Superioritatea cistatinei C față de creatinină pentru diagnosticul precoce al leziunii renale acute în leucemia limfoblastică acută pediatrică/limfomul limfoblastic Ⅱ

Rezultate

Rata de incidență și severitatea AKI

Am examinat 16 indivizi supuși unui total de of 75 de cure de chimioterapie. Dintre aceștia, 12 erau bărbați, iar vârsta medie a fost de 9,4 ani, cu un interval interquartil (IQR) de 7,2 până la 13,1 ani. Înălțimea medie a fost de 132,5 cm (IQR, 117,8 până la 153,4 cm), iar greutatea corporală medie a fost de 28,7 kg (IQR, 19,1 până la 42,4 kg). Indicele de masă corporală a fost de 16,3 (IQR, 15,7 până la 18,4) kg/m2. Scorurile Z mediane pentru înălțime și greutate bazate pe standardele de creștere japoneze (Isojima și colab. 2016) au fost -0,3 (IQR, -1.0 la {{ 34}}.5) și respectiv −0.6 (IQR, −1.1 până la 0.3), respectiv (Tabelul 1).

După cum se arată în Tabelul 3, toți cei 16 pacienți au dezvoltat AKI în timpul chimioterapiei (100% incidență) și în cele din urmă s-au recuperat. Pe parcursul celor 75 de cursuri, AKI a fost diagnosticată în 58 de cursuri prin eGFR bazată pe CysC (77%: „Risc” 72%, „Vătămare” 4,0%, „Eșec” 1,3%, „Pierdere” 0%) și în 49 de cursuri prin eGFR pe bază de Cr (65%: „Risc” 61%, „Rănire” 2,7%, „Eșec” 1,3%, „Pierdere” 0%). AKI a fost diagnosticată în 42 de cursuri atât de eGFR bazat pe CysC, cât și de eGFR bazat pe Cr (56%), deși niciunuldezvoltată liză tumorală sindromîn timpul chimioterapiei.

CLICK AICI PENTRU A OBȚINE EXTRACT DE CISTANCHE ORGANIC NATURAL CU 25% ECHINACOSIDE ȘI 9% ACTEOSIDE PENTRU FUNCȚIA RENICALE

Serviciul de asistență al Wecistanche-Cel mai mare exportator de cistanche din China:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Cumpărați pentru mai multe detalii despre specificații:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Deoarece glucocorticoizii pot afecta nivelurile serice de CysC (Bardi et al. 2010; Nakamura et al. 2018; Cimerman et al. 2000), incidența AKI pe baza eGFR bazată pe CysC a fost comparată cu starea terapiei cu glucocorticoizi. Nu au fost găsite diferențe semnificative în incidența AKI: 77,4% în timpul chimioterapiei cu glucocorticoizi și 77,3% în timpul chimioterapiei fără glucocorticoizi. Incidența AKI după tipul de curs de chimioterapie este prezentată în Tabelul 4. AKI a apărut frecvent în cursurile de consolidare care au inclus metotrexat. AKI a fost detectată în 24 din 25 de cursuri de consolidare (96%) pe baza eGFR bazată pe CysC și 22 din 25 de cursuri de consolidare (88%) pe baza eGFR pe bază de Cr (Tabelul 4).

O discrepanță a fost găsită în 23 de cursuri în ceea ce privește incidența AKI diagnosticată prin eGFR bazată pe CysC și eGFR bazată pe Cr: 7 cursuri au fost diagnosticate ca având AKI numai prin eGFR pe bază de Cr, în timp ce 16 cursuri au fost diagnosticate ca având AKI numai prin CysC- bazat pe eGFR (Tabelul 3). Cu toate acestea, nu s-a observat nicio diferență semnificativă în incidența AKI, indiferent dacă eGFR bazat pe CysC sau eGFR bazat pe Cr a fost utilizat pentru diagnostic (p=0.104).

Zile până la debutul AKI

Mai mult, pentru cele 42 de cursuri în care AKI a fost diagnosticată atât prin eGFR bazată pe CysC, cât și pe Cr, am comparat numărul de zile de la începutul fiecărui curs de tratament cuDiagnosticul AKI. Timpul median până la diagnosticarea AKI a fost semnificativ mai scurt pentru eGFR bazat pe CysC (8 zile [IQR, 4 până la 21 zile]) decât pentru eGFR bazat pe Cr (17 zile [IQR, 10 până la 31 zile], p. < 0,001) (Fig. 1). Printre cele 42 de cursuri în care s-a dezvoltat AKI, au existat modificări în serie ale ratei de reducere a eGFR pe bază de CysC și Cr în cele 2 săptămâni de la începutul chimioterapiei (Fig. 2). EGFR pe bază de CysC a demonstrat o scădere mai devreme decât eGFR pe bază de Cr.

Urmărire pe termen lung Din 16 pacienți, 13 au fost urmăriți în martie 2021.

Trei pacienți au fost pierduți de urmărire după ce s-au mutat la a

Tabelul 3. Incidența leziunii renale acute (AKI) în timpul cursurilor de chimioterapie în leucemia limfoblastică acută pediatrică/limfomul limfoblastic (ALL/LBL) la distanță. Durata urmăririi după terapia de reinducție a variat între 18 și 57 de luni (mediană, 29 de luni; IQR, 18-45 luni). Niciun pacient nu a prezentat proteinurie semnificativă sau a avut eGFR bazată pe CysC < 90 ml/min/1,73 m2.

Analiza post-hoc a puterii A fost efectuată o analiză post-hoc a puterii utilizând G*Power 3.1.9.4 (Universitatea Heinrich-Heine, Düsseldorf, Germania) pentru a evalua rezultatul primar al timpuluiDiagnosticul AKI(Faul și colab. 2007). Dimensiunea efectului datelor noastre a fost de 0,609. Când nivelul de semnificație a fost setat la 0,05, puterea a fost 0,855, care a fost mai mare de 0,80. Prin urmare, analiza a confirmat că dimensiunea eșantionului a fost suficient de mare pentru analiza statistică (Cohen 1992).

Fig. 1. Comparația zilelor de la începutul chimioterapiei la diagnosticul de leziune renală acută (AKI). Numărul mediu de zile până la AKI (mai puțin sau egal cu 25% din reducerea eGFR bazată pe CysC) a fost de 8 zile (interval intercuartil, 4 până la 21 de zile), comparativ cu 17 zile (interval interquartil, 10 până la 31 de zile) în eGFR pe bază de Cr (p < 0,001). Liniile orizontale din casete reprezintă valorile mediane, iar zonele de jos și de sus ale casetelor reprezintă percentilele 25 și, respectiv, 75. Liniile verticale se extind de la casetă până la percentilele 5 și 95. AKI, leziune renală acută; Cr, creatinina; CysC, cistatina C; eGFR, rata de filtrare glomerulară estimată.

Discuţie

Studiul nostru a arătat că fiecare pacient a prezentat AKI cel puțin o dată în timpul tratamentului ALL/LBL, iar AKI a fost diagnosticată în 77% din total.cursuri de chimioterapiefolosind eGFR bazat pe CysC. Un studiu a raportat o incidență de 16,2% într-o cohortă de 831 de pacienți care au primit chimioterapie pentru leucemie mieloidă acută pediatrică nou debut (Fisher et al. 2010). Un alt raport a demonstrat o incidență de 39% a AKI într-un studiu pe 23 de copii cu tumori solide (McMahon et al. 2018). Din cunoștințele noastre, niciun studiu nu a evaluat incidența AKI în rândul pacienților pediatrici ALL/LBL. În studiul de față, incidența AKI în timpul chimioterapiei ar putea fi mai mare decât așteptările oncologilor pediatri sau alte rate de incidență raportate anterior la pacienții pediatrici cu cancer. Această discrepanță în incidența AKI ar putea fi explicată prin mai multe motive. În primul rând, evaluarea frecventă a funcției renale subsfatul medicilor nefrologi pediatri, efectuarea analizelor de sânge de cel puțin 3 ori pe săptămână, a condus la observații mai atente și am putut diagnostica chiar și AKI foarte ușoară. În al doilea rând, în studiile anterioare au fost utilizate criterii diferite. Pentru diagnosticul AKI, unele studii au folosit ghidurile Kidney Disease: Improving Global Outcomes (Sutherland et al. 2015; Meersch et al. 2017) sau criteriile pRIFLE (Sethi et al. 2015; Sutherland et al. 2015; al. 2015), în timp ce alții au folosit codurile Clasificarea statistică internațională a bolilor și a problemelor de sănătate conexe (Ko et al. 2018). În al treilea rând, medicamentele utilizate în diferite protocoale ar fi putut influența rezultatele. În al patrulea rând, eGFR pe bază de Cr a fost aplicată pentru a evalua funcția renală în majoritatea studiilor (McMahon și colab. 2018), iar eGFR pe bază de CysC a fost aplicată rar (Yong și colab. 2017; Nakamura și colab. 2018). Îmbunătățirile în diagnosticul și tratamentul pacienților pediatrici cu cancer au condus la creșterea numărului de supraviețuitori ai cancerului. Cu toate acestea, mulți supraviețuitori ai cancerului din copilărie dezvoltă probleme de sănătate ani mai târziu, ca urmare a tratamentului lor pentru cancer. Kooijmans și colab. (2019) au revizuit studiile anterioare privind disfuncția renală la supraviețuitorii de cancer la copii. Ei au raportat că prevalența CKD variază de la 2,4% la 32%. Un alt studiu a raportat că 0,5% din peste 10,000 supraviețuitori de cancer în copilărie tratați în anii 1970 și 1980 au dezvoltat insuficiență renală sau au necesitat dializă la 18 ani de la diagnosticul inițial de cancer. Ei au avut un risc de nouă ori mai mare decât frații lor fără cancer (Oeffinger et al. 2006). AKI indusă de chimioterapie se caracterizează prin mai multe stări patologice, cum ar fi podocitopatia, leziunea tubulară acută și nefropatia cristalină (Perazella 2012). Deși recuperarea AKI, repararea dezadaptativă și leziunile repetitive în cele mai multe cazuri ar putea duce la fibroză tubulointerstițială și glomeruloscleroză care duc la CKD (Venkatachalam și colab. 2015; Basile și colab. 2016), descoperirile noastre sugerează că oncologii ar putea fi trecut cu vederea AKI ușoare. Pacienții cu cancer sunt supuși, de obicei, mai multor cure de chimioterapie, care pot duce la leziuni renale repetate și orisc crescut de CKD. Prin urmare, oncologii împreună cu nefrologii trebuie să detecteze cu atenție chiar și IRA ușoară în timpul chimioterapiei.

În studiul de față, pe parcursul celor 75 de cursuri, AKI a fost diagnosticată în 58 de cursuri prin eGFR bazată pe CysC (77%) și 49 de cursuri prin eGFR bazată pe Cr (65%). Dintre aceste cazuri, diagnosticul de AKI a arătat o bună concordanță folosind cele două măsuri de evaluare în 42 de cursuri. Prin contrast, a existat o discrepanță în incidența AKI diagnosticată de eGFR pe bază de CysC și eGFR pe bază de Cr în 23 de cursuri, deși nu a fost găsită nicio diferență semnificativă în incidența AKI, indiferent dacă eGFR pe bază de CysC sau eGFR pe bază de Cr a fost folosit pentru diagnostic (p=0.104). Sugerăm că următoarele mecanisme contribuie la această discrepanță: dintre cele șapte cure diagnosticate cu AKI numai prin eGFR pe bază de Cr, șase pacienți (86%) au primit asparaginază imediat înainte de dezvoltarea AKI. Deoarece asparaginaza poate scădea nivelurile serice de CysC prin suprimarea nivelurilor sanguine de triiodotironină, care promovează secreția de CysC din mușchiul neted prin factorul de creștere transformator-beta 1, AKI evaluată folosind eGFR pe bază de CysC ar putea fi trecută cu vederea din cauza scăderii nivelurilor serice de CysC la pacienții care primesc asparaginază ( Ferster și colab. 1992; Kotajima și colab. 2010). Între timp, dintre cele 16 cursuri diagnosticate cu AKI folosind doar eGFR bazat pe CysC, cele mai multe au avut un scor Z negativ pentru greutatea corporală, sugerând că au avut masa musculară redusă. Deoarece nivelurile serice de Cr sunt în mare măsură influențate de masa musculară, acest lucru ar fi putut duce la rezultate fals negative în diagnosticul de AKI bazându-se pe eGFR pe bază de Cr. În esență, Rayar și colab. (2013) au raportat că copiii cu LLA aveau o masă musculară scheletică mai mică (scor mediu Z de -0,18) decât copiii sănătoși la momentul diagnosticului.

Fig. 2. Rata de reducere a eGFR bazată pe CysC și a eGFR pe bază de Cr în timpul cursurilor de chimioterapie cu leziune renală acută (AKI). Este prezentată rata medie de reducere a eGFR pe bază de CysC (linie continuă) și eGFR pe bază de Cr (linie întreruptă) de la începutul chimioterapiei dintre 42 de cursuri cu AKI. Liniile orizontale din casete reprezintă valorile mediane, iar zonele de jos și de sus ale casetelor reprezintă percentilele 25 și, respectiv, 75. Liniile verticale se extind de la casetă până la percentilele 5 și 95. AKI, leziune renală acută; Cr, creatinina; CysC, cistatina C; eGFR, rata de filtrare glomerulară estimată.

Cr seric este utilizat în mod obișnuit în diagnosticul AKI și monitorizareafunctie renala. Cu toate acestea, nivelurile sale s-ar putea să nu se schimbe până când aproximativ 50% din funcția rinichilor a fost pierdută (Nguyen și Devarajan 2008). CysC este o proteină cu greutate moleculară mică produsă și secretată în mod constant de celulele nucleate în întregul corp. Este filtrat liber de glomerul și este complet reabsorbit și metabolizat de tubii proximali renali; are o corelație inversă cu GFR măsurată folosind radioizotopi (Coll et al. 2000). Datorită acestor caracteristici biologice, CysC ar putea fi mai potrivită pentru evaluarea funcției renale la copii (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan Shahraki et al. 2017). O meta-analiză recentă a arătat superioritatea CysC față de Cr în diagnosticarea AKI (Nakhjavan Shahraki et al. 2017), care prezintă o alternativă potrivită la măsurile tradiționale de diagnostic în nefrologie. Cu toate acestea, administrarea de glucocorticoizi la pacienții adulți cu astm bronșic și tumori solide ar putea crește nivelurile serice de CysC independent de funcția renală, chiar dacă mecanismul exact rămâne necunoscut (Bjarnadottir și colab. 1995; Manetti și colab. 2005). Acest lucru poate duce la o incidență fals crescută a AKI dacă este evaluată prin eGFR bazată pe CysC. În schimb, există controverse cu privire la faptul dacă glucocorticoizii afectează nivelurile serice de CysC la pacienții pediatrici (Bokenkamp și colab. 2002; Foster și colab. 2006; Bokenkamp și colab. 2007; Bardi și colab. 2010; Slort și colab. 2012). Prin urmare, în studiul de față, incidența AKI a fost comparată separat în funcție de starea terapiei cu glucocorti la rece. Rezultatele nu au arătat nicio diferență semnificativă între cele două regimuri în ceea ce privește AKI: prima a fost de 77,4%, în timp ce a doua a fost de 77,3% (Tabelul 3). Mai mult, modificările în serie ale ratei reducerii eGFR bazate pe CysC în timpul a 42 de cure de AKI, care au inclus 28 de cure cu glucocorticoizi, au demonstrat îmbunătățirea funcției renale în decurs de 12 zile, în ciuda administrării continue de glucocorticoizi timp de 2 săptămâni. Luați împreună, credem că glucocorticoizii au un efect neglijabil asupra nivelurilor serice de CysC și a eGFR bazată pe CysC și că rezultatele studiului nostru sugerează că eGFR pe bază de CysC este mai sensibilă decât eGFR pe bază de Cr pentru evaluarea funcției renale la pacienții cu LLA/ LBL. De asemenea, am comparat incidența AKI în funcție de tipul de curs de chimioterapie. AKI a apărut adesea în timpul cursurilor de consolidare, posibil din cauza utilizării de metotrexat în doze mari. Deși nu este semnificativ statistic, în toate cele patru tipuri de cursuri, AKI a fost detectată mai des atunci când a fost definită folosind eGFR bazată pe CysC versus eGFR bazată pe Cr, ceea ce demonstrează utilitatea eGFR bazată pe CysC în diagnosticarea AKI în timpul chimioterapiei.

Deși atât eGFR pe bază de CysC, cât și pe bază de Cr au avantaje și dezavantaje, am găsit meritele clare ale eGFR pe bază de CysC față de eGFR pe bază de Cr pentrudiagnostic precocede AKI la copii și adolescenți cu LLA/LBL supuși chimioterapiei. Detectarea AKI într-un stadiu incipient ar permite măsuri de protecție adecvate pentru a preveni deteriorarea renală ulterioară. Posibilele opțiuni terapeutice preventive, inclusiv reducerea dozei de medicamente, hidratarea, administrarea de diuretice (Horie și colab. 2018) și alte medicamente de protecție a rinichilor pot contribui la prevenirea viitoarei IRC. În acest studiu, am urmărit pacienții pentru o medie de 29 de luni după cursurile de re-inducție pentru a confirma dezvoltarea BRC; niciun pacient nu a avut eGFR scăzut. Deoarece pacienții care suferă de AKI sunt expuși riscului de IRC viitoare, vom continua urmărirea ulterioară.

Acest studiu are unele limitări care ar trebui luate în considerare. În primul rând, deoarece toți pacienții din studiu s-au recuperat în mod natural, nu a fost implementată nicio intervenție pentru a aborda AKI. Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina dacă recuperarea poate fi accelerată cu intervenții, cum ar fi reducerea dozei de agenți anti-cancer, perfuzia de lichid în volum mare sau alcalizarea. Mai mult, sunt necesare studii viitoare prospective pentru a determina dacă intervenția timpurie poate reduce riscul de dezvoltare a IRC. În al doilea rând, medicamentele din cursurile de tratament anterioare pot avea un efect rezidual asupra cursurilor ulterioare. Cu toate acestea, deoarece mediana eGFR bazată pe CysC la începutul fiecărui curs de tratament a fost de 160 (IQR, 135 până la 181), credem că această posibilitate este destul de scăzută. În al treilea rând, dimensiunea eșantionului a fost mică. Cu toate acestea, dimensiunea eșantionului a fost suficientă pentru evaluarea rezultatului primar în timp până la diagnosticarea AKI. Mărimea efectului în studiul nostru a fost de 0,609, ceea ce este suficient pentru date neparametrice. Dimensiunea mică a eșantionului a restricționat investigațiile detaliate suplimentare cu privire la efectele protocoalelor individuale de tratament sau medicamentelor. Sunt necesare studii mai detaliate cu mai mulți pacienți

În concluzie, rezultatele studiului nostru au evidențiat două aspecte importante legate de AKI la pacienții supuși chimioterapiei pentru LLA/LBL pediatrică. În primul rând, am arătat posibilitatea unei incidențe ridicate a AKI în rândul pacienților. Deși nefrotoxicitatea este bine cunoscută în cazul chimioterapiei care utilizează unele medicamente specifice, niciun raport actual nu a evaluat nefrotoxicitatea datorată tratamentului ALL/LBL la copii. Observațiile frecvente ne-au permis să detectăm chiar și AKI ușoară. În al doilea rând, eGFR bazată pe CysC a permis diagnosticarea mai devreme a AKI decât eGFR bazată pe Cr. Prin urmare, luând în considerare avantajele și demeritele eGFR pe bază de CysC și eGFR pe bază de Cr în diagnosticarea AKI în copilărie în timpul chimioterapiei, propunem evaluarea frecventă a funcției renale prin ambele măsuri.

Mulțumiri Dorim să mulțumim Editage (https://www.editage.com) pentru editarea în limba engleză.

Author Contributions SA, ST și KK au conceput studiul; TY, SA și YA au colectat date; Datele analizate TY, SA, YA și SY; TY, SA, MR și YA au scris manuscrisul; și SY, TO, TK și ST au oferit suport tehnic și au revizuit critic manuscrisul. KK a supravegheat întregul proces de studiu. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Referințe

Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007) Criterii RIFLE modificate la copiii critici cu leziune renală acută. Kidney Int, 71, 1028-1035. Bardi, E., Dobos, E.,

Kappelmayer, J. & Kiss, C. (2010) Efectul diferențial al corticosteroizilor asupra cistatinei C serice în purpura trombocitotopică și leucemie. Pathol. Oncol. Rez., 16, 453-456.

Basile, DP, Bonventre, JV, Mehta, R., Nangaku, M., Unwin, R., Rosner, MH, Kellum, JA & Ronco, C.; ADQI XIII Work Group (2016) Progresia după AKI: înțelegerea proceselor de reparare dezadaptative pentru a prezice și identifica tratamente terapeutice. J. Am. Soc. Nefrol., 27, 687-697. Bjarnadottir, M., Grubb, A. & Olafsson, I. (1995) Creșterea indusă de dexametazonă, mediată de promotor, a producției de cistatină C de către celulele HeLa. Scand. J. Clin. laborator. Invest., 55, 617-623. Bokenkamp, ​​A., Laarman, CA,

Braam, KI, van Wijk, JA, Kors, WA, Kool, M., de Valk, J., Bouman, AA, Spreeuwenberg, MD & Stoffel-Wagner, B. (2007) Effect of corticosteroid therapy on low-molecular- markeri proteici de greutate ai funcției renale. Clin. Chim., 53, 2219-2221. Bokenkamp, ​​A., van Wijk, JA, Lentze, MJ și Stoffel-Wagner, B. (2002) Efectul terapiei cu corticosteroizi asupra concentrațiilor serice de cistatina C și beta2-microglobulinei. Clin. Chim., 48, 1123-1126. Ciarimboli, G., Holle, SK, Vollenbrocker, B., Hagos, Y., Reuter, S.,

Burckhardt, G., Bierer, S., Herrmann, E., Pavenstadt, H., Rossi, R., Kleta, R. & Schlatter, E. (2011) Noi indicii pentru nefrotoxicitatea indusă de ifosfamidă: captarea renală preferenţială prin intermediul transportor cationic organic uman 2. Mol. Farm., 8, 270-279. Cimerman, N., Brguljan, PM, Krasovec, M., Suskovic, S. & Kos, J. (2000) Cistatina C serică, un inhibitor puternic al cistein-proteazelor, este crescută la pacienții astmatici. Clin. Chim. Acta, 300, 83-95.