reduse cu 34% față de valoarea inițială la pacienții din grupul NEFECON (n=97) față de 5% în grupul placebo (n=102), cu o diferență de 31% în UPCR. reducere între cele două grupuri (IC 95 la sută, 16 la sută ~ 42 la sută; p=0.0001). În același timp, rata de scădere a eGFR a pacienților din grupul NEFECON a fost redusă (eGFR a scăzut cu 0,17 ml/min/1,73㎡ în grupul NEFECON și a scăzut cu 4,04 ml/min/1,73㎡ în grupul placebo). În special, pacienții din grupul NEFECON au avut un risc mai scăzut de evenimente adverse și niciun risc semnificativ crescut de infecție1.
Anterior, NEFECON fusese aprobat pentru comercializare de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente, devenind primul medicament terapeutic din lume care a obținut indicații pentru nefropatia IgA1. Pe 15 iulie 2022, NEFECON a fost de asemenea listat în Uniunea Europeană (link: Nefecon a fost aprobat din nou de EMA, nefropatie IgA Tratamentul bolii renale poate fi de așteptat în viitor). La 26 decembrie a aceluiași an, Centrul de Evaluare a Medicamentelor (CDE) al Administrației Naționale a Produselor Medicale (NMPA) a anunțat pe site-ul său oficial că capsulele de budesonidă cu eliberare întârziată au fost incluse în lista soiurilor de revizuire prioritară, iar indicațiile propuse au fost medicamentele cu risc de progresie. Pacienți adulți cu nefropatie IgA primară 2.
Progresul 3: Tratamentul cu anifrumab poate fi benefic pentru LN
Mai mult de 80 la sută dintre pacienții cu LN au semnături ale genei de interferon de tip I ridicate (semnături ale genei de interferon de tip I ridicate, IFNGS), ceea ce este mai evident în LN activ. Anifrolumab este un anticorp monoclonal complet uman care se leagă de subunitatea 1 a receptorului de interferon de tip I și blochează activitatea tuturor interferonilor de tip I, inclusiv IFN-, IFN- și IFN-ω. În teorie, anifrumabul poate trata eficient LN1 activ.
TULIP-LN a fost un studiu de 2-an, fază 2, randomizat, controlat cu placebo. Criteriile de includere în studiu au fost de 18-70 ani, confirmate prin biopsie renală ca clasa II sau IV LN, UPCR > 1 mg/mg, eGFR mai mare sau egal cu 35 ml/min/1,73㎡, în conformitate cu cele 11 criterii de clasificare de la Colegiul American de Reumatologie în 1997 Cel puțin 4.
Pacienții înscriși au fost împărțiți aleatoriu în grupuri în funcție de raportul de 1:1:1: 1) grup cu regim de bază cu Anifrolumab (300 mg); 2) Grupa cu regim intensiv de anifrumab (900 mg pentru primele 3 doze, urmată de tratament cu 300 mg/doză); 3) placebo Toți pacienții au fost tratați cu glucocorticoizi și micofenolat de mofetil (MMF). Obiectivul principal al studiului a fost modificarea raportului proteină-creatinină din urină 24-oră (UPCR) la 52 de săptămâni.
În săptămâna 52, nu a existat nicio diferență semnificativă în UPCR de 24 de ore a pacienților din grupul cu combinație cu Anifrolumab (schemă de bază plus regim intensiv) în comparație cu grupul placebo (69 la sută față de 70 la sută; P=0 .905), cu toate acestea, în grupul tratat cu Anifrolumab. Printre pacienții cu regim intensiv, mai mulți pacienți (45,5 la sută față de 31,1 la sută) au obținut o remisiune renală completă (definiție: UPCR 24 ore Mai puțin sau egal cu 0,7 mg/mg, eGFR mai mare decât sau egal cu 60 ml/min/1,73㎡ sau rata de declin în comparație cu valoarea inițială<20%; in addition, Anifrolumab was not discontinued or other restricted drugs were used).
În comparație cu grupul placebo, mai puțini pacienți din grupul cu regimul de bază cu Anifrolumab au obținut o remisiune renală completă (16,3% față de 31,1%). Analiza farmacologică a arătat că motivul pentru care regimul de tratament intensiv a fost superior regimului de tratament de bază a fost legat de doză și, probabil, doza eficientă optimă de Anifrolumab a fost în concordanță cu regimul de tratament intensiv. În ceea ce privește evenimentele adverse, riscul de herpes zoster a fost mai mare în grupul tratat cu anifrumab comparativ cu grupul placebo, în timp ce alte evenimente adverse nu au diferit semnificativ1.
Deși efectul Anifrolumab asupra LN trebuie studiat în continuare, acest studiu oferă un mare ajutor pentru selectarea dozei de Anifrolumab și proiectarea studiilor viitoare1. În plus, s-a raportat în 21 că CDE a obținut permisiunea implicită prin aplicarea de studii clinice a Anifrolumab, care este destinat să fie dezvoltat pentru lupusul eritematos sistemic activ moderat până la sever3.
Progresul 4: Cel mai bun moment pentru a opri imunoterapia de întreținere pentru unii pacienți cu LN poate 2 ani
LN este o boală recidivante. În practica clinică de lungă durată, chiar dacă pacienții cu LN obțin o remisiune renală completă și simptomele lor dispar treptat, ei vor primi în continuare terapie cu glucocorticoizi timp de câțiva ani, adică imunoterapie de întreținere (IST). Cu toate acestea, momentul optim pentru întreruperea IST este încă controversat.
Studiul WIN-Lupus este un studiu clinic multicentric conceput pentru a evalua momentul optim pentru oprirea IST la pacienții cu LN hiperplazic. Criteriile de includere includ ① vârsta Mai mare sau egală cu 18 ani; ② a primit terapie imunosupresoare de întreținere timp de 2 până la 3 ani; ③ folosind sulfat de hidroxiclorochină; ④ timp de remisiune stabil Mai mare sau egal cu 12 luni.
Un total de 96 de pacienți cu LN au fost incluși în studiu, care au fost împărțiți aleatoriu în grupul de retragere a medicamentelor (continuă să primească terapie imunosupresoare mai mult de 3 luni) și grup cu imunoterapie continuă (continuă să primească terapie imunosupresoare mai mult de 2 ani) grupare conform 1:1. Rata de recurență a LN proliferativă a fost de 10,4% în grupul de continuare cu imunoterapie și de 25% în grupul de întrerupere (diferență 14,8%, IC 95% [-1,9; 31,5]), rata de recurență nu a atins non- inferioritate, iar timpul până la recidivă în cele două grupuri a fost Nicio diferență. În ceea ce privește simptomele LES, nu a existat nicio diferență semnificativă între cele două grupuri de pacienți (P=0.034), adică obiectivul final de non-inferioritate nu a fost atins în grupul de retragere a medicamentelor.
În plus, continuarea grupului de imunoterapie și a grupului de sevraj au fost semnificativ mai mari în deces (continuarea grupului de tratament imunosupresor: n=0; grupul de sevraj: n=0), evenimente adverse grave legate de rinichi (n=14; n=17), infecție (n=19; n=14) nu a existat nicio diferență semnificativă; nu a existat nicio diferență semnificativă între cele două grupuri în ceea ce privește doza de glucocorticoizi și nivelul creatininei. De remarcat, exacerbările severe ale LES (renale/extrarenale) au apărut mai rar în grupul cu imunosupresoare comparativ cu grupul cu imunoterapie continuă (5/40 vs 14/44; P=0.035).
Cu toate acestea, numărul mic de participanți la acest studiu și timpul scurt de urmărire fac dificilă tragerea de concluzii relevante cu privire la timpul optim de retragere a IST. Cercetătorii au subliniat că în grupul de 24-luni de sevraj, mulți pacienți nu au recidivat LN și, probabil, următorul pas al cercetării ar trebui să fie identificarea pacienților cu LN cu un risc scăzut de recidivă și implementarea unei retrageri individualizate și sigure a medicamentelor. plan1.
Progresul 5: ANeA poate fi o descoperire revoluționară pentru diagnosticul și tratamentul MCD
Baza patologică a MCD este distrugerea barierei de filtrare glomerulară și pierderea structurii membranei perforate. Unii cercetători au descoperit că în modelele MCD de rozătoare, autoanticorpii anti-nefrină (ANeA) sunt pozitivi, iar eficacitatea mai bună a terapiei țintite pe celulele B poate fi legată de ANeA.
Într-un studiu efectuat pe 62 de copii și adulți cu MCD confirmat prin biopsie, 29% au fost testați pozitiv pentru ANeA. În grupul de control cu anticorp pozitiv pentru receptorul anti-fosfolipază A2 (PLA2R), doar 2 la sută dintre pacienți au fost testați pozitiv pentru ANeA. În plus, prezența ANeA circulantă a fost corelată pozitiv cu colorarea IgG punctată cu colocalizarea reninei în podocite.
La copiii cu MCD dependentă de steroizi care au evoluat către boală renală în stadiu terminal, proteinuria masivă persistă după transplantul de rinichi și este asociată cu niveluri ridicate de ANeA înainte de transplant. Mai interesant, nivelurile ANeA scad sau dispar treptat atunci când simptomele MCD se rezolvă.
Această descoperire va avea un impact uriaș asupra diagnosticului și tratamentului MCD. Ca și descoperirea anticorpilor anti-PLA2R la pacienții cu nefropatie membranoasă în 2009, acest anticorp nou descoperit poate fi un anticorp specific pentru unii pacienți cu MCD, care poate clasifica pacienții cu MCD. În tratamentul MCD, ANeA poate reflecta eficacitatea tratamentului. Desigur, aceste idei vor necesita cercetări suplimentare în viitor înainte de a putea fi utilizate în practica clinică. Pe scurt, ANeA poate fi un biomarker unic pentru MCD și utilitatea acestuia trebuie explorată în continuare1.
Pe parcursul anului trecut, nefropatia IgA și terapiile imunomodulatoare pentru LN au rămas un focus de cercetare în domeniul glomerulonefritei. Pentru medicamentele asociate nefropatiei IgA, NEFECON a fost aprobat de multe țări; deși studiul LN nu și-a îndeplinit obiectivul principal, constatările relevante oferă perspective pentru designul de cercetare și strategiile de tratament viitoare. În cele din urmă, descoperirea anticorpului ANeA va schimba înțelegerea oamenilor asupra patogenezei MCD, îmbunătățind astfel diagnosticul și tratamentul MCD și beneficiind pacienții.
pentru mai multe informații:ali.ma@wecistanche.com
